肝胆肿瘤

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。值得注意的是，自去年更新了NCCN指南后，近半年再无变动。而近日，2022 V1版指南终于发布，其中更是增添了不少治疗方案，尤其是肝胆肿瘤的一线治疗，为更多患者带来了新希望，也为临床工作者提供了新思路。 肝癌篇 肝癌一线治疗：新增度伐利尤单抗（2A类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）；删除FOLFOX（2B类推荐） 肝癌二线治疗调整：雷莫西尤单抗（仅用于AFP≥400ng/ml以及Child A级的患者）（1类推荐） 01 基于HIMALAYA研究结果， 度伐利尤单抗 或获推荐肝癌一线治疗 2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 02 帕博利珠单抗一线单药治疗， mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。 胆道癌篇 胆管癌一线治疗新增： 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）； 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 胆管癌二线治疗新增： 伊利替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸（2B类证据） 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HER2阳性）（2A类证据） 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 01 胆道肿瘤一线治疗： 度伐利尤单抗+化疗 显著延长OS 在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。 TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ […]

肝癌是全世界死亡率第三位的恶性肿瘤，五年生存率只有12-20%。其中肝细胞癌HCC占80%，而HBV感染是HCC主要危险因素之一，尤其在中国，HBV携带率可达7.18%。根据现有临床数据，免疫联合抗血管生成方案凭借高疗效与更安全的特点成为一线治疗的首选标准治疗。 派安普利单抗（AK105）作为目前全球唯一采用IgG1亚型且经Fc段改造的新型PD-1单抗，其抗原结合解离速率更慢，晶体结构分析显示具有独特的结合表位，能够持久阻断PD-1/PD-L1结合。与其他已上市PD-1产品的差异化，可能使免疫治疗效果更强，免疫相关不良反应更少。 派安普利单抗单药治疗 晚期肝癌，ORR达23.8% –  – 近日，一项研究公布了派安普利单抗在晚期上消化道(UGI)癌症患者中的安全性和抗肿瘤活性。针对肝胆患者，单药疗效可期。未接受免疫检查点抑制剂的晚期UGI癌症患者被纳入了两项试验。在澳大利亚的Ia/Ib期试验中，患者在剂量递增期每2周静脉滴注1、3和10 mg/kg派安普利单抗，在剂量扩展期每2周静脉滴注200 mg。在中国进行的Ib/II期试验中，患者每2周服用200 mg派安普利单抗。研究主要终点为Ia/Ib期试验的安全性和耐受性，以及Ib/II期试验的客观缓解率。 共67名UGI癌症患者参加了这两项试验，并接受了中位数为6(1-64)剂量的派安普利单抗。研究结果显示，44.8%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件(TRAE)，7.5%的患者经历了≥3级TRAE。在60例可评估疗效的患者中，胰腺癌、胆管癌、胃或胃食管交界处癌(gastric /GEJ)和肝细胞癌的确诊客观缓解率在11.1~ 26.3%之间。其中，胆管癌患者派安普利单抗治疗的ORR为12.5%，DCR为50%；肝癌患者的ORR为23.8%，DCR为57.1%。 派安普利单抗单药治疗在晚期UGI癌症患者中显示出可接受的安全性和鼓励的抗肿瘤活性。目前，国内获批肝癌治疗的单药PD-1仅有卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。从客观缓解率来看，卡瑞利珠单抗的ORR为14.7%；替雷利珠单抗的ORR为13%；而派安普利单抗单药治疗的ORR突破了20%，甚至优于进口PD-1帕博利珠单抗的数据。当然这些只是间接的比较，因此在一个大队列的患者中对派安普利单抗的疗效进一步的探索是必要的。 派安普利单抗联合治疗 疗效不输现有一线数据 –  – 除了单药治疗，此前，在2020年ASCO会议上就已报道了AK105联合安罗替尼一线治疗肝细胞癌临床研究的结果，惊艳全场。