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胃癌二线治疗的困境与突破:抗血管生成药能为我们带来什么?

胃癌二线治疗的困境与突破:抗血管生成药能为我们带来什么?

基于在RAINBOW研究中的优秀表现,抗血管生成药物雷莫西尤单抗(Ramucirumab)挺进胃癌二线治疗领域。胃癌诊疗领域专家张小田教授与陈治宇教授解读抗血管生成的前世今生。   我国是胃癌大国,2020年我国胃癌新发病例达48万,全球占比43.9%,发病和死亡率均居第三位[1]。遗憾的是我国约36%胃癌患者确诊时已属晚期,而这部分患者5年生存率仅5.5%[2],亟待后线治疗药物及策略进展打破困局。基于 REGARD 研究[3]和 RAINBOW 研究[4],2014年雷莫西尤单抗(Ramucirumab)获FDA批准用于胃癌二线治疗。随后,RAINBOW-Asia 研究[5]证实了该方案在亚洲人群中的有效性和安全性。在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上,作为RAINBOW研究的桥接试验,RAINBOW-Asia 研究结果得以公布,为临床实践提供了有力的循证医学证据。“医学界”特邀北京大学肿瘤医院张小田教授、复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授解读胃癌二线治疗中,抗血管生成治疗的进展与应用。 晚期胃癌治疗困难重重,治疗破局路在何方 我国胃癌发病情况,较全球很多地区都有其特殊性。张小田教授表示,基于我国庞大的人口基数,胃癌新发患者数量很大。这就决定了我国胃癌患者在临床上有较高的未被满足的需求。由于我国胃癌筛查普及程度欠佳,约80%胃癌患者确诊时已属中晚期或局部进展。这些患者肿瘤确诊分期晚、肿瘤负荷大,即便有机会接受根治性切除,术后转移进展概率依旧很高。因而临床上更多患者,存在明确的后线治疗需求。同时,胃癌的肿瘤异质性很强。这种肿瘤异质性体现在肿瘤原发病灶与转移灶之间,有不同的分子生物学特征。因此在后线治疗过程中,就可能出现原发灶与转移灶,甚至转移灶与转移灶对治疗的反应性不同。张小田教授表示,这在靶向和精准治疗时代是亟待攻克的难题。   在胃癌治疗方面张小田教授表示,长期以来,晚期胃癌的一线治疗都是基于化疗为主的单药或联合方案。而传统一线化疗药物目前的疗效已经达到平台期,存在着巨大的未被满足的需求,即便是改良剂型或是研发新型化疗药物,短期内很难有大的突破。因此,改善晚期胃癌患者的治疗现状,努力的方向应该围绕靶向和免疫治疗。而目前精准医疗、靶向治疗时代就是希望能够更加精准地识别特异性靶点,以提高疗效。在关于胃癌治疗的真实世界研究中,我们发现由于临床诊疗水平及其他相关因素限制,晚期胃癌患者所接受的一线、二线治疗方案与指南推荐存在明显差异,二线治疗有效性亟待提高。   基于RAINBOW 研究,雷莫西尤单抗(Ramucirumab)联合化疗成为胃癌二线标准方案 美国临床肿瘤学会(ASCO)2014年学术年会上,发表了一项全球III期临床研究,该研究旨在对转移性胃食管交界处和胃腺癌(mGC)患者给予雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+紫杉醇(PTX),与安慰剂(PL)+PTX治疗方案的疗效进行比较分析(RAINBOW 研究)。研究共纳入665例患者,雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+PTX组330例,PL+ PTX组335例。研究结果显示:雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+PTX治疗组中位总生存时间(mOS)为9.63个月,相较于PL+PTX治疗组的7.36个月,明显提高。而雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+PTX治疗组6个月和12个月生存率分别为72% 和40%,也明显高于PL+PTX治疗组的57%和30%。另外,雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+PTX治疗组与PL+PTX治疗组无进展生存时间(PFS)分别为4.4个月和2.86个月,客观缓解率(ORR)分别为28% 和16% 。提示雷莫西尤单抗(Ramucirumab)联合化疗,在晚期胃癌二线治疗中较单纯化疗患者获益明显。   陈治宇教授表示,基于在REGARD研究和RAINBOW研究中抗血管生成药物优秀的表现,雷莫西尤单抗(Ramucirumab)获FDA批准用于胃癌二线治疗。同时,《美国国家综合癌症网络NCCN 2021胃癌诊疗指南》中将雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+紫杉醇作为一类推荐方案用于晚期胃癌的二线治疗。