4 月 6 日，百济神州宣布欧洲药品管理局（EMA）已受理 PD-1 单抗替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）针对两大癌种的新药上市申请（MAA），分别用于食管鳞状细胞癌（ESCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。这次是继信迪利单抗出海失败的第二款国产免疫药走向海外，但与信迪利单抗不同的是，这次的替雷利珠单抗是向欧洲EMA提出申请而不是美国FDA；并且申报所依据的临床研究均为国际多中心 III 期临床。
本次申报上市的适应症具体包括4项：1）既往接受过全身化疗的晚期或转移性 ESCC；2）既往经化疗后局部晚期或转移性 NSCLC 单药治疗；3）联用卡铂和紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC；4）联用培美曲塞和含铂化疗方案一线治疗无 EGFR 或 ALK 阳性突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。
用于 ESCC 的适应症主要是基于一项国际多中心 3 期 RATIONALE 302 试验 (NCT03430843) 的数据支持；用于 NSCLC 的适应症则基于 3 项 3 期试验的数据 (NCT03358875、NCT03594747 和 NCT03663205)。
中国牵头，创二线食管鳞癌新高度！
RATIONALE 302研究是一项全球、多中心、随机、Ⅲ期临床研究，探索替雷利珠单抗用于既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效。研究共纳入512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%），按照1∶1随机分为替雷利珠单抗组（接受替雷利珠单抗200mg，每3周给药1次）或化疗组（接受紫杉醇、多西他赛或伊立替康），直至出现疾病进展、毒性不可耐受等终止治疗的情况。
主要终点为意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点为PD-L1高表达人群（vCPS≥10%）的OS，以及无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。
截至2020年12月1日，研究已达到主要研究终点和关键次要终点。ITT人群中的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为8.6个月 vs 6.3个月（HR=0.70，95% CI：0.57~0.85，P=0.0001），死亡风险下降30%；PD-L1 vCPS≥10％人群的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为10.3个月 vs 6.8个月（HR=0.54，95% CI：0.36-0.79, P=0.0006），死亡风险下降46%。在全人群和PD-L1 vCPS≥10％人群中，替雷利珠单抗组的中位OS均较化疗组明显延长，死亡风险均有不同程度的下降。
在ITT人群中，替雷利珠单抗组的ORR明显高于化疗组（20.3% vs 9.8%），而且DoR更长（中位DoR：7.1个月 vs 4.0个月）。
在安全性方面，替雷利珠单抗组的安全性更好。≥3 irAE：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为46.3% vs 67.9%；替雷利珠单抗组常见的不良反应包括贫血（11.0% vs 34.6%）、食欲下降（6.3% vs 31.3%）、腹泻（5.5% vs 27.5%）、恶心（2.7% vs 27.5%）、白细胞计数下降（2.0% vs 40.8%）和嗜中性粒细胞计数减少（1.2% vs 39.2%），以上不良反应的发生率均低于化疗组，可见替雷利珠单抗是较为安全且耐受的。
后线保底NSCLC，死亡风险下降42%！
RATIONALE 303 是一项随机、开放性、多中心的全球 3 期临床试验（NCT03358875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。
该试验的主要终点为在全部患者（意向治疗患者人群）中以及在 PD-L1 高表达患者中的总生存（OS）；关键次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 及安全性。
该试验共纳入了805例患者，这些患者以 2:1 的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。
根据研究结果，替雷利珠单抗治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的三个主要疗效指标都优于化疗。与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组显著延长患者 OS，17.2 个月vs11.9 个月，患者死亡风险显著下降 36%；PFS 为4.1 个月vs2.6 个月；ORR提升了3 倍：21.9%vs7.1%！
并且，根据数据来看无论 PD-L1 表达阳性还是阴性，患者的 OS 均有显著获益。
且当PD-L1≥1%时的患者，患者死亡风险下降 42%；PD-L1<1%时的患者，患者死亡风险下降 26%。与其他接受了交叉后线免疫治疗化疗组的患者相比，RATIONALE 303 研究仍取得了确切的阳性结果，更加证明了替雷利珠单抗的突出疗效优势！
在安全性方面，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组 3 级以上治疗相关的不良反应发生率显著更低（14% vs. 66%），安全可耐受。
挑战一线NSCLC，PFS和ORR双改善
RATIONALE 307是一项多中心、开放标签、III期、随机对照临床研究，在中国46个中心进行，纳入初治、经组织学证实的IIIB/IV期肺鳞癌患者。入组患者按1:1:1比例随机分组：
A组：替雷利珠单抗200mg d1+紫杉醇175mg/m2 d1+卡铂AUC 5 d1；21天为一个周期；
