提起国产药物，你脑海里第一时间想到的关键词会是什么？ 「低效、廉价、效果不如进口药」 这是绝大多数患者，甚至是临床医生都对国产药物抱有的刻板印象。尤其在抗肿瘤治疗领域更是如此。 我们就曾遇到过不少抗癌医生对患者直言：这个药物（指抗癌药物）有国产和进口的区别，我个人建议最好用进口的，虽然贵一点，但疗效和副作用的差距很大。 在这个时候患者往往面临两难：所谓的“贵一点”，其背后是进口抗癌药与国产同类抗癌药的价格差异少说数倍，多则十余倍的巨大鸿沟；而无论是患者还是家属，都想用上所谓“疗效更好，副作用更小”的药物。相信有过这样经历的朋友不在少数。 作为一个医药行业的自媒体和从业者，这真的让我们感到非常憋屈。从2014年到2024年，这十年间我们见证了中国医药的腾飞时刻，见证了国产抗癌药的出海，见证了高品质的国产抗癌药反向「收割」国外的资本。我们非常有信心：现在的国产抗癌药，一点都不比进口抗癌药的品质差！ 但出于科研精神，真的拿出临床文献想找一些论点和证据时，我们却发现了一个尴尬的问题：没有哪个药企会傻到做这样一个「出力不讨好」的临床试验，投资动辄千万起步，容易得罪同行不说，还很有可能“piapia打脸”。 直到最近，还得是我们大名鼎鼎的“医侠”，国内肺癌治疗当之无愧的泰斗吴一龙教授果断出手，为我们的国产抗癌药正名，打破了进口药“疗效更好，副作用更小”的传言！所有医药人都舒了一口气，为吴教授点赞！ 这个结论来源于吴一龙教授团队近期在国际顶级期刊《Science Bulletin》在线发表的一篇研究论文。 这是全球首个直接对比两种PD-1抑制剂【国产药物信迪利单抗vs进口药物帕博利珠单抗（K药）】之间疗效和安全性的临床研究，换句话说，这是国产PD-1抑制剂与进口PD-1抑制剂首次同台PK，一决高下的临床试验，关注者甚众。 到底这个临床研究的结果如何？我们就从临床试验的设置说起。 首先，这场临床研究的名称叫做：CTONG1901。它是一项开放标签、随机对照的Ⅱ期试验，选定的目标人群是：EGFR/ALK基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，这与癌症免疫治疗一直以来的招募标准一致。 为了展现临床的公平性，研究者们根据参与临床患者的PD-L1表达水平，首先进行了患者的区分：PD-L1表达水平对免疫治疗的有效率有着决定性的影响，因此，患者们被分为PD-L1表达≥50%与PD-L1表达＜50%的两个大组。 ● PD-L1表达≥50%的患者，按照1:1的平均分布比例，随机接受信迪利单抗（A组）以及帕博利珠单抗（B组）的单药、一线治疗； ● PD-L1表达＜50%的患者按，按照1:1的平均分布比例，随机接受信迪利单抗与化疗的联合治疗（C组）或帕博利珠单抗与化疗的联合治疗（D组）一线治疗。 该研究的主要终点为ORR（客观缓解率）；次要终点为DoR（持续缓解时间）、DCR（疾病控制率）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）等，除了这些疗效数据以外，研究者们还重点关注临床研究的安全性和耐受性。 重点来了！临床研究的跟踪时间截止到2022年10月31日，共进行了16.5个月的中位随访时间。研究达到了其主要终点，信迪利单抗（即A、C组）和帕博利珠单抗（即B、D组）的客观缓解率分别为51.4%和44.4%。单从数据来看，国产的信迪利单抗并不逊色。 分不同组别来看： 对于PD-1抑制剂单药治疗而言，A组和B组的客观缓解率分别为46.2%和42.9%，国产的信迪利单抗并不逊色； 对于PD-1抑制剂联合化疗而言，C组和D组的客观缓解率分别为54.5%和45.4%，国产的信迪利单抗同样并不逊色。 在疾病控制率上，国产的信迪利单抗与进口的帕博利珠单抗各有千秋，互有胜负：信迪利单抗（A、C组）与帕博利珠单抗（B、D组）的疾病控制率分别为85.7%和91.7%。其中，A组为84.6%，B组为100%，C组为86.4%，D组为86.4%。 为了方便对比，我们准备了一个简单的对比图： 而在PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）方面，国产的信迪利单抗与进口的帕博利珠单抗同样是没有统计学差异，即临床结果不分高下，打了个平手。 说完了疗效情况，另一个重点是两者之间药物副作用的差异对比。 临床结果显示：安全性方面信迪利单抗与帕博利珠单抗的治疗耐受性都较为良好。两类药物无论是任何级别的副作用，还是≥3级的相对严重副作用的发生概率都大体相似。 A、B、C、D四组分别有92.3%、92.9%、100%和90.9%的患者出现了不良反应，其中42.9%、46.2%、77.3%和59.1%的患者出现了≥3级相对严重的不良反应。 A、B、C、D四组由于不良反应导致停药的发生概率分别达到了38.5%、28.6%、59.1%和45.5%，所有患者类型中，只有帕博利珠单抗单药治疗组一例患者出现了免疫性间质性肺炎合并肺部感染，经过激素治疗仍未见好转死亡。 两款PD-1抑制剂单药治疗最常见的副作用包括疲劳、贫血、瘙痒和蛋白尿等症状，唯一值得注意的是，国产的信迪利单抗出现皮疹的概率要较进口的帕博利珠单抗显著更高（53.8% vs 7.1%）。 此外，在PD-1抑制剂与化疗的联合治疗中，最常见的副作用包括转氨酶升高、血小板减少、皮疹、食欲减退、脱发、蛋白尿和结合胆红素升高，这些副作用的出现，大多数都与铂类药物化疗相关。 看完这样的结果，作为医药人可谓扬眉吐气！弯弓辞汉月，插羽破天骄！中国制药企业起步晚，但我们看得到它的进步，近些年来的成果和成就，充分体现了中国学者的智慧，也标志着民族医药企业已经从仿制走向了创新，为我们的患者带来了全球最顶尖的治疗药物。 中国的药物研发水平如今已经迎头赶上世界领先水平，可以骄傲的说，我们的原研药物也已经属于世界的顶尖水平。无论在哪一个领域，如今我们终于可以充满底气的说上一句：如果胜利有颜色，那它一定是中国红！
2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成果。 我们精选了ELCC 2022大会免疫治疗领域重要研究以飨读者。 信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC中位OS达24.2个月 信迪利单抗是PD-1抑制剂药物，目前已在中国上市，肺癌领域的适应症包括： ● 联合培美曲塞和铂类一线治疗EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）； ● 联合吉西他滨和铂类一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC。 ELCC 2022大会报道了III 期 ORIENT-11 研究的最终生存结果，[1] 这是信迪利单抗联合培美曲塞和铂类对比化疗和安慰剂一线治疗非鳞状NSCLC的多中心，随机对照研究。 研究入组EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，入组患者随机2：1分配到信迪利单抗联合培美曲塞和铂类组SPP (n=266) 或安慰剂联合培美曲塞和铂类组 PPP (n=131)。根据 PD-L1 表达、铂类化疗和性别对患者进行分层。SPP组 或 PPP组 的治疗持续到疾病进展 (PD)、不可接受的毒性或最长 24 个月。PPP 组的患者在 PD 后可以跨组接受信迪利单抗单药治疗。主要终点是盲法独立放射学审查委员会的无进展生存期PFS (RECIST v1.1)。关键次要终点是总生存期OS。 数据截止时，中位研究随访时间为 30.8 个月。在入组的 397 例患者中，观察到 243 例患者死亡（SPP：151 [57%]；PPP：92 [70%]）。在 PPP 组的患者中，47% 的患者按照方案转用信迪利单抗单药治疗。SPP 组的 mOS 为 24.2 个月，PPP 组为 16.8 个月（风险比 […]
4 月 6 日，百济神州宣布欧洲药品管理局（EMA）已受理 PD-1 单抗替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）针对两大癌种的新药上市申请（MAA），分别用于食管鳞状细胞癌（ESCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。这次是继信迪利单抗出海失败的第二款国产免疫药走向海外，但与信迪利单抗不同的是，这次的替雷利珠单抗是向欧洲EMA提出申请而不是美国FDA；并且申报所依据的临床研究均为国际多中心 III 期临床。 本次申报上市的适应症具体包括4项：1）既往接受过全身化疗的晚期或转移性 ESCC；2）既往经化疗后局部晚期或转移性 NSCLC 单药治疗；3）联用卡铂和紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC；4）联用培美曲塞和含铂化疗方案一线治疗无 EGFR 或 ALK 阳性突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。 用于 ESCC 的适应症主要是基于一项国际多中心 3 期 RATIONALE 302 试验 (NCT03430843) 的数据支持；用于 NSCLC 的适应症则基于 3 项 3 期试验的数据 (NCT03358875、NCT03594747 和 NCT03663205)。 中国牵头，创二线食管鳞癌新高度！ RATIONALE 302研究是一项全球、多中心、随机、Ⅲ期临床研究，探索替雷利珠单抗用于既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效。研究共纳入512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%），按照1∶1随机分为替雷利珠单抗组（接受替雷利珠单抗200mg，每3周给药1次）或化疗组（接受紫杉醇、多西他赛或伊立替康），直至出现疾病进展、毒性不可耐受等终止治疗的情况。 主要终点为意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点为PD-L1高表达人群（vCPS≥10%）的OS，以及无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。 截至2020年12月1日，研究已达到主要研究终点和关键次要终点。ITT人群中的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为8.6个月 vs 6.3个月（HR=0.70，95% CI：0.57~0.85，P=0.0001），死亡风险下降30%；PD-L1 vCPS≥10％人群的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为10.3个月 vs […]