此次公布了接受该方案治疗患者的随访更新数据。 这项AK105-203 Ib/II 期研究纳入了31名既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌患者。以3周为一个周期，在每周期第1天静脉注射200 mg Penpulimab（AK105)；每周期第 1 至 14 天口服8 mg安罗替尼。主要终点是客观缓解率 (ORR)；次要终点是安全性、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）、反应持续时间（DoR）和总生存期（OS）。 截至2020年12月30日，中位随访时间为14.7个月。根据 RECIST 1.1 版标准评估，客观缓解率ORR为31.0%；在响应者中，有6名患者在3个月内达到了部分缓解 PR，缓解持续时间DoR范围从 2.8+到 15.9+个月。就最佳总反应BOR而言，9名患者(31.0%) 有部分缓解PR，15名 (51.7%) 病情稳定SD，5名(17.2%) 有肿瘤进展PD，疾病控制率DCR为82.8%。超过三分之二的患者接受治疗后肿瘤体积缩小。 研究者评估的中位无进展生存期为8.8个月，12个月时33.7%的患者无疾病进展或死亡。31名患者的中位至疾病进展时间 TTP为8.8个月，12个月时预计37.2%的患者无疾病进展。中位总生存期尚未达到，预计6个月和12个月总生存期OS率为93.2%和 69.0%。 在安全性方面，3级或以上的治疗相关不良反应（TRAE）包括高血压、皮疹 、全身皮疹、胸痛、外周性水肿和肝破裂。个别患者发生了3级或以上的免疫相关不良事件，两名患者出现皮疹。治疗期间不良事件TEAE导致3名(9.7%) 患者死亡，7名(22.6%) 患者停止治疗。研究中没有与治疗相关的死亡。 此前，中国国家药监局（NMPA）官网公示，由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105）已经获批。尽管此次的适应症为霍奇金淋巴瘤患者，但是基于该药在多个癌种中的优异效果，我们也期待其在晚期肝癌中也能占据一席之地。

肝胆肿瘤的诊疗在近两年取得了长足的进展，多项临床研究结果的面世使得肝胆肿瘤的治疗方式产生了很大的改变。然而，临床试验可能不能完全反映现实世界的治疗效果，而肝癌的危险因素可能因人群而异。在中国，慢性乙型肝炎病毒感染是HCC的主要病因。而发达国家HCC的主要危险因素是非酒精性脂肪性肝病。此外，临床试验倾向于排除明显侵犯胆管或门静脉主干的患者。因此，本回顾性研究对48例肝细胞癌或肝内胆管癌（ICC）患者进行仑伐替尼单用或联合抗PD-1治疗，旨在评价这些治疗在中国临床实践中的有效性和安全性。 在该项研究中，共有21例HCC患者仅采用仑伐替尼治疗，而联合治疗的HCC和ICC患者分别为18例和9例。48例患者中，根据Child-Pugh评分，4例患者肝功能为B级，其中HCC 3例；其余患者肝功能为A级。40例患者基线出现肝硬化，包括所有ICC病例和31例HCC病例。4例ICC患者，35例HCC患者有乙型肝炎病毒感染。此外，39例HCC患者均出现微血管侵犯；肉眼可见肿瘤侵及门静脉或肝外播散或两者兼有者33例；肺转移12例。仅有1例HCC患者无肝损害。 研究结果显示，所有患者的mOS为22.43个月，mPFS为8.93个月；6个月、1年和18个月的OS率分别为95.74% (95% CI, 84.01-98.92)、73.08% (95% CI, 57.45-83.74)和63.22% (95% CI, 46.99-75.70)。 仑伐替尼单药治疗的HCC患者的mOS和mPFS分别为22.43个月和11.60个月。在HCC联合治疗组中，相应的时间分别为21.77个月和7.10个月。 值得注意的是，然而，联合治疗组ICC患者mOS未达到；与此同时，mPFS为8.63个月。 影像学研究显示，总体ORR为31.25%，DCR为100%。单药治疗患者的ORR为9.52%；联合治疗ICC和HCC患者的ORR分别为44.44%和50.00%。一名接受联合治疗的HCC患者在第一次复查时获得了完全缓解。此外，14例患者获得部分缓解(包括2例接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，接受联合治疗的4例ICC和8例HCC患者)。 亚组分析 39例HCC患者中，6例AFP基线为阴性。将其余33例患者分为AFP水平低(≤200 ng/mL)组(n=18)和高(> 200 ng/mL)组(n=15)。低AFP组部分缓解3例，病情稳定15例；AFP高组分别为5例和10例。基线AFP水平与影像学评估的治疗效果之间没有关联。 低AFP组的OS(P = 0.0108)和PFS(P = 0.0330)高于高AFP组。