这无疑为晚期胃癌二线治疗提供了最有力的循证医学证据,为临床医生用药提供了权威指导。   而抗血管生成药物的抗肿瘤效果如何发挥,陈治宇教授详细介绍了抗血管生成药物的相关机制。他表示,肿瘤的生长必将伴随着异常的肿瘤新生血管,其又诱导生产免疫抑制的微环境,帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视,抗血管生成药物正是基于此发挥作用。雷莫西尤单抗(Ramucirumab)作为一种人源IgG1单克隆抗体,通过特异性结合VEGFR-2,抑制VEGFR-2活化,从而抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移,最终抑制肿瘤血管生成。与此同时, 其促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境,真正起到“事半功倍”的作用。   亚洲人群生存延长,RAINBOW-Asia 研究填补国内空白 在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上,作为RAINBOW研究的桥接试验,RAINBOW-Asia 研究结果得以公布。该研究旨在回答亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群对抗血管生成药物联合化疗的反应性及安全性如何。研究共纳入440例来自东亚(中国、马来西亚、菲律宾和泰国)地区,一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。2:1随机给予雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+PTX或PL+PTX治疗,共同主要终点是PFS和OS。研究显示:雷莫西尤单抗(Ramucirumab)+PTX组患者mPFS较安慰剂组显著延长(4.14 个月 vs 3.15个月;HR=0.765;p=0.0184) ,并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的mOS获益(8.71个月 vs 7.92个月;HR=0.963;p = 0.7426)。患者整体耐受性良好,与雷莫西尤单抗(Ramucirumab)的已知安全特征一致。   张小田教授表示,RAINBOW-Asia研究是一项填补国内胃癌二线抗血管生成靶向治疗空白的研究,此前的抗血管生成靶向治疗相关研究,均是全球性研究,并未单独纳入国内患者。RAINBOW-Asia研究和RAINBOW研究表现出一致的mPFS和mOS获益,同时安全性良好。RAINBOW-Asia研究取得阳性结果在亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群中具有重要意义。   基于RAMBOW-Asia研究,雷莫西尤单抗(Ramucirumab)获批上市后,胃癌二线治疗所面对的人群,往往是接受PD-1单抗治疗进展的人群。但抗血管生成药物联合化疗的方式,无疑为胃癌二线治疗提供了新策略。雷莫西尤单抗(Ramucirumab)能够使得更多晚期胃癌患者从中获益。 应用前景广阔,抗血管治疗更多研究亟待揭秘 关于雷莫西尤单抗(Ramucirumab)未来在胃癌治疗领域的应用,张小田教授表示,雷莫西尤单抗(Ramucirumab)已经成为目前唯一批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物, 其联合紫杉醇已在很多个国家获批胃癌二线治疗。RAINBOW-Asia 桥接研究的成功为中国晚期胃癌的二线治疗增添了重要循证依据。未来一线PD-1单抗治疗进展的胃癌患者,将是接受抗血管二线治疗的主要人群,因而无论是目前的雷莫西尤单抗(Ramucirumab)联合化疗,或是联合免疫及靶向治疗,多种联合治疗方式都值得进一步探索其带来临床获益的可能。另外,目前抗血管成成药物虽在临床研究中表现出良好疗效及可靠的安全性,但是尚未发现一个特有的生物标记物以精准识别其治疗的获益人群,因而这也将是未来研究的重要方向。同时,探索抗血管生成药物从胃癌二线治疗向一线乃至新辅助治疗的演进,也是颇具临床应用价值的研究。如果能够在胃癌全程治疗中发挥良好作用,相信雷莫西尤单抗(Ramucirumab)可以使更多患者从中获益。   陈治宇教授也表示,关于胃癌二线治疗还有很多抗血管生成药物联合化疗的研究正在同步进行,例如 ID NUMBER:11-166 研究,NIEGA 研究,ENRICH 研究等等,希望将来有更多类似联合治疗模式的研究开展,好的研究成果都会令临床患者获益。另外,抗血管生成联合免疫也是近年来研究的热点,雷莫西尤单抗(Ramucirumab)联合免疫治疗用于晚期胃癌就有数个相关研究正在开展或招募,希望在多个联合治疗领域均能取得突破。 […]