2022年开年，国产PD-1“四小龙”中的君实生物和信达生物就不约而同地引人关注。 2022年1月4日晚间，君实生物披露公告称，公司终止与阿斯利康制药推广合作，收回原协议约定的特瑞普利单抗注射液推广权。 双方的“合作”仅仅才10个月，2021年2月底，君实将拓益在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权（已于2021年4月获批），以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权授予阿斯利康。自己则继续负责核心城市区域除泌尿肿瘤领域适应症之外的其他获批适应症的推广。 尽管君实生物在公告当中说，主要是公司的商业化团队逐步成熟，特瑞普利单抗注射液更多适应症成功纳入最新版国家医保目录所以才会选择终止推广。但是，君实生物的股市波动似乎反映了业内对于其PD-1销售业绩的质疑。4日当日，君实生物A、H两股双双暴跌，A股跌9.97%、H股跌16.92%。 另一边，在2022年头三个交易日里，信达生物股价就跌去了近20%。1月5日午间，信达生物还为此公布公告称：关注到近期股价及成交量出现不正常波动，公司特此澄清，业务运营一切正常，并加速转型为全球生物制药公司。该则公告发布后，公司股价跌幅收窄。 2021年12月17日，一则“FDA审批收紧”的报道，也让信达生物盘中暴跌超14%。美国FDA专家Pazduer博士在接受采访时表示，新药获批仅靠一个国家的临床数据，比如只靠中国的临床数据，显然是有问题的，这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。 而信达生物基于国内临床的信迪利单抗正在向FDA申请上市。 若FDA审批收紧，PD-1“出海”进程或多或少都会受到影响。而从大方向上来看，近期创新药企的股价下跌，一方面跟市场资金从创新药转战中医药板块，以及连续下跌引起的恐慌抛盘不无关系。如今可以明显看到，内外形势都较为严峻，国产PD-1接下来将迎接更多的挑战。 1 国产PD-1最新医保价曝光，价格再下探 2019年，信达的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录，年费用由28万元降到9.67万元/年；2020年，君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。 2021年双十一前后，新一轮医保谈判开启，PD-1企业主要是新适应症的入围谈判。其中，信达的信迪利单抗新增“一线鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）+一线非鳞NSCLC+一线肝癌”3项适应症，百济神州的替雷利珠单抗新增“一线鳞状NSCLC+一线非鳞NSCLC+二线肝癌”3项适应症，恒瑞的卡瑞利珠单抗新增“一线+三线鼻咽癌”2项适应症，君实的特瑞普利单抗新增“三线鼻咽癌+二线尿路上皮癌”2项适应症。 在医保谈判前，业内就曾有分析称，信达、百济神州的PD-1此次新增的适应症都属于大适应症，因此降价会比较积极，而君实、恒瑞的PD-1新增的主要是小适应症，降价压力较小。 12月3日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》正式发布。信达、君实、百济神州的PD-1新增适应症全部进入，恒瑞的PD-1今年新增的鼻咽癌两项适应症并未进入。 恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗去年进入医保目录的四个适应症维持不变。对于此次新适应症未进入，恒瑞在接受媒体采访时表示，今年3月份卡瑞利珠单抗刚大幅降价，综合考虑该药品生产成本、未来新适应症不断获批等因素，鼻咽癌两项适应症计划在明年会与届时获批的新适应症一并再次申报。 2022年1月1日，新版医保目录落地执行，随后，国产PD-1的医保价格也随之曝光。 信迪利单抗10ml:100mg由2843元/瓶降为1080元/瓶，降幅为62%。其用量是推荐剂量为200mg，每3周给药一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。依此计算，信迪利单抗一年的费用是36720元（医保报销前）。 特瑞普利单抗2ml:80mg由906.08元/支变为825.00元/支；另一6ml:240mg规格由2100.97元/支变为1912.96元/支，相比之前只有小幅度降价。以6ml:240mg规格来计算，年治疗费用约3.32万左右。 替雷利珠单抗10ml：100mg由2180元/支变为1450元，降价幅度为33%。年治疗费用不到5万元。 卡瑞利珠单抗此次的定价还是保持在2928元（200mg/瓶），价格和去年一样。年治疗费用约5万左右。 综合来看，按照70%、80%的医保报销比例（具体以地方为准）来计算，患者医保后年治疗费用可以低于1万。（综合多方信息，以上仅供参考） 为了让降价后的国谈药品尽快入院，国家医保局等推出“双通道”政策。近日，国家医保局发布的一则《国家医保局办公室关于加快2021年国家医保谈判药品落地的紧急通知》在业内流出，通知要求国谈品种要在2022年1月1日前挂网，要求加快医院准入，加快医保报销政策落地，及时将谈判药品纳入“双通道”管理，原则上2021年新增进入目录的67个谈判药品都要纳入各省“双通道”管理药品范围。 医保目录成为创新药尽快实现“商业化”途径之一，双通道政策的推进，确保国谈药品打通入院的最后一公里，利好创新药企，尤其是部分商业化尚不成熟的药企。 随着医保目录的落地执行，处于红海市场的PD-1企业似乎已经提前嗅到危机感，积极调整销售策略。例如君实生物与阿斯利康的“分手”；2021年底，有消息称，礼来在中国的PD-1销售团队收缩。礼来称，2022年1月1日起，2021年以来礼来负责的约15%医院拜访量将转交信达，信达将负责信迪利单抗在中国100%的医院拜访。礼来和信达预计重新分工… 2 2021年国产PD-1销售额：君实未披露，艾瑞卡负增长 2020年，进口PD-1中百时美施贵宝的O药和默沙东的K药在中国市场的销售额分别达到4.6亿元和24.1亿元；进口PD-L1中阿斯利康的I药和罗氏的T药在中国市场的销售额分别为7.2亿元和3.1亿元。 同期，国产PD-1产品——君实的拓益、信达的达伯舒、恒瑞的艾瑞卡、百济神州的百泽安在中国市场的销售额分别达到10.9亿元、24.9亿元、48.9亿元、11.2亿元。 2019年，信达的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录，年费用由28万元降到9.67万元/年；2020年，君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。 2021年3月1日新版医保目录正式落地执行。不同于2020年，2021年仅有信达和百济神州两家国产PD-1企业公布了明确的销售业绩。 信达2021年上半年财报显示，信迪利单抗上半年的销售额达到14亿元；第三季度，信达生物的信迪利单抗销售额约为8亿元。而根据礼来数据，信迪利单抗前三季度销售额约21.7亿元，逼近2020年全年销售额。 百济神州2021年上半年财报显示，替雷利珠单抗上半年销售额为8亿元；第三季度，百济神州的替雷利珠单抗中国销售额总计7700万美元，合约4.9亿元人民币，同比增长54%，依此来看，百济神州的PD-1前三季度销售额已经超过了2020年全年销售额。 君实2021上半年公司营业收入同比增长267.77%，达到21.14亿元，但并未公布2021上半年特瑞普利单抗的具体销售额。君实前三季度的业绩增长主要来自公司与礼来合作的新冠中和抗体埃特司韦单抗（JS016/LY-CoV016）。 恒瑞2021年上半年财报称，卡瑞利珠单抗销售收入环比负增长，业内推测其卡瑞利珠单抗在2021年上半年销售情况急转直下。 康方生物/正大天晴的派安普利单抗，誉衡药业/药明生物的赛帕利单抗于2021年8月才获批上市，目前暂无销售数据。 君实PD-1产品2021年的销售业绩成迷，也加剧外界对其业绩不乐观的猜测；恒瑞更是针对目前的销售情况，并未选择今年再次降价进入医保目录…而且，能够看到的是，不管是君实还是恒瑞等，都在不断地寻求新的利润增长点。 2021年12月21日，国家药监局官网显示，基石药业PD-L1舒格利单抗注射液的上市申请获国家药监局批准。随着舒格利单抗的上市，据新浪医药此前统计，我国现已上市的PD-(L)1达到12款。其中包括6款国产PD-1、2款国产PD-L1、2款进口PD-1、2款进口PD-L1。（详见：《一线NSCLC，第2款国产PD-L1获批！国内已上市12款PD-(L)1大盘点》） 其中，新获批的PD-(L)1价格战依然激烈——康方生物/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，两年的封顶治疗费用为3.9万元，定价策略上对标信达的信迪利单抗去医保后的价格；誉衡药业/药明生物PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，定价约在3300元/支左右；思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发的恩沃利单抗注射液，单价为5980元/瓶,，符合条件的患者约合7.2万/2年。这一价格比进口PD-L1便宜将近一半。 当前国内PD-1/PD-L1赛道竞争激烈，据安信证券统计，当前共有5款国产PD-1/PD-L1、1款PD-1/CTLA-4双抗处于上市审评阶段，预计至2022年底，将共计有17款PD-1/PD-L1单抗、1款PD-1/CTLA-4双抗在国内上市，其中国产PD-1/PD-L1共计14款（含双抗）。 此前就有券商预测，随着国内PD-(L)1单抗越来越多，预计再经过2~3轮医保谈判后，PD-1产品的年费用可能下探至2~3万元的区间。 医保加速国内PD-(L)1市场洗牌，价格逐渐“普药化”；去年CDE抗肿瘤药新政发布，打击伪创新、me-worse药物；随后业内传出FDA审批收紧等信号，若落地，将会再给拥挤的PD-(L)1赛道大降温…2022年初，君实和信达就备受关注，预计今年PD-(L)1企业之间的较量将会更加激烈。