B组：替雷利珠单抗200mg d1+白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1, d8, d15+卡铂AUC 5 d1；21天为一个周期；
C组：紫杉醇175mg/m2 d1+卡铂AUC 5 d1；21天为一个周期；
患者根据肿瘤分期和PD-L1表达进行分层（<1% vs 1%-49% vs 50%）。
主要研究终点：独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。
次要研究终点：总生存期（OS）、研究人员评估（INV）的 PFS、IRC评估的客观缓解率（ORR）、IRC评估的缓解持续时间（DoR）以及不良事件（AEs）的发生率和严重程度。
结果显示：替雷利珠单抗联合化疗 vs 单纯化疗：
·IRC评估的PFS显著改善（A组，7.6个月；B组，7.6个月；C组，5.5个月；HR分别为0.524（95% CI, 0.370-0.742；P<.001 [A vs C]）和0.478（95% CI, 0.336-0.679；P<.001 [B vs C]）。
·在A组中观察到较高的IRC评估的ORR和较长的IRC评估的缓解持续时间（A组，72.5%，8.2个月；B组，74.8%，8.6个月；C组，49.6%，4.2个月）。
·PD-L1表达与IRC评估的PFS或者ORR未观察到相关性。
安全性方面分别有15例（12.5%；A组），35 例（29.7%；B组）和18例（15.4%；C组）患者因AEs而停止治疗。在各组中，最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少，这与已知的化疗毒性作用一致。6例患者因TRAEs导致死亡，但没有死亡单独归因于替雷利珠单抗。
国产 PD-1/L1 赛道白热化，出海已成定局！
国产免疫药除了百济神州的替雷利珠单抗（百泽安），还有信达的信迪利单抗（达伯舒），
君实的特瑞普利单抗（拓益），恒瑞的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡），康方生物/正大天晴的派安普利单抗，广州誉衡生物的赛帕利单抗以及全球首个皮下注射PD-L1抑制剂四川思路康瑞药业的恩沃利单抗（恩维达）。
1. 特瑞普利单抗
特瑞普利单抗是首个上市的国产PD1,目前已斩获四大适应症：
（1）2018年12月就被批准治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤；
（2）2021年2月，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）；
（3）2021年4月，用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）；
（4）被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。
2.信迪利单抗
信迪利单抗（达伯舒）是第二款上市国产PD1。在2019年11月，信迪利单抗成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括：
（1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；
（2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗；
（3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；
（4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。
另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。
3.替雷利珠单抗
替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，已获批五大适应证：
（1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；
（2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者；
（3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白；
（4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批；
（5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。
（6）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！
4.卡瑞利珠单抗
5.派安普利单抗
2021年8月5日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。成为国内批准的第7款PD-1单抗，同时也成为国内批准的第五款国产PD-1单抗。
6.赛帕利单抗
2021年8月30日，广州誉衡生物的赛帕利单抗注射液也获批上市，用于二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，赛帕利单抗是国内第一款经过转基因大鼠平台自然选择的全人抗PD-1单抗，这也是获批的第6款国产PD-1产品。
7. 恩沃利单抗
恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PDL1，2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。
参考资料：
https://www.onclive.com/view/ema-accepts-marketing-authorization-applications-for-tislelizumab-in-select-escc-and-nsclc
本文仅供医学药学专业人士阅读
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