半夏
NSCLC患者抗血管生成药物治疗价值攻略!

NSCLC患者抗血管生成药物治疗价值攻略!

一文了解抗血管生成治疗在NSCLC中的应用 2020年的统计数据显示,中国新发癌症人群中肺癌占比17.9%,排在第一位;2020年中国肺癌死亡人数71万,占比23.8%,在中国肺癌是男性第一高发癌症,近年来发病率一直呈现稳步上升趋势,死亡率也高居第一[1]。 非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,在肺癌中占比超过80%,大多数肺癌患者在确诊时已经是晚期[2]。抗血管生成药物作为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一,为了详细阐述抗血管生成药物在NSCLC中的应用,医学界肿瘤频道邀请到安岳县人民医院谭祥教授结合《中国临床肿瘤学会(CSCO) NSCLC诊疗指南2020版》[3]以及国内外两项经典临床研究(以下简称“指南”)中的相关临床应用进行精彩解读。 抗血管生成药物打破传统治疗局限 谭祥教授分享道:“当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类: (1)靶向VEGF-血管内皮生长因子受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体; (2)靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI; (3)重组人血管内皮抑制素。 其中VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早,也是应用较为成熟的血管靶向药物[4]。贝伐珠单抗是首个被批准应用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。此外,多靶点小分子TKI如安罗替尼,主要用于晚期NSCLC三线治疗。 以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案,但对应的5年生存率依然很低,不足5%[2]。在过去几十年间,越来越多的证据显示肿瘤细胞生长需要新生血管维持[4],而血管内皮生长因子(VEGF)能够改变肿瘤微环境,促肿瘤新生血管形成,导致组织压力升高,从而在调节乏氧状态和免疫抑制中均起到重要作用。同时,抗血管生成药物与化疗联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用,延缓耐药,且不良反应可管理。” 国内外两项III期临床试验证实贝伐珠单抗联合治疗惊艳疗效 众多研究数据证实贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC患者的治疗效果,其中ECOG 4599研究以及我国的BEYOND研究两项经典III期临床试验表明,含铂双药化疗联合贝伐珠单抗可以为晚期的非鳞NSCLC患者带来显著的疗效,尤其是无驱动基因突变的患者,无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及客观缓解率(ORR)均获得显著改善。 ECOG 4599研究是贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究,该研究纳入了初治的IIIB、IV期或复发非鳞NSCLC患者878例,1:1随机接受CP方案(卡铂+紫杉醇)±贝伐珠单抗(15mg/kg)6个周期治疗,直到疾病进展(PD)。主要研究终点为OS,次要研究终点为ORR、PFS和缓解持续时间(DOR)以及安全性。 研究结果显示,贝伐珠单抗联合化疗组的OS为12.3个月,对比单纯化疗组的10.3个月,延长了2个月(P=0.003),达到主要研究终点。此外,预设分析显示,肺腺癌亚组患者接受贝伐珠单抗联合化疗治疗的OS结果为14.2个月,相较单纯化疗组延长了3.9个月[5]。 图1.ECOG 4599研究 OS率曲线图   图2.ECOG 4599研究 PFS率曲线图 而另一项BEYOND研究,是在国内展开的III期临床研究,探索了贝伐珠单抗一线治疗中国NSCLC患者的疗效。该研究纳入了276例中国IIIB期/IV期初治非鳞NSCLC患者,1:1接受CP方案+贝伐珠单抗/安慰剂3周方案,直到疾病出现进展。主要研究终点为PFS,次要研究终点为OS和ORR。 该研究结果显示,贝伐珠单抗联合CP方案较单纯化疗PFS延长2.7个月(9.2个月vs 6.5个月,HR=0.40,p<0.001),OS延长6.6个月(24.3个月vs 17.7个月,HR=0.68,p=0.0154)。[6] 图3.BEYOND研究PFS率曲线图 图4.BEYOND研究OS率曲线图 谭祥教授表示:“ECOG4599研究纳入的患者多为欧美人群,贝伐珠单抗联合治疗组对比单纯化疗组OS延长了2个月,而在国内开展的BEYOND研究纳入的多为中国患者,结果显示OS延长6.6个月,这也证明了贝伐珠抗联合化疗在中国患者中的疗效更为显著。” 抗血管生成药物无驱动基因NSCLC治疗中的应用 谭祥教授提到:“根据指南中的推荐情况来看,贝伐珠单抗联合含铂双药化疗的治疗方案,已经成为了目前驱动基因阴性NSCLC患者的标准治疗方案。在一线治疗晚期驱动基因阴性的非鳞NSCLC、体力状况评分较好(PS=0-1)的患者中,含铂双药化疗+贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药维持治疗被指南作为I级推荐,且证据级别为1A类。 对于晚期、转移性或复发性的NSCLC患者,贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重,每3周给药一次(15mg/kg/q3w)。 谭祥教授分享道:“抗血管生成药物是晚期NSCLC治疗非常重要的一部分,贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗方案疗效已经得到广泛循证的证实,但现实情况仍有大部分患者因经济状况、安全性顾虑等选择单纯化疗。临床应充分评估患者的基线情况,衡量患者的获益风险,为患者制定合理的方案。另一方面,随着近年治疗新方案的发展,为贝伐珠单抗的使用开拓了新思路,期待未来抗血管生成药物在NSCLC中更广泛的应用。”   参考资料: [1].IRAC2020年全球癌症负担报告 [2].中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)[J].  中华肿瘤杂志, 2020, 42(12):1063-1077. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200918-00836. [3].中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020版 [4].Peng Q, Li M, Wang Z, et al. […]