就在本月5号，第5款国产PD-1抑制剂派安普利单抗经国家药品监督管理局批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 许久没有新成员加入的癌症免疫治疗领域着实热闹了一次，全新PD-1抑制剂的加入，正在给抗癌药物市场带来一次巨大的变革。最显而易见的，就是PD-1抑制剂这个患者们的“救命药物”可能会再次迎来一次价格调整，更有利于患者们迎来“全民免疫”的时代。 而短短20余天过去，第6款国产PD-1抑制剂也突然加入了这场市场的变革中： 2021年8月30日，根据中国国家药监局官网最新公示，由誉衡药业参股公司誉衡生物委托药明生物研发的抗PD-1全人源单克隆抗体药物GLS-010注射液（赛帕利单抗）获得上市批准。 有意思的是，该药物于2020年1月在中国提交了新药上市申请，申请的首个适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 同样是新上市的PD-1抑制剂，同样获批适应症为淋巴瘤，赛帕利单抗的获批上市又能为患者们带来怎样的帮助？ 1 十款PD-1/PD-L1药物疗效争锋 为患者带来更好的免疫治疗药物 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有10款PD-1/PD-L1抑制剂在中国面世。 如果说PD-1抑制剂的诞生，是对癌症患者在治疗上里程碑式的突破。那么现有的10款免疫治疗药物在治疗中针对药物疗效的不断优化，则是帮助免疫治疗不断进步的重要助力。 以本次上市的赛帕利单抗为例。据悉，它与PD-1的结合位点位于PD-1的C strand、FGloop和G strand，与PD-L1/PD-1的结合区域十分接近，有望全方位阻断PD-1与PD-L1的结合。而且，它还经过了特殊修饰，克服了IgG4不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。 根据赛帕利单抗发布的临床数据显示，针对淋巴瘤的2期临床研究共纳入85例患者。截至2021年4月28日，参与临床试验患者的客观缓解率（ORR）达到了92.86%，疾病控制率（DCR）达到96.43%。除疗效优异外，副作用整体安全可控，绝大多数为一级或二级副作用，严重副作用情况较少。 除淋巴瘤适应症外，赛帕利单抗还在推进其它适应症的研究。2021年，它被纳入突破性治疗品种，针对适应症为：接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌。 同样在今天8月30日，百时美施贵宝公司（BMS）PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）获得药品批准文号，意味着纳武利尤单抗在中国获批第5项适应症。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。 双喜临门，PD-1抑制剂的不断上市为患者们带来了更好的免疫治疗疗效。 2 价格降幅明显，更多PD-1抑制剂进场 将带来更优质低价的抗癌药物 本月，第5款PD-1抑制剂派安普利单抗公布售价。根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，意味着每年的费用不会超过2万元。 现阶段国产PD-1抑制剂价格 而今天刚刚上市的赛帕利单抗则还未公布价格政策。但我们可以预见到的是，赛帕利单抗的价格也不会大幅高于同类PD-1抑制剂的定价标准。相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时除了淋巴瘤患者以外的其它癌症患者，也能用上“优质低价”的PD-1抑制剂了。 后续我们将持续关注今天上市的赛帕利单抗抑制剂的价格信息，我们也期待着更多更好的免疫治疗药物上市，为患者们带来彻底的改变。
文章来源：国际肝胆资讯 2020 年 7 月，百济神州向NMPA 递交替雷利珠单抗针对既往接受过治疗的不可切除 HCC 患者的sNDA 并获受理。今日，NMPA 官网显示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）已获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。截至目前，替雷利珠单抗已在中国获批5项适应症。 替雷利珠单抗二线单药mOS为13.2个月，ORR为13% 此项 sNDA 是基于一项关键II期临床试验（NCT03419897）的结果。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史，其中乙肝占大部分（51.4%），其次为丙肝（14.5%），符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。 根据百济神州官网披露的数据来看，此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月（95%CI：10.8，15.0），中位 PFS 为 2.7 个月（95% CI：1.4，2.8）。 与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当：接受卡瑞利珠单抗治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。值得注意的是，卡瑞利珠单抗治疗没有患者达到完全缓解，替雷利珠单抗治疗有3例患者达到CR。但这只是间接比较，如要证明两者之间的疗效差异，还需要进行头对头的III期临床研究。 该项研究的中国牵头的主要研究者，复旦大学附属中山医院任正刚教授表示：“肝细胞癌是一种难治的原发性肝癌，多发于罹患慢性肝病的人群，譬如乙型肝炎或丙型肝炎。该项临床试验结果显示，百泽安®对晚期肝癌显示出较好的疗效及安全性，有望为中国二线或三线 HCC 患者带来远期的生存益处。” […]
文章来源：国际肝胆资讯 2020 年 7 月，百济神州向 NMPA 递交替雷利珠单抗针对既往接受过治疗的不可切除 HCC 患者的sNDA 并获受理。近日，NMPA 官网显示，百济神州 PD-1 替雷利珠单抗新适应症上市申请的办理状态变为“在审批”，意味着该适应症获批在即。 此项 sNDA 是基于一项关键II期临床试验（NCT03419897）的结果。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。当然，目前这项研究正在进行中，预计将于今年11月完成。 既往研究显示，替雷利珠单抗针对晚期肝癌安全有效 01 替雷利珠单抗单药治疗对于PD-L1阳性HCC患者疗效更好 在一项IA/IB期研究中，评估了替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的疗效和安全性。研究共纳入451例实体瘤患者，包括50例晚期肝癌患者，接受替雷利珠单抗治疗。 研究结果显示，所有实体瘤患者的ORR为13.3%，DCR为44.6%，mOS为10.3个月，mPFS为2.1个月。在晚期肝癌患者中，ORR为12%（95% CI 4.53 ~ 24.31）。当使用PD-L1状态评估肿瘤应答时，PD-L1阳性(PD-L1+)肝癌患者的ORR有升高的趋势。值得注意的是，HCC队列中所有对替雷利珠单抗有反应的患者都是PD-L1阳性 (ORR为23.1%)。 在这项研究中，单药替雷利珠单抗显示了良好的安全性/耐受性，并在PD-L1表达≥10%的患者中诱导了持久的临床反应。 02 单药二/三线治疗，DCR达51% 替雷利珠单抗对晚期肝细胞癌(HCC)患者后线治疗的疗效也比较突出。其在ESMO2018年会上公布的结果显示：试验中纳入49例经治晚期HCC患者，患者接受了替雷利珠单抗单药的治疗，其中有6人出现了部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为12.2%（6/49），疾病控制率(DCR)为51%（25/49）。 目前，替雷利珠单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗肝细胞癌的III期研究也正在进行中，期待该研究取得理想的结果，为替雷利珠单抗进入肝癌一线治疗铺平道路，为肝癌患者带来更多福音。 卡瑞利珠单抗肝癌唯一国产PD-1地位不保？ 目前，国内包括百济神州在内共有 3 […]
抗击晚期癌症的路上，每一点成功都来之不易，而且大家都特别希望，这样的成功是中国学者和国产药物在中国高发的癌症治疗中取得的，因为这就意味着更新、更好、更实惠的治疗方法，能够很快惠及国内癌症患者。 最近国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗，在一项代号为“JUPITER-02”研究的晚期鼻咽癌一线治疗III期临床研究大考上，交出了一份优异答卷：特瑞普利单抗联合标准化疗，在多个方面体现比单纯化疗有更好的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），并将患者的疾病进展风险降低48%。 凭借其研究方案的独特创新，以及在未被满足的临床需求领域取得了前所未有的突破性结果，JUPITER-02研究成果成功入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，成为全体大会（plenary session）上发表的五项“重磅研究摘要”（Late-breaking Abstract，LBA）之一。 全体大会的LBA一直被学界公认为是该年度最重要、将会改变临床诊疗实践的研究，自ASCO年会有线上官方记录的十多年来，从未有过本土创新药研究入选LBA。 而就在今天凌晨，在全球最高级别的癌症领域学术会议主会场上，JUPITER-02研究的主要研究者中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授完成了研究成果汇报，向世界发出了来自中国肿瘤学界的“最强音”。 对于晚期鼻咽癌诊疗圈的朋友们来说，这实在是个令人激动的消息，因为这条路上我们“国人当自强”！ 1 攻克这种癌症 需要中国人自己的努力 在我国华南地区的广东、广西等省份，鼻咽癌的发病率是全球平均水平的20-30倍[1]，是发病率最高的地区，根据世卫组织2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN）的统计，全球新发病例超过13.3万，约46%的鼻咽癌患者都集中在了我国[2]。 正是因为鼻咽癌在国内多见，在国外罕见，它的治疗长期以来并不被国际医学和科学界重视，国外更重视的是头颈部鳞状细胞癌的治疗，相关临床研究往往还直接排除掉鼻咽癌患者。 要满足中国鼻咽癌患者对新疗法的迫切需求，就只能靠中国人自己上。当癌症治疗进入免疫治疗、靶向治疗的新时代，我国的临床医生和本土药企，都在积极尝试探索用创新药物治疗鼻咽癌。 除了患者分布上的特殊，鼻咽癌还有一点比较特殊，就是它的治疗并不以手术为主，从下面这张图就能看出，给位于这个部位的肿瘤动手术肯定不容易。而且鼻咽癌是对放疗、化疗比较敏感的癌症，早期或局部晚期患者接受放化疗综合治疗，5年生存率可以达到70-90%[3]。 图1 鼻咽解剖位置 但如果癌症已经进展到晚期阶段，也就是出现了远处转移，那么鼻咽癌患者的5年生存率就只有10-20%了，中位总生存期（OS）不超过20个月[4]。过去除了化疗，这个阶段的患者没有其它的治疗选择，而且化疗的效果也比较有限。 传统治疗手段都搞不定的难题，只能把希望寄托在“新星”免疫治疗身上，相信最近几年里，很多患者朋友们都已经有了这样的观念。而从理论上来说，鼻咽癌可能也是很适合免疫治疗的一种癌症。 鼻咽癌的发病与EB病毒（EBV）感染高度相关，有病毒感染，免疫系统就会做出反应，来消灭这些侵入人体的外敌。所以鼻咽癌患者的免疫系统，肯定在癌症发生过程中被激活过，只是由于种种原因没能彻底消灭鼻咽癌细胞，让它们发展成了肿瘤，那么再一次激活免疫系统，也许就能有效杀伤癌症细胞了。 相关科研探索也显示，鼻咽癌的肿瘤微环境内，其实已经有很多免疫细胞浸润，其中就包括抗肿瘤免疫的主力——细胞毒性T细胞，而且肿瘤微环境内PD-L1的表达水平也比较高。PD-1/PD-L1通路就是PD-1抑制剂的目标，这就给免疫治疗重新激活免疫系统提供了好机会[5]。 本次取得成功的PD-1抑制剂特瑞普利单抗，此前就已经在临床研究中不断向鼻咽癌发起挑战，并验证了初步疗效： ○ 在一项临床早期研究中，特瑞普利单抗与化疗联合用于晚期鼻咽癌一线治疗的有效率数据惊艳，客观缓解率（ORR）达到75%； ○ 在一项特瑞普利单抗单药用于二线及后线治疗晚期鼻咽癌研究（POLARIS-02）中，对于已经接受过全身系统化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，ORR仍达到20.5%，且中位缓解持续时间（DoR）超过一年（12.8个月），全部患者的中位OS为17.4个月[6-7]。 