本研究中，HCC患者基线CA19-9水平与临床疗效或预后无相关性。 此外，研究发现在9例ICC患者中，高CA-199 (>150 ng/mL) (n=4)和低CA-199(≤150 ng/mL) (n=5)患者的OS无显著差异(P=0.1401)。然而，PFS显著不同(P=0.0230)。 总的来说，仑伐替尼耐受性良好。21例(43.8%)和12例(25%)患者转氨酶水平升高(分别为1-2级和3-4级)。保肝治疗后转氨酶恢复正常，其他患者无异常。 讨论 仑伐替尼于2018年被批准作为晚期HCC的一线治疗药物。这项研究使用真实世界的数据来评估仑伐替尼与抗PD-1联合使用或不联合使用的临床疗效。目前使用仑伐替尼单药治疗的HCC患者的ORR低于REFLECT试验报告的ORR；然而，本研究的mOS (22.43 vs. 13.6个月)和mPFS (11.60 vs. 7.3个月)均高于REFLECT试验的结果。 在本研究中，9例ICC患者mOS未达到，其mPFS略高于先前报道的数据(8.63 vs. 4.9个月)；ORR也高于既往数据(44.44% vs. 25%)。这些发现提示PD-1联合仑伐替尼可能对ICC患者有益。但本研究纳入的ICC患者数量较少，随访时间较短。为了使研究结果更加可信，未来将会招募更多的患者进行分析，并延长患者的随访时间。 HCC是一种多致病机制、多危险因素的复杂疾病;使用单一的生物标记物不足以预测预后。AFP是最广泛使用和公认的血清标志物。研究发现，每两年进行一次AFP和超声波检查，可以降低37%的肝癌死亡率。在本研究中，基线AFP水平与生存相关，包括HCC患者的mOS。这一结果与REFLECT试验的结果一致，但其相关机制尚不清楚，需要进一步研究。此外，CA19-9是胆管癌诊断的生物标志物。本研究发现CA19-9可能与ICC的预后有一定的关系。但由于胆管癌的发病率较低，目前收集的数据很少，将扩大样本量以进一步支持这一结论。 在本研究中，基于目前有限的数据，研究发现仑伐替尼单独或联合抗PD-1可以有效治疗不可切除的HCC和ICC。此外，基线AFP和CA19-9水平可能有助于预测预后。除此之外，体重与仑伐替尼剂量和毒性之间的关系需要进一步研究。当然，在未来的工作中，将会扩大样本量，延长随访时间，收集更多的数据，使研究结论更加可信。  

2022年1月22日，万众瞩目的胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI）落下帷幕。本次会议中，对包括肝胆肿瘤在内的胃肠道肿瘤现有的临床研究结果进行了发布。肝胆领域，联合治疗勇争先锋，一线治疗格局骤变！ 度伐利尤单抗： 肝胆肿瘤一线治疗显著优于标准方案 “ 1 对比索拉非尼，D+T双免方案OS获益更多 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。 相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。 毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，预期基于这一研究结果，D+T方案也会获批上市，成为晚期肝癌新的一线治疗方案。国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但值得注意的是，虽然D+T方案使得OS显著获益，但延长的幅度相对最小。且这一双免方案不同于免疫联合靶向的联合方案，通过抗血管生存和抗PD-1的协调作用来发挥疗效，若患者对免疫治疗无相应的话则无法获益。因此，未来肝癌一线治疗的首选还需要再进行相应的研究和分析。 “ 2 胆道肿瘤一线治疗迎来变革： 度伐利尤单抗+化疗显著延长OS 在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。 与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。 在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 仑伐替尼助力肝癌一线治疗， 联合TACE改善患者总生存 LAUNCH是一项多中心、随机、开放标签、平行组的III期临床试验，旨在评估仑伐替尼+ TACE与仑伐替尼单独作为一线疗法在晚期肝细胞癌(HCC)患者中的疗效和安全性。共有338名患者被随机分配接受仑伐替尼加TACE治疗或仑伐替尼单药治疗。 研究结果显示，联合组的中位OS为17.8个月，单药组的中位OS为11.5个月（P<0.001)。联合组的中位无进展生存期明显长于单药组(10.6 vs 6.4个月，P<0.001)；与单药治疗相比，仑伐替尼+TACE改善ORR (54.1% vs. 25%，P<0.001)。 […]