半夏
抗血管生成类靶向药:不得不知的3大真相

抗血管生成类靶向药:不得不知的3大真相

抗血管生成,是二三十个已经上市、几十个尚在研发的肿瘤靶向药,共同的作用机理:通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤血管,从而扼杀癌细胞,这是一个古老而简单的抗癌理念。 截至目前,抗血管生成药物主要分成两大类: ● 第一类是大分子单抗,作用靶点唯一,需要静脉注射给药(比如:贝伐单抗、雷莫芦单抗等); ● 第二类是小分子抑制剂,作用靶点多样,一般是口服给药(比如:索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、尼拉尼布、西地尼布、安罗替尼等)。 几乎绝大多数晚期实体瘤患者,在疾病诊治的某个阶段,会被医生推荐使用其中某一个药物,不管是单药使用,还是与其他类型的药物联合使用。 虽然这类药物已经上市多年且应用广泛,但不少病友甚至包括一部分基层医院的医生,对这类药物的使用,仍然存在不少误区。本文就给大家揭露关于抗血管生成类靶向药的3大真相。 1 使用抗血管生成类药物 无需基因检测   虽然,这也是一类靶向药,但是和EGFR抑制剂、ALK抑制剂等特异性的酪氨酸酶抑制剂不同: 截止目前,并不存在某个基因、某个蛋白、某个指标,与抗血管生成类靶向药的疗效紧密相关;因此,单纯为了判断病人是否适合接受抗血管生成类药物,以及到底优选哪个抗血管生成药物,而进行昂贵的基因检测,纯属骗局。 那么,病友就要反问了,不进行基因检测,我们怎么知道自己是否适合接受这类药物,而且这类药物有二三十个之多,到底怎么选呢?答案很简单:依据临床试验结果、参考药品说明书。 比如,截至目前,安罗替尼根据大规模临床试验的结果,获得的适应症是晚期肺癌的三线治疗,也就是至少两套方案的化疗失败以后,病人就可以尝试安罗替尼治疗。 与此相反的是,呋喹替尼、阿帕替尼等其他同类药物,截至目前,尚未在临床试验中证实用于晚期肺癌三线治疗的确切疗效,那么呋喹替尼和阿帕替尼,严格讲就不能用于晚期肺癌的三线治疗。 此外,这些药物的说明书上也写的很明确:安罗替尼的适用人群是晚期肺癌三线治疗,阿帕替尼适用人群是晚期胃癌的三线治疗,呋喹替尼的适用人群是晚期结直肠癌的三线治疗。药品说明书是国家药监局基于大规模临床试验数据批准的官方的、正式的使用指南,照着做就行了。 2 抗血管生成药物治疗癌症有效 那不吃饭、少吃肉也能抗癌么? 一部分科普文章,为了将抗血管生成药物的抗癌机理,解释的通俗易懂一些,经常用的一个比喻是“饿死癌细胞”。 的确,抗血管生成药物,通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤新生血管,从而诱导癌细胞死亡,从某种意义上讲,的确是“饿死了癌细胞”。但是这是从微观和分子层面上讲的,并不是鼓励病友通过不吃饭、少吃饭、不吃肉、少吃肉等方式,企图从宏观上“饿死癌细胞”——这么做,不仅不能饿死癌细胞,还会导致病友面黄肌瘦、营养不良、恶液质,反而加速肿瘤的进展。 对于肿瘤病友而言,医学界绝大多数专家认可还是要均衡膳食、少量多餐,同时在条件允许的前提下,积极补充高能量、高蛋白的食品,“吃饱了,才有力气抗癌”。 当然,咚咚不鼓励病友去购买和使用任何保健品、任何食疗产品。事实上,家常便饭、营养均衡、少量多餐,就已经很好。 市面上售卖的各类保健品,不管来自哪个国家,不管标榜的是什么成分,几乎可以肯定的是,其中不含任何真正有利于抗癌的东西——如果有,为啥不开发成正式的抗癌药,从而年入成千上百亿呢,甚至还拿个诺贝尔奖呢? 3 截止目前,不推荐将抗血管生成药物 用作根治性治疗后的巩固治疗 在临床工作中,我们偶尔遇到部分病友,将抗血管生成的靶向药,用作手术切除或者根治性放化疗后的巩固治疗,这也是没有科学依据的,是不可取的错误用药。 从机理上讲,手术切除后,病人身体里已经不存在肉眼可见的、体积相对较大的、结构成熟的肿瘤组织了,剩下的最多是散落在各个隐秘的角落里的“游兵散勇”,这些零散的癌细胞并没有纠集在一起、形成真正意义上的肿瘤血管,那么使用抗血管生成药物的意义何在呢?肿瘤血管都不明显甚至不存在,抗个啥子呢?靶子都不在,即使是神枪手,也得不了及格分。 此外,近年来国内外开展的众多大型临床试验,探索将抗血管生成类靶向药用作手术等根治性手段治疗后的患者的巩固治疗,无一例外,均以失败告终。 以肾癌为例,截止目前,已经有4个大型国际多中心三期临床试验,每个临床试验都入组了一两千名患者,实验组在手术后接受抗血管生成类靶向药巩固治疗。 研究者尝试过帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼等多种药物,对照组手术后不接受靶向药巩固治疗,结果无一例外:抗血管生成靶向药巩固治疗,增加了不良反应,却不能延长患者的生存期。 下图是有1538名患者参与的,帕唑帕尼用于肾癌术后巩固治疗的临床试验,两组生存曲线交叉在了一起,没有分开。 参考文献: [1]. RandomizedPhase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy inPatients With Localized or Locally Advanced Renal Cell […]