而且在这些研究中，特瑞普利单抗治疗也表现出了良好的安全性和耐受性。 于是，在此前安全性、有效性“实战”经验的基础上，中国研发团队再接再厉启动了JUPITER-02研究，率先向着晚期鼻咽癌一线治疗发起总攻！ 2 PD-1单抗+化疗 鼻咽癌一线治疗的新选择 文章开头就说到过，JUPITER-02研究成果是今年ASCO年会的五项“重磅研究摘要”之一，这也是由中国学者主持、中国研究团队开展、使用国产抗肿瘤创新药物治疗中国常见癌症的研究，第一次获得如此高级别的认可，也说明了该项特瑞普利单抗研究成功的意义重大。 先简单介绍一下JUPITER-02研究的设计。该研究在中国大陆、中国台湾和新加坡多地的35家中心开展，入组的是确诊时就存在远处转移，或者是接受根治性治疗后复发，但还没有接受针对复发或远处转移肿瘤治疗的鼻咽癌患者。 研究共入组了289例患者，按1:1的比例分到两组，其中146例接受免疫治疗（特瑞普利单抗）联合目前的标准化疗——吉西他滨+顺铂（即GP方案）（下文简称：特瑞普利单抗组），143例接受GP方案化疗及安慰剂（下文简称：安慰剂组）。JUPITER-02研究也是目前全球范围内规模最大的“免疫+化疗”一线治疗晚期鼻咽癌患者的III期临床研究。 图2 JUPITER-02研究设计 在最多六个周期的联合治疗后，两组分别继续使用特瑞普利单抗或安慰剂进行维持治疗。研究中用来评价疗效的主要终点是设盲的独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），也就是自随机开始，通俗讲为患者从开始治疗，到出现疾病进展的时间，次要终点有研究者评估的PFS、ORR、DoR、OS等等。 下面这张图就能直观体现出来，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗，能显著改善患者的无进展生存PFS：安慰剂组的中位PFS是8个月，而特瑞普利单抗组是11.7个月，延长了3.7个月；加用特瑞普利单抗将患者出现疾病进展的风险大幅降低，降低了48%；治疗开始12个月后，特瑞普利单抗组仍有49.4%的患者病情没有进展，而安慰剂组仅为27.9%，特瑞普利单抗组1年的PFS率接近安慰剂组的2倍，而且从研究的亚组分析来看，各个亚组的患者均能从特瑞普利单抗组中获益，尤其是不论患者的PD-L1表达水平如何，均可获益。 图3 研究PFS数据 而截至2021年2月的生存期数据分析中，虽然特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位OS都还没有达到，但特瑞普利单抗组的1年总生存率是91.6%、2年总生存率是77.8%，而安慰剂组分别是87.1%和63.3%。 从现有的初步数据来看，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗治疗，能使患者的死亡风险下降40%！从下图中可以看到，两组的生存曲线随着时间推移逐渐拉开，并且特瑞普利单抗组的OS曲线在2年左右进入了相对稳定的平台期，呈现长拖尾状态，体现了免疫治疗的长效性；而安慰剂组OS曲线在2年后呈现快速降低的趋势。 图4 现有OS数据分析 在ORR、DoR两项疗效指标上，特瑞普利单抗组也都明显优于安慰剂组：两组的ORR分别为77.4% vs. 66.4%，特瑞普利单抗组有效率显著提高，增加了10%（p=0.0335）；而两组的中位DoR分别是10.0 vs. 5.7个月（p=0.0014），说明特瑞普利单抗组的缓解持续时间也明显延长，延长了将近一倍。 在全面改善疗效指标的同时，加用特瑞普利单抗治疗也没有增加患者的安全性风险，两组开始治疗后出现的不良事件、与治疗药物有关的不良事件、≥3级不良事件、输液反应及致死性不良事件的发生率都类似，说明特瑞普利单抗联合化疗安全性良好。 图5 研究安全性数据 用一句话来总结JUPITER-02研究：特瑞普利单抗联合标准化疗，相比只应用标准化疗，显著改善了PFS、OS、ORR和DoR四大疗效指标，而且没有增加安全性风险。 徐瑞华教授表示：“鼻咽癌治疗充满挑战，因为它一般在相对晚期时才被确诊，这类患者目前的治疗选择极其有限，而特瑞普利单抗治疗为患者带来了更长期的缓解，这是鼻咽癌治疗领域的重大进步。” 国外专家也对JUPITER-02研究给予了高度评价，ASCO首席医学官兼执行副主席Julie […]
文章来源：汝爱一生 三阴乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌患者，约占所有乳腺癌的10%-15%。其肿瘤病理组织学分级较差，恶性程度高，肿瘤组织生长快，侵袭性强，堪称“最难治”乳腺癌。 但幸运的是，与其他亚型相比，三阴性乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表达水平和表达强度高；且与非三阴性乳腺癌相比，三阴性乳腺癌高表达PD-L1。因此，三阴乳腺癌是最适合免疫治疗的乳腺癌亚型。化免联合的疗法已在三阴乳腺癌中取得了令人鼓舞的研究成果，且在两大指南中均被推荐。而本次2021 ASCO大会上将口头报道一项新型组合疗法——在PD1和紫杉醇的基础上添加抗血管生成剂一线治疗三阴乳腺癌的疗效和安全性。效果究竟能否1+1+1>3？让我们一探究竟。 PD-（L）1协同抗血管生成剂 抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋于正常状态，而肿瘤血管的正常化能够提升免疫细胞对肿瘤的浸润，让肿瘤微环境有更多的CD8+T细胞和B淋巴细胞等，从而改善肿瘤免疫微环境。 PD-1抗体的效果与肿瘤微环境中PD-L1表达有关，PD-L1阳性特别是PD-L1高表达的患者可能对该类药物更敏感，而抗血管生成药物能够诱导肿瘤PD-L1表达，使患者对免疫治疗更加敏感。从用药机制上免疫疗法联合抗血管生成治疗可以起到协同增效的作用。 卡瑞利珠单抗三联法， 一线治疗TNBC，ORR达81.3% 国产PD1卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在三阴性乳腺癌中已显示出其良好的抗肿瘤活性，在重症患者中观察到了52.6%的ORR率。在FUTURE-C-PLUS研究中评估了法米替尼(famitinib)联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。 在这项前瞻性单臂2期研究中，符合条件的患者年龄为18-70岁，均患有未经手术治疗的IM亚型、不可切除的局部晚期或转移性TNBC。通过免疫组织化学将IM亚型定义为CD8 +。符合条件的患者接受了卡瑞利珠单抗（200 mg ，d1、15，q4w），白蛋白紫杉醇（100 mg / m^2 ，d1、8、15，q4w）和法米替尼（20 mg，d1-28，q4w）直至病情进展（白蛋白紫杉醇至少6个周期）。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。 从2019年10月到2020年10月，共招募到了48位患者。在意向性治疗人群中的48名患者中有39名（81.3％; 95％CI 70.2％-92.3％）达到了已确认的客观反应，中位反应时间为1.8个月（95％CI为1.8-2.0个月）。中位随访时间9.0个月，无进展生存期（PFS）和反应持续时间数据尚不成熟。有30名患者（62.5％）仍在接受研究治疗。9个月预估的PFS率为60.2％（95％CI，43.2％至77.3％）。3或4级不良反应是中性粒细胞减少（33.3％），贫血（10.4％），发热性中性粒细胞减少症（10.4％），血小板减少症（8.3％），高血压（4.2％），甲状腺功能减退（4.2％），蛋白尿（2.1％），败血病（2.1％）和免疫相关心肌炎（2.1％）。两名患者发生了与治疗相关的严重不良事件。没有报道与治疗有关的死亡。生物标志物分析结果表明，GSK3A体细胞突变可能具有预测免疫治疗反应的潜力。 再看IMpassion 130， 如何才能获得OS获益？ IMpassion 130研究是一项评价阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的关键3期研究，研究共计入组902例患者，按照1:1随机分组，分别接受阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗，直至疾病进展或毒性无法耐受。 该研究结果已经过数次数据分析，并在近两年的各大国际肿瘤学会议上报道。本次ASCO大会口头报道肿瘤微环境(TME)对其疗效的影响。结果发现：T药+白紫杉醇可以明显改善患者PFS，但其OS改善只存在于肿瘤浸润免疫细胞（IC）的 PD-L1 表达阳性（≥ 1% 认定为 PD-L1 阳性）基底细胞样免疫激活型（BLIA）亚组。 综合分析 可以看出，在IMpassion 130研究中，仅有PDL1阳性患者取得了OS获益，而在FUTURE-C-PLUS这项免疫联合抗血管疗法中，无论PD1状态如何，患者均获得了ORR获益。而卡瑞利珠联合法米替尼究竟能否再获得OS获益？是否与PD1状态有关？期待之后的研究结果。 参考 文献 中国医学论坛报社 ASCO 2021
文章来源：国际肝胆资讯 近年来，一些临床研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）与其他治疗（包括抗血管生成药物，化学疗法和放射疗法）的联合具有协同作用或累加作用，并且安全性好，不会出现重大不良事件。目前，研究最多的就是免疫联合抗血管生成治疗，但是，值得注意的，免疫联合化疗也在蓄势待发，逐渐攻占肿瘤市场！作为首个获批晚期肝癌的国产PD-1，卡瑞利珠单抗不止步于此，联合化疗玩转肝胆领域。 CHAPTER ONE 卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4， 一线治疗晚期肝癌DCR近80% 这是一项开放标签，多中心Ib / II期临床试验，纳入34例经病理证实的晚期肝癌（aHCC）且未事先进行全身治疗（包括靶向治疗或化学治疗）的患者。所有患者接受卡瑞利珠单抗（3 mg/kg）联合FOLFOX4方案治疗。主要终点是卡瑞珠单抗联合FOLFOX4的安全性和耐受性。次要终点包括ORR，DCR，响应持续时间（DoR），PFS和OS。 中位随访时间为11.5个月。卡瑞利珠单抗的中位暴露时间为7.4个月，而FOLFOX4的中位暴露时间为4.2个月。截至数据截止，有31名（91.2％）患者停止治疗，而3名（8.8％）仍在接受治疗。疾病进展后，有12例患者（35.3％）接受了后续抗肿瘤治疗，包括靶向治疗（9例患者，占26.5％），化学疗法（1例患者，占2.9％），放疗（2例患者，占5.9％），手术（1例患者，占2.9％）和其他疗法（3例，占8.8％）。 在安全性方面，在85.3％（29例）患者中出现≥3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的是中性粒细胞计数降低（19例，55.9％），白细胞计数降低（13例，38.2％），以及血小板计数降低（7例，20.6％）。15名患者（44.1％）因TRAE而减少剂量或中断治疗，但没有一种TRAE导致停药或死亡。 ORR为29.4％（95％CI，15.1–47.5），DCR为79.4％（95％CI，62.1–91.3）。