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肝胆肿瘤再添新药!二代PD-1免疫药M7824横空出世,蓄力长生存!

作者:小D|2020年05月09日| 浏览:2858

目前肝胆肿瘤领域层出不穷很多免疫治疗相关的临床研究,但是大多集中在肝癌的一线和二线治疗,对于多线治疗耐药后的治疗还有待开垦!今天给大家分享升级版PD-1抑制剂——M7824,一款靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白。在后线治疗肝癌中mOS达4.8个月,帮助多线耐药患者从中获益,而且也是首被美国食品与药物管理局 (FDA)授予二线治疗胆管癌(BTC)的孤儿药资格认定的免疫药。可谓在肝胆肿瘤两开花,为患者带来新希望。

01
M7824后线治疗肝癌,总生存为4.8个月

 

目前肝癌一线的治疗新增一大明星组合——阿替利珠单抗(T)联合贝伐单抗(A),疗效优于索拉非尼,在肝癌二线又增加O(纳武单抗)+Y(依匹木单抗)双免疫组合,免疫药物可谓在肝癌领域火力全开。但不得不承认后线治疗的空缺仍是肝癌患者不可言说的痛楚,但M7824及时出现弥补了在此方面的空缺。

NCT02699515研究是一项开放性、剂量递增的I期试验,旨在评估bintrafusp alfa(M7824)的安全性和耐受性,纳入了23名经多线治疗的转移性或局部晚期实体瘤患者,且未选择肿瘤PD-L1表达。包括9名肝癌患者(其中既往接受过一线治疗患者达66.7%,二线治疗患者达11.1%,三线治疗患者11.1%,≥四线治疗的患者为11.1%,丙肝患者达66.7%)和14名实体瘤患者(其中≥四线治疗患者达64.3%

该试验的主要终点是前3周的不同治疗剂量毒性发生率,以及治疗相关不良事件的数量、严重程度和持续时间。HCC安全性评估队列的其他次要终点是持续时间 反应、疾病控制率(DCR)、无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。

肝细胞癌(HCC)队列试验方法:

N=3:每两周静脉注射M7824(3 mg/kg,q2W)

N=6:每两周静脉注射M7824(10 mg/kg,q2W)

试验结果:

1、 主要研究终点:不良反应

23名患者中,34.8%(8例)患者经历了与治疗相关的不良事件(TRAEs)。

其中≥3级TRAEs 发生率为13.0%(3例),包括听力减退、低钠血症、垂体功能减退、血肌酸磷酸激酶增加和颅内肿瘤出血以及1例出现4级低钠血症(4.3%)。 

2、 次要研究终点:

(1)所有患者

ORR(总缓解率)为14.3%, 

DCR (疾病控制率)为35.7%,其中两名患者PR(部分缓解),3例患者SD(病情稳定)

(2)HCC

DCR(疾病控制率):11.1%。

mPFS(中位无进展生存期):1.3个月(95% CI,0.9-6.7)

mOS(中位总生存期):4.4个月(95% CI,2.1-18.6)。

结论:

与其他PD-1药物的历史数据相比,M7824同时阻断TGF-β和PD-L1的能力可能有助于增加在多线耐药的患者中更有可能获益。虽然目前在HCC治疗结果DCR为11.1%,但该实验还在I期探索中。而一名达到PR的卵巢癌患者的使用剂量为20 mg/kg,HCC患者最高仅为10 mg/kg,最优剂量尚不可知,有待进一步探索。

02
M7824二线治疗胆管癌的ORR为23%

 

对于大部分不可手术切除的晚期胆管癌患者来说,一般只能接受吉西他滨联合铂类的化疗方案进行一线治疗,有效率只有15-26%且常发生耐药。而目前上市的胆管癌的靶向新药pemigatinib只针对FGFR2融合的胆管癌患者,而国内也仅有5%的胆管癌患者发生FGFR2融合,迫切需要一款能惠及大众的新药。

M7824治疗胆管癌的最初数据在去年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然进展的亚洲胆管癌患者。

结果显示:

1、全部30名患者的客观缓解率ORR)为23%,中位PFS为2.6个月,中位OS为12.7个月

2、10例患者(33.3%)出现3级或更高级治疗相关不良事件(TRAE),最常见的3级TRAEs是皮疹(10%)和脂肪酶增加(10%)。

 

基于这项试验,美国食品与药物管理局 (FDA)授予M7824治疗胆管癌(biliary tract cancer,BTC)的孤儿药资格认定,这是M7824获得的首个监管资格认定,也是双功能免疫疗法首次被指定用于胆管癌的治疗。

03
M7824二代PD-1大升级

PD-1抑制剂通过发挥阻断肿瘤逃逸,让效应T细胞更好识别肿瘤细胞进而进行杀伤作用,然而大多数患者对PD-1抑制剂治疗没有反应,这可能是因为效应性T细胞的生成或功能不足而导致。而M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。由两个部分构成的,同时阻断了PD-L1和TGF-β通路,是一种双功能的融合蛋白。

下图是它的结构示意图:上半部分是PD-L1抗体区,阻断PD-1/PD-L1通路,发挥一般PD-1/PD-L1抗体的功能;下部分是抗TGF-β区,而TGF-β细胞在肿瘤微环境中,可以刺激多种相关的致瘤过程。能够封闭TGF-β通路,就能减轻其对免疫细胞的抑制,同时也降低癌症转移的机会。初步临床数据显示:M7824“优于”PD-1!

由衷期待该药早日上市,为肿瘤治疗添砖加瓦!

 

参考文献:

Phase I Study of the Bifunctional Fusion Protein Bintrafusp Alfa in Asian Patients with Advanced Solid Tumors, Including a Hepatocellular Carcinoma Safety-Assessment Cohort

 

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