小D
疗效登顶榜首: PD-1联合血管抑制剂, 凭啥成为最佳抗癌搭档

疗效登顶榜首: PD-1联合血管抑制剂, 凭啥成为最佳抗癌搭档

为何PD-1联合抗血管生成药物会如此高效呢?

小D
PD-L1联合疗法控制率80%:上市获绿色通道

PD-L1联合疗法控制率80%:上市获绿色通道

  PD-1抑制剂联合疗法,遍地开花,是2017年肿瘤免疫治疗的重大进展之一。 PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体、联合溶瘤病毒、联合放疗、联合LAG-3抗体、联合免疫细胞治疗、联合化疗、联合IDO抑制剂、联合改造后的白介素(白介素2、白介素15、白介素10)、联合个性化肿瘤免疫(比如基于neoantigen的肿瘤疫苗)、联合表观遗传学药物(比如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基转移酶抑制剂等)……PD-1抑制剂的搭档,越来越多,八仙过海、各显神通。 这不,上周五,在圣诞节前最后一个工作日。美国药品监督管理局(FDA)的大大们,还在加班。大家可能都已经知道,在圣诞节前的最后一周里,美国FDA一口气批准了3个抗癌的新药、新适应症。一举将全年批准的新药数目,推上了创纪录的46个!而且,在放假前的最后一个半天,又宣布给予“PD-L1抗体联合阿昔替尼”这个联合抗癌方案,“突破性疗法”资格认定。有了这丹书铁券,该联合方案将会在后续的上市审批中享受一系列的绿色通道,或许将加快上市。 这项突破性疗法资格认定,是基于一个被称为“JAVELIN Renal 100”(每个临床试验,药厂都会起一个文绉绉或者搞怪的名字,病友们看看就好,别去理它)的二期临床试验。这个临床试验,入组了55名晚期透明细胞肾癌,中位年龄是60岁,未经过其他治疗,体能评分都是0-1分,绝大多数患者都是低危或者中危患者,有1-3个转移灶——总体而言,这是一群相对比较好治的患者,所以后续得出来的治疗效果偏好一点也是可以理解的。 具体的治疗方案是:阿昔替尼每天2次,每次5mg,连着吃1周;然后在继续吃阿昔替尼的基础上,加上PD-L1抗体avelumab 10mg/kg,2周一次。最终有54名患者接受了治疗。 54名接受治疗的患者中,52名患者疗效可评价,32名患者肿瘤明显缩小且得到二次确认,‍还有2名患者尚未得到确认,其中包括3名患者全身肿瘤完全消失,因此总的有效率为58.2%(这个数字比原来的一线治疗索坦高一倍;甚至也比其他PD-1抑制剂组合方案略高,原因之一或许是由于入组的患者都是病情相对较轻有关)。此外,还有11名患者疾病稳定,总的控制率为78.2%。 32名明显起效的患者中,有20人在第一次评估的时候就已经起效了,截止目前依然有24名患者疗效维持(换言之,已经有8人耐药了)。52名患者中,45人肿瘤有所缩小。PD-L1表达大于1%的人群,有效率为65.9%(27/41);PD-L1表达大于5%的人群,有效率为67.9%(19/28)——因此,对于这个组合疗法,似乎PD-L1的表达高低会影响疗效。 副作用主要是:腹泻、高血压、乏力和发声困难。27名患者有3级不良反应,5位患者出现了4级不良反应。其中1名患者死于原因未明的心肌炎(可能与PD-L1抗体相关)。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-frontline-avelumabaxitinib-breakthrough-designation-for-rcc [2]Choueiri TK, Larkin JMG, Oya M, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).