没有患者获得CR，10名患者（29.4％）为PR，17名患者（50.0％）为SD。mDoR为6.9个月（范围3.3-11.5），中位至反应时间为2.0个月（范围1.5-5.7）。在10例PR患者中，仍有3例（30.0％）持续缓解，反应持续时间分别为9.3、9.5和11.0个月。 中位PFS为7.4个月。随访时有21名患者（61.8％）死亡，而13名患者（38.2％）仍然活着，中位OS为11.7个月。6个月和12个月OS分别为79.4％和50.0％。 值得注意的是，25例患者出现卡瑞利珠单抗特异性不良反应——皮肤毛细血管增生症（RCCEP），3名患者在非皮肤部位出现反应性毛细血管内皮细胞增殖（口腔牙龈，2名患者；鼻黏膜，1名患者）。截至数据截止日期，5名患者（20.0％）康复，从最后一次给药到缓解的持续时间为6.3周。在非皮肤部位毛细血管内皮反应性增生的3名患者均已康复。研究还发现25例发生RCCEP的患者的ORR数值高于未出现RCCEP的患者（36.0％ vs 11.1％，p = 0.225），尽管两个亚组之间的差异并不显著。 可以看出，化免联合在肝癌一线治疗中也显示出了不错的疗效。2020版原发性肝癌诊疗指南已在肝癌一线治疗中增加“奥沙利铂为基础的化疗联合卡瑞利珠单抗”，且作为III级专家推荐！ CHAPTER TWO 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！ 近日，英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。 在这项单臂、开放标签的II期研究中，我们纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示： 01 6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。 02 ORR：54%，所有患者均为部分反应（PR）。 03 DCR：89%。 04 36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 05 安全性：最常见的3~4级不良反应发生率为70%。 可以看出，卡瑞利珠单抗+GEMOX在晚期BTC患者中显示了具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗无论是在肝癌领域还是在胆道肿瘤领域都已显示出优秀的抗肿瘤活性以及可耐受的安全性。当然，目前这些研究也存在局限性，还需要进行更大规模的前瞻性研究来证实！ 参考资料 [1]Camrelizumab Combined with FOLFOX4 Regimen as First-Line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinomas: A Sub-Cohort […]
文章来源：新浪医药 2021年3月，新版医保目录正式落地执行。患者可以用上降价之后的谈判药品，今年第一季度已经过去，多款备受关注的国产PD-1产品正式入院销售，它们的表现如何？内卷化的国内市场，后续又将会迎来怎样的变化？ 01 国产PD-1 Q1业绩：恒瑞依旧领先，信达稳固放量 2020年底，随着3款国产PD-1通过谈判进入医保目录，至此国产PD-1全部都在医保目录当中。2021年3月新版医保目录落地执行，这意味着平均降幅逼近80%左右的国产PD-1产品将扩大可及性。 近日恒瑞、信达、君实、百济神州先后披露了2021年第一季度财报。在2021年第一季度业绩表现中，信达的PD-1信迪利单抗销售额超7亿，同比去年第一季度有大幅增长（2020年Q1销售额在4亿），基本与去年第四季度相差不大；君实的PD-1特瑞普单抗虽未直接披露销售量额，但业内分析出其的PD-1销售额约在3.5~4亿左右，去年Q1销售额为1.72亿；百济神州的PD-1替雷利珠单抗销售额在华产品收入为0.489亿美元，折合人民币为3.15亿元，去年Q1销售额在1.36亿左右。 恒瑞并未透露卡瑞利珠单抗的销售情况，但其以治疗一线非鳞非小细胞肺癌、二线肝细胞癌、二线食管鳞癌、 三线霍奇金淋巴瘤适应症的优势进入医保目录，想必销售额也不会太低。此前业内消息称，恒瑞PD-1的Q1销售业绩或不及预期，尤其是第三个月。具体为1~2月纯销合计20亿，3月仅有2.9亿元。 2020年Q1恒瑞的PD-1销售额在10亿左右。如果今年Q1是20多亿的销售额，同比其它国产PD-1产品，这个业绩其实也不算低了。不过可能外界对恒瑞有更高的期许。 02 入院难僵局将打破，国内PD-1市场生变 此前，业内也流出一份“恒瑞销售总监交流纪要”，会议纪要显示：“恒瑞PD-1的销售额2020年约为45亿元，销售额是其它国产三家之和。2021年恒瑞PD-1目标覆盖40到50万患者，达到90~100亿的销售目标，占据国内四成市场份额。”可以看到，恒瑞定下的目标不小，不过对手们的实力也不容小觑。 值得关注的是，尽管恒瑞的PD-1以年治疗费用4.98万元的价格纳入医保，但恒瑞也在2020年财报中透露，报告期内恒瑞PD-1的销售量主要是靠院外拉动，医疗机构采购量占比小。30.69万瓶的销售中，仅有31441瓶进入医院渠道。恒瑞指出，这是因为新上市的创新药进院难度较大。 进入医保目录之后，谈判药品也同样面临进院难的问题。这一问题也有望得到解决，日前国家医保服务平台的app发布了《2020年国家医保目录新准入的部分谈判药品配备机构参考名单（第一批）》，3款PD-1产品替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗皆在列，其中恒瑞的卡瑞利珠单抗是医院定点医院省市覆盖最多的（详见：《19种谈判药品铺货！3款PD-1院内外配备差异大，卡瑞利珠单抗覆盖最广》），似乎将要填补院内配比不足的劣势。 信达生物CFO奚浩此前接受新浪医药采访时表示，未来三、四家PD-1生产企业将占到八成的市场份额。业内分析人士称，恒瑞想要拿4成市场份额，这意味着至少需要卖出2.5倍的量，这个并不容易。 而一旦恒瑞、君实、百济神州的PD-1产品院内渠道打通，国产四款PD-1的竞争格局势必又将进一步变化。作为首家进入医保目录的PD-1，信达生物也正借助自身优势，拓宽、加深城市及医院覆盖。面对新的竞争环境，信达也推出有竞争力的慈善赠药方案和加强市场推广等。 在销售队伍上，各家都有扩增。据相关统计，去年6月，恒瑞的PD-1销售人员就达2000人，百济神州和信达也在加速“扩军”。并且从招聘上来看，百济神州、信达的销售重心已经开始向三、四线甚至县域下沉。君实选择和阿斯利康合作，借助其县域市场的优势进一步发力。 此前西南证券研报分析称，若PD-1的完整年度年用药金额假设为医保谈判后的6万元，则我国PD-1总市场空间为305亿元；若PD-1的价格下降到完整年度3万元，预计市场规模可能收缩到236亿元。在价格下行之下，整个PD-1市场收缩，渠道之争也变得越来越重要。 03 “先占先得”，适应症关乎市场成败 适应症一直是PD-1产品占据市场份额的关键因素之一。目前来看，较为最激烈的是肺癌、胃癌、肝癌、食管癌四大肿瘤。今年以来有陆续有多家获批新适应症，并且后续的国产PD-1产品也获批在即。 今年1月，百济神州替雷利珠单抗第3项适应症获批，用于联合紫杉醇+卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌。据百济神州透露，2021年上半年和2021年年中在中国分别递交针对MSI-H / dMMR实体瘤以及针对二线食管鳞状细胞癌（ESCC）的sBLA，以及将于2021年在中国获批用于治疗一线非鳞状NSCLC患者以及获批用于治疗二或三线肝细胞癌（HCC）患者。 在2月和4月，君实的PD-1特瑞普利单抗新增鼻咽癌、尿路上皮癌两个适应症；2月，信达的PD-1信迪利单抗新增一线治疗非鳞状非小细胞肺癌适应症，其肝癌一线有望于2021年下半年获批… 就在前不久，恒瑞PD-1卡瑞利珠单抗新适应症也宣布获批上市，用于既往接受过二线以上化疗疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者。这是恒瑞PD-1获得的第5项适应症。当前在适应症上，恒瑞仍然是最多的。 另外，今年4月，复宏汉霖宣布PD-1抑制剂斯鲁利单抗注射液（HLX10）针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High， MSI-H）实体瘤适应症的上市注册申请正式获得国家药监局受理，并拟纳入优先审评程序。 斯鲁利单抗或成为第5款国产PD-1产品。并且，目前全球仅有一款PD-1产品获批用于治疗MSI-H实体瘤，我国尚未有在该适应症获批的PD-1产品。兴业证券指出，国内MSI-H肿瘤患者数量庞大，目前已超过32万例。由于目前MSI-H在国内尚无有效治疗产品，斯鲁利单抗的获批或将迅速占据该适应症市场。 国产PD-1产品竞争相当白热化，但是也可以看到在适应症上，谁能抢占先机，就能拿到市场优先权。若头部3~4家企业分走八成市场，后续国产PD-1获批上市，在适应症上去突破，填补未被满足的医疗需求，可能还有希望分一杯羹。
2021年2月19日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，为鼻咽癌领域贡献二线以上治疗的中国标准，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 这是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗（拓益®）在国内获批的第二个适应症，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。 鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部两广地区（如广东、广西等）尤其高发[1]。2020年全球有13.3万新发病例[2]，其中中国的新发病例约占全球一半[3]。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一[4]。 此次新适应症的获批是基于POLARIS-02研究（NCT02915432）的数据结果。POLARIS-02是一项多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头。 该研究共纳入190例既往接受系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者，是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验。今年1月，POLARIS-02研究成果已获国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology，IF: 32.956）在线发表。 POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗（拓益®）表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。在92例接受过至少二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。 