小D
第二代抗血管生成靶向药亮相:控制率60%

第二代抗血管生成靶向药亮相:控制率60%

  靶向VEGF或者VEGFR的靶向药,构成了一大类抗癌药,主要包括单抗类的大分子,比如:贝伐单抗、雷莫芦单抗,这类药物都需要静脉注射,多数时候,需要联合化疗一起使用,疗效才能最大化;另外一类是口服的、小分子抑制剂,已经上市的就有十几种,比如:卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等,这类药物一般都是多靶点的,VEGFR只是其中比较重要的一个——这两大类靶向药,由于作用的核心机制,都是阻断肿瘤血管,因此统称为“抗血管生成药物”。 抗血管生成药物,一般多多少少能让疾病稳定一段时间,少数幸运儿可以让肿瘤明显缩小;但是,疗效维持的时间并不长,核心的耐药机制就是Ang-2、Tie-2等其他类似的血管生成相关的细胞因子和信号通路的激活——因此,一直以来,药企都在努力研发能同时阻断VEGF/VEGFR和Ang-2/Tie-2的新一代抗血管生成靶向药物。 Vanucizumab就是这样一个“双头怪”:一头靶向VEGF-A,一头靶向Ang-2;能同时阻断这两条促进肿瘤血管生成的信号通路——Vanucizumab属于双特异性抗体,构成这类抗体的两条臂,并不是一样的,而是分别能识别不同的抗原。这类药物,是最近几年研发的热点,属于抗癌的新兴黑科技。 上周,肿瘤学权威期刊Clinical Cancer Research报道了Vanucizumab治疗晚期实体瘤的I期临床试验结果:I期临床试验主要是探索合适的剂量、安全性以及非常初步地看一下疗效。这个一期临床试验一共入组了42名其他治疗失败的各种各样的晚期实体瘤患者:包括13名结肠癌、3名乳腺癌、3名宫颈癌,卵巢癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、子宫平滑肌肉瘤、原发不明肿瘤、腺样囊腺癌、子宫内膜癌各2例,膀胱癌、肾癌、尤文肉瘤、甲状腺癌、肺癌、下咽癌以及卵巢-子宫内膜癌各1例。 接受新药的剂量从3mg/kg,2周一次;一直加量到30mg/kg,1周一次;一共分了8个组,剂量探索的目标就是找到相对最佳的用药方案;所谓最佳,首先要保证安全性。研究显示,最常见的副作用,还是抗血管生成药物最常见的那些不良反应:高血‍压、蛋白尿、肠瘘、凝血功能障碍等。研究者最终敲定下来的、较为合适的给药方式是:30mg/kg,2周一次;或者直接固定剂量,2000mg,2周一次。 疗效方面呢,一共有38位患者疗效可评价:2位患者肿瘤明显缩小而且已经得到确认,1位患者肿瘤客观缓解仍有待下一次影像学确认,19位患者疾病稳定——总的肿瘤控制率57.6%:一位65岁的男性结肠癌患者接受30mg/kg,每周一次的治疗,疾病稳定半年;然后改为2周一次,肿瘤明显缩小,目前已经维持治疗了一年多。一位68岁的肾癌患者,接受30mg/kg,2周一次治疗,用药20个月后肿瘤明显缩小,疗效已经维持了3年多。一位48岁的宫颈癌患者,接受30mg/kg,每周1次治疗,6个疗程后疾病明显缩小;但是不久后,出现了脑出血而停药。一共有10位患者,疗效维持了半年以上——由于绝大多数病友并未接受到最佳治疗剂量,因为I期临床试验的数据,有时候疗效相对是偏差的一些的;但是,依然有近60%的肿瘤控制率,这个新药二期、三期临床试验,值得期待!   参考文献: [1]First-in-human phase I study of single-agent vanucizumab, a first-in-class bi-specific anti-Ang-2/anti-VEGF antibody, in adult patients with advanced solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1588

小D
双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗

双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗

  PD-1抑制剂的出现,打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌,全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物:舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼(即乐伐替尼)、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战,谁都想着对方,做晚期肾癌的一线治疗。 经过十几年的临床试验和各种头对头的PK,舒尼替尼(索坦)曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年;然后,卡博替尼最近几年异军突起,雄心勃勃地要取而代之(其实已经非常接近成功了)。但是,半路杀出个PD-1抑制剂,战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争,未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。 两三个月前,BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体,双免疫靶点的单抗,强强联合,挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组,大获全胜‍:双免疫联合治疗组,有效率41.6%,中位无疾病进展生存时间为11.5个月;而索坦组,有效率只有26.5%(历史数据,有效率的确是在25%左右),中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中,双免疫联合治疗,相比于索坦,也明显延长了总生存时间。因此,目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木,已经提交了上市申请,如果FDA等监管机构批准了,将取代索坦,成为晚期肾癌新的首选治疗之一。 不过,除了双免疫靶点的单抗联合,另外一个热门的组合方式(PD-1抑制剂联合抗血管生成药物),近日也传出了好消息:昨天,罗氏宣布,PD-L1抗体T药联合贝伐单抗,PK索坦的三期临床试验,也大获成功;达到了主要的临床终点之一(在PD-L1表达超过1%的人群中,无疾病进展生存时间明显延长)、另外一个主要的临床重点是在全体人群中,总生存时间是否明显延长,仍有待进一步随访。相关的数据,2018年将正式公布。 PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌,已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人,一组接受索坦治疗(101人)、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗(101人)、一组接受单独的PD-L1抗体治疗(103人)。 中位随访了25.7个月,索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月,联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率,索坦组是56.4%,而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中,索坦的有效率为28.3%,而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中,联合治疗的有效率为34.7%,也高于索坦组。 晚期肾癌,索坦治疗,有效率差不多就是25%左右,中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体,可以将有效率提高到40%左右,将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢,有效率差不多在35%-45%之间,无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看,这两组组合方式,基本不相上下,如果硬要PK到底,最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验,才能一决雌雄(而且还有可能做出一个打成平手的最终结局)。 目前看来,索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位,基本是不保了。但是,到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好,还是PD-L1抗体联合贝伐更好,未来或许需要更加精细地区分人群,做个性化的选择和安排。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc [2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the […]

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FLT4突变:预测抗血管生成靶向药疗效

FLT4突变:预测抗血管生成靶向药疗效

  抗血管生成为主的靶向药有很多,靶点通常是VEGFR家族及相关的分子。 比如,大分子的单抗:贝伐单抗、雷莫芦单抗(这个药可以用在肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等多种肿瘤中,但是中国的患者对这个药普遍不熟悉)、奥拉单抗等; 比如小分子、多靶点抑制剂:卡博替尼、乐伐替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼(帕唑帕尼)、阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、阿昔替尼、安罗替尼、呋喹替尼、凡德他尼等。 抗血管生成为主的靶向药,广泛应用于肺癌、肠癌、肝癌、肾癌、肉瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌等多种肿瘤中‍,但是一直有一个重大的未解之谜:这类药物只对一部分病人有效,对另一部分病人压根无效。在用药之前,做什么检查或者做什么检测,可以提前预测到底会不会有效?! EGFR是否携带敏感突变能预测易瑞沙的疗效、HER2基因是否有扩增能预测赫赛汀的疗效而ALK基因是否有融合能预测克唑替尼的疗效……这么多靶向药的疗效,都和基因突变有关;那么,为何抗血管生成为主的靶向药,没有发现一个基因突变,可以预测疗效的呢? 或许,是因为之前的科学家运气不好。近期,美国安德森癌症中心(美国排名第一的癌症医院)的Scott Kopetz教授,发现或许FLT4基因突变,与瑞戈非尼的疗效相关。 一名53岁的男性患者,因腹痛、便秘、便血以及体重下降就诊,经过肠镜活检和腹部影像学检查,确定为晚期直肠癌合并多发肝转移。治疗前送的基因检测发现:KRAS、TP53、APC、PPPA1R3A以及FLT4基因突变,患者MSI检测阴性。 因为患者KRAS突变,因此爱必妥不能用,又因为便血,导致贝伐不能用。因此,主管医生只能给他推荐了最常规的化疗:氟尿嘧啶+奥沙利铂。该方案用4周期后,患者的病灶进展,肝转移增大增多。于是,患者又接受了4疗程的氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康治疗,疾病继续进展。 此时,患者的便血已经好转,而且又没有其他更好的方案,因此主管医生建议他开始‍口服抗血管生成药物:瑞戈非尼,120mg每天,吃3周休息1周。服药2个月后,肿瘤明显缩小,靶病灶的直径缩小超过20%,肝脏上两个最大的病灶,原来分别直径为11.6cm和9.8cm,现在已经缩小到了9.3cm和7.7cm。有图有真相: 患者继续吃瑞戈非尼,中间由于手足综合征减量1次(4周为1个疗程,每个疗程前2周每天吃120mg,第三周每天吃80mg,第4周休息)。服药15个月后,肠镜取活检,又做了一次基因分析:除了原来的KRAS、TP53以及APC基因突变外,又出现了新的基因突变——ATR突变、MYCL扩增、CDK4扩增等。这些基因突变,都没啥更好的靶向药。因此患者继续吃瑞戈非尼。 服药20个月后,肝脏病灶稳定但肠肿物增大。主管医生给予了同步放化疗:卡培他滨化疗+50.4Gy的放疗。同步放化疗结束,患者继续吃瑞戈非尼。服药27个月后,肝转移开展增大,疾病进展。主管医生停用了瑞戈非尼,换成了伊立替康+ aflibercept(一种用于治疗眼科疾病的靶向药,也是一种抗血管生成药物)。换药2个月、4个月分别复查CT,提示疾病稳定。 一般的肠癌患者,三线接受瑞戈非尼治疗,平均管用的时间也就是两三个月;这位患者不仅出现了明显的肿瘤缩小,而且一直维持了27个月,几乎是平均数的10倍。医学家仔细比对了这位患者在整个治疗过程中做的多次基因检测结果(见下图),同时进行了一系列的体外试验,最终高度怀疑:FLT4这个基因突变,是患者对瑞戈非尼疗效持久的可能原因。 此外,在一项培唑帕尼用于神经内分泌瘤的二期临床试验中,西班牙的科学家也发现培唑帕尼的疗效以及患者的生存期可能与这个FLT4基因有关。   参考文献: [1]Genomic analysis of exceptional responder to regorafenib in treatment-refractory metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 34), pp: 57882-57888 [2]Pazopanib in pretreated advanced neuroendocrine tumors: a phase II, […]