中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授表示：“鼻咽癌的发病人群主要集中在中国。一线治疗主要用铂为主的联合方案，但是缺少二线和三线的治疗研究。君实生物不断挖掘和拓宽抗PD-1单抗的适应症，我们非常高兴看到特瑞普利单抗在这个全新领域取得非常好的结果，为国际提供了很好的参考。希望未来君实生物等国内创新肿瘤生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，推进我国肿瘤事业的发展，真正让中国的创新走在世界的前列。” 目前，君实生物已在全球范围内针对鼻咽癌治疗领域布局了“全线贯穿”的特瑞普利单抗（拓益®）单药或联合治疗临床研究。其中，POLARIS-02研究覆盖了接受二线及以上治疗的患者，于2020年5月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。特瑞普利单抗（拓益®）也是首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。 在一线治疗领域，君实生物开展了一项国际多中心的III期临床研究（JUPITER-02研究，NCT03581786）。2021年2月，基于JUPITER-02研究的特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。根据上述两项研究，君实生物还将于近期向FDA递交新药上市申请。 “鼻咽癌发病的地域特征明显，这为全球层面的新药研发带来挑战，长期以来存在未被满足的临床需求。我们的数据显示，鼻咽癌对免疫治疗有明显响应，且特瑞普利单抗（拓益®）没有细胞毒药物常见的副作用，患者普遍耐受性良好，在临床治疗上具有很大潜力。”君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示，“作为一家立足中国、布局全球的创新药企，君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。由衷感谢POLARIS-02研究的研究者和患者的贡献，助力我们取得关键循证医学证据，推动新兴疗法的产生。此外，我们也针对鼻咽癌治疗制定了‘全线贯穿’的研发布局，期待为更多晚期鼻咽癌患者提供更好的治疗选择。” “特瑞普利单抗（拓益®）新适应症的获批，是君实生物商业化进程中又一重要的里程碑”，君实生物首席执行官李宁博士表示，“作为君实生物肿瘤免疫领域的核心产品，我们正在全球层面同步推进特瑞普利单抗（拓益®）的研发与商业化布局，涉及黏膜黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等十多个瘤种。特别是在美国获得FDA授予的突破性疗法、快速通道以及孤儿药资格认定，更为其海外商业化的提速打下坚实的基础。未来，君实生物将继续致力于提供世界一流、值得信赖的生物源创药，为中国乃至全球患者提供效果更好、价格更优的治疗选择。” 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®） 特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。 2020年5月，拓益®适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。 2020年9月，拓益®用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。 2020年12月，拓益®成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。 2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。 2021年2月，拓益®获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。 目前，拓益®已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。 关于君实生物 君实生物（1877.HK，688180.SH）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有丰富的在研产品管线，包括27个创新药，2个生物类似物，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。 凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在美国、意大利获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。 参考文献： [1]. 梁锌，杨剑，高婷，张志超，陈艳佳，郑荣寿. 中国鼻咽癌流行概况.中国肿瘤. 2016,25(11):835-840. [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf. [3]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [4]. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. […]
膀胱癌在全球常见的癌症中排前五，估计每年有15万新发病例，超过5万的死亡病例。 多数膀胱癌可以在早期诊断发现，但复发和进展率很高，约78% 的患者在5年内复发。 跟其它癌症一样，膀胱癌的生存率与肿瘤分期、病理类型和诊断时间有关。早期患者预后良好，一旦发展到晚期，5年生存率仅为15%。 匮乏的治疗手段 在过去二十年，肿瘤治疗领域有了多项突破性进展，尤其是多种靶向药横空出世，让无数肺癌、乳腺癌和肾癌等患者有了“救命药”，最具代表性的就是EGFR靶点（易瑞沙/9291）和HER2靶点（赫赛汀）。这些靶向药普遍有效率高，副作用小，患者的生存期大大延长。 不过，这一切貌似都跟膀胱癌无关。 过去二十年，膀胱癌的进展极为有限，还是以化疗为主。 针对晚期膀胱癌患者，一线标准治疗方案是含铂药物的化疗，可以延长患者9~15个月生存期。不过，一旦耐药，后续并没有好药可用。尽管也有其它化疗药物作为二线药物，但有效率只有10%左右。 免疫治疗横空出世，终结20年油盐不进的尴尬 不过，随着免疫治疗的诞生，膀胱癌患者迎来了新的曙光。 作为最近几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抑制剂给无数晚期癌症患者带来了希望。美国FDA已经批准了多个PD-1/PD-L1抑制剂上市，针对包括非小细胞肺癌、胃癌和肝癌在内的多种癌症类型。 当然，也包括这个二十年油盐不进的特困户——膀胱癌。 目前，FDA一共批准了五种PD-1/PD-L1抑制剂用于尿路上皮癌，具体的药物名称和临床数据如下。可以很容易的看到，它们出现彻底改变了膀胱癌患者一线和二线治疗药物匮乏的局面： 尽管来源于不同的临床研究，但结果显示这些药物的疗效大致相当：二线用于晚期膀胱癌患者，有效率都在20%以上，比化疗好多了（不到10%）。其中，帕博利珠单抗从一项大规模Ⅲ期随机研究中获得了的Ⅰ类证据的支持，该研究显示在铂类耐药的晚期尿路上皮癌患者中，帕博利珠单抗的总生存期优于传统的二线化疗方案。 可能有些患者会疑惑：这些PD-1/PD-L1抑制剂是批准在尿路上皮癌的，和膀胱癌有什么关系？ 从医学上讲，尿路（肾盂-输尿管-膀胱-尿道）最表面的一层细胞结构，被称为尿路上皮，对应的癌症也就是尿路上皮癌。这个概念与膀胱癌有一定交叉，膀胱癌是按器官命名，包括膀胱尿路上皮细胞癌也包括非尿路上皮癌。而膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上，所以大家默认把膀胱癌与尿路上皮癌划上了等号。 国内PD-1临床开启，患者有机会免费用药 目前，这些PD-1/PD-L1抑制剂，大部分都没有在国内获批，唯一获批的PD-1抗体纳武利尤单抗的适应症还是肺癌，而且现在还买不到药。去国外或者港澳买药，年花费大概50-80万/年，很多患者只能“望药兴叹”。 值得庆幸的是：百济神州已经在中国启动PD-1抗体BGB-A317针对膀胱癌患者的临床研究，患者可以不必出国门就能接受PD-1治疗，并且是免费的！ 这项临床试验（CTR20170071）早已经获得了国家药监部门的批准，目的是研究BGB-A317在已经治疗的、PD-L1阳性、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性，目前正在上海、北京、广州、南京、天津、杭州、南昌、广州、成都、武汉、福州、温州、沈阳等地多家三甲医院的泌尿外科或肿瘤科开展。 咚咚提醒 1：BGB-A317目前正在临床阶段，只有参加国内临床试验才能用到。 2：如果是局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、肾盂、输尿管等），想了解BGB-A317药物，可以完善病历后联系咚咚助手小紫。 3：如果是早期膀胱癌，没有浸润，反复灌注复发，可以参加APL-1202防复发项目，也是联系小紫。 4：如果以上情况都不是，无论是尿路上皮癌，还是前列腺癌，甚至其他肿瘤，只要有BRCA突变，可以参加IMP4297项目。 5：如果是肺癌或肝癌，想参加临床试验，可以分别联系小青和小红。 参考文献： [1] Sharma P, Retz M, Siefkerradtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): […]
对国内肿瘤患者来说，这一天值得庆祝，我们离“老百姓都能吃得起”的国产抗癌神药又近了一步。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，也是肿瘤患者必须要了解的全新抗肿瘤药物：针对多种癌症都有效，包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等；一旦起效，就有机会活过5-10年；相比于化疗药，副作用很小。 详情参考： 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 药是好药，就是太贵 国内患者使用进口PD-1抑制剂的年花费在50-80万（港澳或者国外购买），无数患者“望药兴叹”，真的用不起”。大家都在期待，PD-1抑制剂国内上市之后，价格会更便宜，最好能进入医保，或者有慈善赠药活动。 还有一个希望，就是国产PD-1抑制剂上市。 目前，国内已经有两家药厂的PD-1抑制剂处于审批状态，包括信达生物的信迪利单抗注射液和君实生物的特瑞普利单抗注射液，有望尽快上市，造福患者。 在即将召开的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，信达生物公布了信迪利单抗（IBI308）用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤治疗的关键性ORIENT-1研究的结果：客观有效率高达79.2%，疾病控制率97.9%。 如此惊艳的临床数据，或许会让国家药监局以更快的速度通过审批，更早的造福国内的淋巴瘤患者。 （数据来源，ASCO 2018，No 7536） ORIENT-1研究是一项评估信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）中的疗效和安全性的多中心、II期注册研究，共入组96例复发或难治性cHL患者，是迄今为止中国入组人数最多的复发或难治性cHL研究。 经IRRC评估，96例患者24周的分析结果显示：客观缓解率（ORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）为97.9%，达到预设的统计学目标；根据不同标准划分的分析人群均显示出相似的客观缓解率；中位缓解持续时间尚未达到，绝大部分患者依然处于持续疾病缓解；研究过程中未发现非预期的安全性问题，无死亡事件发生，安全性特征与同类产品相似。 更重要的是，信迪利单抗注射液的价格可能会比较亲民，每月不足万元。 信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到：“我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。” （俞德超，图片来源，信达官网） PD-1抑制剂扎堆上市，药价或许进一步降低 目前，除了上面提到的两家国产的PD-抑制剂，还有两家进口的PD-1抑制剂也处于审批状态，包括BMS公司生产的PD-1抑制剂Opdivo（O药）和默沙东公司生产的PD-1抑制剂Keytruda（K药）。 这么多的PD-1抑制剂扎堆上市，对肿瘤患者来说绝对是好消息，虽然我们还不能准确的预测具体价格，但是，随着越来越多的PD-1抗体上市，市场竞争的加剧，价格只会越来越便宜。 据不完全统计，目前至少已经有10个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中以恒瑞、君实、百济和信达四家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。详情参考：三大国产PD-1抗体：抗癌数据大比拼 我们期待着：进口/国产PD-1抗体上市之后，国内大部分肿瘤患者都能负担的起。 最后，给大家继续发福利。截止目前，国内有多个厂家的PD-1/PD-L1抑制剂正在进行临床试验，这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。此外，参与临床试验使用的药物是完全免费的，这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。 目前，咚咚已经帮助了部分国内患者，免费用上了各种抗癌新药的临床试验，具体临床试验信息如下： 1：肺部肿瘤以及血液肿瘤 肺癌：无论肺腺肺鳞，只要没有驱动突变，都有相应的PD-1项目。如果是EGFR突变患者，已经用一代或二代药物耐药，可以参加三代药物AST2818的临床试验（详情可看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！）。 特殊类型淋巴瘤：现在正在开展PD-L1抗体针对NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs）。 2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 头颈肿瘤：头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变或扩增的可能，可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）项目。 食管胃肠癌：只有一线化疗后的食管鳞癌有PD-1项目，如果胃肠癌消化道肿瘤想参加PD-1项目要求MSI检测结果为MSI-H/dMMR。 卵巢癌：尼拉帕利是个很好的靶向药，可以大幅提高BRCA野生型的无进展生存期（具体可看：重磅靶向药Niraparib临床开启，显著延长癌症患者无进展生存期），只要治疗过程符合要求即可参加。 尿路上皮癌：APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。感兴趣的患者添加咚咚助手小紫（微信号dongdonglczm）。 3：肝胆肿瘤 中国是肝癌大国，相应胆管癌胆囊癌也不少，如果想参加PD-L1项目可以添加咚咚助手小红（微信号dongdongys1002）。 如果您是上述没有提到的实体肿瘤，已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。或者做过基因检测，发现有MET突变或扩增、MDM2扩增这些罕见突变，也可以报名参加临床试验。
如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展，“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义，PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门，有学者甚至断言：在这一刻，人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火，自2014年上市起，仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样？用一句话概括就是：它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道：它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉： 上市仅三年，它就征服了最难缠的美国FDA，被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤，成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提高至16%，增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈，从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年，全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验，这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴，还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，成为了名副其实的“总统药”，从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台，PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年，我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末，我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章，能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案，获得更佳的治疗效果，甚至达成长期生存的目标。 PD-1显著延长生存期，部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统，来杀死肿瘤细胞，具有免疫记忆性。因此，PD-1抑制剂药物的一个优势是：一旦起效，患者有可能获得长期生存5-10年，甚至更久。也就是说，PD-1抑制剂药物，能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点： 2017年11月，PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据，涉及黑色素瘤患者107人，肾癌患者34人，非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式，Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍，这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 2017年9月，BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据：经过近三年的随访，经过PD-1抑制剂治疗之后，大约20%的患者可以长期生存。 首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ 以上，都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是，PD-1抑制剂作为一线治疗药物，也显著的提高了生存期： 2017年9月份，默沙东更新了Keynote-024的临床数据：经过25.2个月的随访，PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。 数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 同样也是在9月份，有一个耀眼的研究成果：在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼 PD-1联合治疗，大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存，但是，也有一个巨大的缺陷：有效率低！ 在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 所以，全世界的医生和科学家们都在研究：如何提高PD-1抑制剂的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据，联合治疗是一个不错的选择，比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。 联合IDO抑制剂：有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明：IDO抑制剂联合PD-1抑制剂，可以在多种肿瘤中提高有效率，副作用也可控。 2017年9月，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。 另外，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 联合E7080：控制率接近100% E7080，也叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗；E7080在肝癌中的临床数据不错，有效率高，副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示，PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错，针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤，控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤，控制率逼近100%！ 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 联合化疗：有效率55%，FDA已批准 1：肺癌 今年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 2：胃癌 […]