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血管正常化:让疗效倍增的抗癌理论

血管正常化:让疗效倍增的抗癌理论

  抗血管生成的药物,已经上市了很多了:大分子的单抗,有贝伐单抗、雷莫芦单抗等;小分子的抑制剂更多,有卡博替尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、阿帕替尼等…… 这些药物设计的初衷,是让供应肿瘤的血管被阻断,从而在微观层面上“饿死”癌细胞。有些病友寄希望通过调整饮食甚至辟谷绝食等手段,从宏观层面上,饿死肿瘤,则是大错特错,肿瘤没饿死,病人自己先饿成了恶液质,危在旦夕。 然而,最近,一项十多年的研究表‍明,小剂量的抗血管生成药物,在使用后的一小段时间里,可以让血管正常化。 血管正常化(vascular normalization),这个概念最初是由美国三院院士、哈佛大学Rakesh K. Jain教授提出,并一步步证实的。原来,相比于供应正常组织(比如脑子、肺、肝脏、心脏等)的血管,供应肿瘤的血管是明显异常的,从血管的外形、血管的直径、血管的分叉以及血管的功能,各个方面都是明显不一样的,是一个奇葩的“丑八怪”。 见上图,左边是正常组织的血管,规律整齐;右边是肿瘤的血管,横七竖八、东倒西歪。 Rakesh K. Jain教授团队发现,加入抗血管生成药物以后,尤其是小剂量使用的时候,可以让肿瘤血管在最初的几天里,一点点恢复正常;用药时间长了,或者剂量大了,才会导致肿瘤血管被完全阻断。 血管恢复正常,有什么好处呢?好处多着呢: 血管恢复正常了,药物更容易进入到肿瘤里,没有血管了,药也进不去呀; 血管恢复正常了,抗癌的免疫细胞更容易爬进去,更好地发挥抗癌作用; 血管正常化了,氧气更容易进去,这样放疗的效果也会更好。 这就是为什么,抗血管生成的药物一般都要和化疗药一起用;同时,PD-1抗体等免疫治疗联合抗血管生成药物,疗效也更好。 美国放射肿瘤学年会(ASTRO)上,中国医学科学院肿瘤医院的王绿化教授和浙江省肿瘤医院的陈明教授,发布了一项有‍趣的研究成果:局部晚期非小细胞肺癌患者,在接受小剂量抗血管生成药物持续用药5天后,再安排同步放化疗,疗效似乎更好! 从2012年11月到2015年6月,共有73名符合条件的患者入组。所有患者接受顺铂+依托泊苷化疗,联合60-66Gy的放疗,同时在每个放化疗开始前5天,持续泵注小剂量抗血管生成药物。 67名患者可以评估疗效,大多数都是鳞癌患者,有效率为76.1%(历史数据大约是60%-70%),中位总生存期‍为34.7个月,3年生存率为47.7%(历史数据均在40%以下)。 这项研究让国际同行非常感兴趣,被评选为本年度ASTRO最佳研究(Best of ASTRO)之一。目前在同步放化疗基础上,加上小剂量抗血管生成药物,对比加上安慰剂的三期临床试验,正在策划和安排中。 小剂量抗血管生成药物,短期内使用一段时间,让肿瘤血管恢复正常,然后加上放化疗、免疫治疗等其他治疗,似乎是未来值得探索的一种方向。 参考文献: [1]Normalizing Tumor Microenvironment to Treat Cancer: Bench to Bedside to Biomarkers. J Clin Oncol 31:2205-2218 [2]ASTRO2017.

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