2017年11月，咚咚肿瘤科曾报道PD-1抑制剂Opdivo在中国提交上市：最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！ 作为第一个在中国提交上市申请的PD-1抑制剂，Opdivo对中国的临床医生与肿瘤患者而言，意味着打开全新治疗方案的钥匙。在文章中，我们这样形容Opdivo： 这条新闻看似一头雾水，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 短短1个月后，国家药监局又给肿瘤患者们送上一份新年大礼： 2017年12月13日，国家药监局受理了国产PD-1抑制剂——信迪单抗注射液的上市申请。如果顺利获批，这将成为我国第一个上市的国产PD-1抑制剂。 如果说Opdivo是打开中国免疫治疗的钥匙，那么国产PD-1抑制剂——信迪单抗注射液则可能真正实现免疫治疗惠及大部分国内患者： 国产PD-1抑制剂——信迪单抗上市价格或将大大降低，让PD-1抑制剂不再“神药天价”。 肿瘤治疗史上最大的突破——PD-1抗体药物 毫无疑问，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果（比如肝癌，肺癌，胃癌），有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 前段时间，PD-1抑制剂的老牌厂商美国BMS公司更新了其重磅研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，尤其是肺癌，5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。 更多请看：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ PD-1、免疫治疗究竟是什么，为什么这么神奇，有请免疫学界最高奖获得者陈列平教授为我们解答☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 PD-1对哪些肿瘤患者效果特别好，怎么预测，怎么用，副作用有哪些，请看☞关于PD-1使用的十大问题 PD-1虽好，药太贵，大部分患者负担不起 据统计，从2014年7月到现在，PD-1抗体药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。 目前，通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tecentriq，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 所以，目前上市的PD-1抗体药物都是由国外的制药公司生产。由于起步较晚和政策原因，国内还没有一家公司的PD-1抗体药物获得上市批准。 国内的肿瘤患者只能辗转香港等地区购买药物，花费巨大，一年大概百万人民币，绝大部分国内患者都负担不起。下面是目前主要的三种PD-1/PD-L1抗体药物的价格和年花费： 数据来源：www.pd1.cn 国产PD-1上市，年花费可能不到10万 上个月，美国BMS公司生产的PD-1抗体药物Opdivo也已经获得了药监局的上市申请受理，这对国内患者也是一个好消息。目前，我们还无法预测具体的价格。不过，我们可以预测的是，随着越来越多的PD-1抗体上市，市场竞争的加剧，价格只会越来越便宜。 据不完全统计，目前至少已经有17个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中以恒瑞、君实、百济和信达四家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。详情参考：三大国产PD-1抗体：抗癌数据大比拼 根据今天的消息，信达的PD-1抗体药物-信迪单抗注射液有望成为第一个国产的PD-1抗体药物。信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到： 我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。 我们期待着，国产PD-1抗体上市之后，国内大部分肿瘤患者都能用得起。 虽然说已经有两款PD-1抑制剂的上市申请已经获得受理，但距真正上市仍有一段时间。在这期间，怎样才能用上PD-1抑制剂呢？ 除了上文中提到的赴外购药使用以外，还有一个更加便捷的方法：参加国内PD-1/PD-L1抑制剂临床试验。随着国外PD-1抑制剂的顺利上市，我国的药企们也加快了对于PD-1抑制剂类药物的研究。截至目前，已经有17个国产PD-1/PD-L1抑制剂提交了临床申请及开展临床试验。 这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。此外，参与临床试验使用的药物是完全免费的，这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。 目前，咚咚已经帮助了部分国内患者，免费用上了各种抗癌新药的临床试验，具体临床试验信息如下： 关于参与临床的患者究竟如何用药治疗，可以参考：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！
据不完全统计，目前至少已经有10个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中恒瑞、君实、百济三家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。 很多病友都异常关心，到底国产的PD-1抑制剂能不能和进口的已经在美国上市的PD-1抑制剂（截至目前已经上市了5个）相媲美，到底疗效和副作用如何？ 我们就简单粗暴地给大家汇总一下，自己判断吧。 恒瑞：SHR-1210 首先，是恒瑞公司的PD-1抗体（SHR-1210）的国内外临床数据。 国内I期临床试验：有效率31.0%，控制率46.5% 由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持，分成60mg 2周一次（12位患者）、200 mg 2周一次（34 位患者）、400 mg 2周一次（12 位患者）三组，未观察到严重的剂量限制性毒性。 入组的这58位患者，分别是如下这些肿瘤：29位食管鳞状细胞癌，8位胃癌，3位肺癌，3位鼻咽癌，3位肝癌， 3位结直肠癌，1位膀胱癌，另外8位患者病理类型未公布。 疗效方面： 总体有效率为31.0%，疾病控制率为46.5%。未见完全缓解的患者。18位患者达到部分缓解，包括： 10位食管癌、3位胃癌、1位肺癌，1位鼻咽癌、1位肝癌、1位结直肠癌、1位膀胱癌。 副作用方面：反应性毛细血管瘤（79.3%，绝大多数都是轻微的1级），甲状腺功能减退（29.3%），瘙痒（19.0%），转氨酶升高（13.8%），胆红素升高（12.1%），疲乏（12.1%），发热（10.3%），腹泻（10.3%）。一共4位患者发生严重的不良反应：1位慢性阻塞性肺疾病急性发作，1位心肌肌钙蛋白I升高，1位血小板减少，1位中性粒细胞减少。 海外I期临床试验：控制率43% 2015年9月，恒瑞公司以7.95亿美元的价格将自己的PD-1抗体在海外市场的开发和销售权益，出售给了Incyte公司。也就是说，如果这个药物在国外临床试验结果不错，顺利上市以后，这个药在海外市场的利润归Inycte公司所有。随后Inycte公司就在欧美等国开始了I期临床试验，试验的结果在上周的欧洲肿瘤学年会（ESMO）上正式公布。 这个临床试验分成两个部分，第一部分是剂量摸索：1mg/kg，3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg，4周一次。第二部分采用的是固定剂量，600mg或者200mg，4周一次。 第一部分一共入组了23名患者，主要的副作用是：皮肤毛细血管瘤（61%）和腹泻（26%）。皮肤毛细血管瘤一般分布面部、上胸部，均为1-2级轻微反应，停药后可自行消退。1位患者出现了免疫性炎症反应。21位患者，疗效可评价，5位患者部分缓解，4位患者疾病稳定——总体有效率为24%、疾病控制率为43%。 经过第一部分的剂量摸索，第二部分选定的剂量是200mg或者600mg，4周一次，固定剂量。入组的病人也非常有趣：子宫内膜癌、胸腺癌、胆道系统肿瘤以及原发灶不明的肿瘤，一共入组了9名患者，有3名患者疾病稳定，疾病控制率为33%。副作用与第一部分类似，具体见下图： 君实：JS-001 君实公司，是一家新成立的生物制药公司，PD-1抗体是这家公司研发的第一个新药。 君实的PD-1抗体，JS-001（从这个编号也可以看出来，这是这家公司开天辟地的“第一号”），是第一个获得中国食品药品监督管理局批准，在中国开展临床试验的国产PD-1抗体。目前，已经公布了该抗体的2项临床数据。 医科院肿瘤医院I期临床：有效率40% 这项JS-001的I期临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授主持。分成3个剂量组： 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，入组了19名晚期实体瘤患者。 疗效方面：15位患者可评价，1位霍奇金淋巴瘤完全缓解，5位部分缓解（3位霍奇金淋巴瘤，1位软组织肉瘤，1位弥漫性大B细胞淋巴瘤），5 位病情稳定 (3位非小细胞肺癌， 2位头颈部鳞癌)——总的有效率为40%，疾病控制率为73%。 副作用：绝大多数副作用为1-2级，包括：发热、腹泻、皮疹、流感样症状、乏力、黏膜炎、肝酶升高以及淋巴细胞减少等。1位患者出现了3级的肺炎，与药物的相关性不明确。 北大肿瘤医院I期临床：有效率22% 另一项I期临床试验，由北京大学附属肿瘤医院的郭军教授负责，入组了22位黑素瘤、9位尿路上皮癌、5位肾癌患者，共计36名患者。 疗效方面： 36位患者治疗的中位时间为3.93个月，32位患者疗效可评价：1位黑素瘤完全缓解，6位患者部分缓解（3位黑素瘤，2位肾癌，1位尿路上皮癌），10位患者疾病稳定，15位患者疾病进展——总体而言，有效率为22%、疾病控制率为53%，7位客观有效的患者中有1名患者依然在接受治疗。 郭教授团队发现，那些PD-L1阳性的患者，有效率更高，达到了46%；那些肿瘤组织中存在淋巴细胞浸润的患者，有效率也更高，达到了50%。 副作用：绝大多数患者为轻度的不良反应，有3位患者出现了3-4级不良反应——1位是蛋白尿，2位是脂肪酶升高。 此外，郭教授团队还做了一些生物标志物方面的探索：他们发现，治疗开始前，患者外周血中NK细胞比例比较高的患者，临床获益率更高（60% vs 40%）；同时在治疗过程中，NK细胞数目一直维持正常的患者，有效率也更高（70% vs […]
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