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020 年全球最新癌症负担数据，肝癌的发病率位于全球第六，中国第五；死亡率位于全球第三，中国第二。在我国，肝癌5年生存率约12%，仅高于胰腺癌。   近年来，针对肝胆肿瘤的系统治疗取得了长足的进步，以靶向和免疫为主的精准治疗日渐兴起。在2021年的尾声，小编就带大家了解一下今年肝胆靶向治疗领域又有哪些进展。 肝癌领域： 多纳非尼一枝独秀， 肝癌一线靶向药物三足鼎立 2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布多纳非尼正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。这一批准是基于一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究（ZGDH3）。 该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。 ZGDH3研究的疗效数据使得多纳非尼成为自索拉非尼2007年上市近14年以来，全球范围内第一个也是目前唯一一个，在一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物，在肝癌治疗领域具有里程碑式的重要意义。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月（21.7 vs 15.6个月，HR 0.655，95% CI 0.451～0.953，P=0.0288）。 随着多纳非尼的上市，肝癌一线靶向治疗领域形成了以多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼为主的“三足鼎立”的形式，因为多纳非尼在总生存方面优于既往一线标准治疗药物索拉非尼，因此，可以说多纳非尼位于肝癌一线治疗梯队之首，索拉非尼和仑伐替尼紧随其后，未来我们也希望肝癌领域能有更多的靶向药物面世，造福更多患者。 胆管癌： FGFR、IDH1靶点各有突破， 靶向治疗步入正轨 自从去年Pemigatinib获批用于FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的二线治疗后，针对胆管癌的靶向治疗层出不穷，今年更是有两款靶向药物接连获批，胆管癌迎来精准治疗盛世！ 01 第二款FGFR靶向药 Infigratinib获批，全线有效 5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。 该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 此外，在一项单臂II期研究(NCT02150967)中，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。相比于单纯化疗，infigratinib治疗的PFS和ORR都有明显提高。 02 全球唯一，指南推荐！ 胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传 8月25日，DA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = […]

2021年国家医保谈判将于11月9日今日开始，11月11日结束，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，包括医保目录外2020年新上市的抗肿瘤用药、医保目录内协议到期的药品以及适应症发生改变的药品。医保竞价大戏正式拉开帷幕，接下来一起跟随小编的步伐一起来看一下吧~ 肺癌篇 EGFR三代同堂，MET、RET崭露头角 1.EGFR （1）达可替尼此次医保初审的适应症为单药用于一线治疗EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 （2）埃克替尼今年6月国内获批了单药新适应证。这是埃克替尼国内获批的第3个适应证用于II-IIIA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC术后辅助治疗。 （3）奥希替尼早在2018年10月10日，国家医保局正式宣布三代EGFR-TKI奥希替尼正式纳入国家乙类医保目录。2020年一线适应症进入医保。本次医保初审的适应症，是今年的4月奥希替尼在国内获批的第3项适应证：用于在具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 （4）伏美替尼于今年3月国内获批，此次医保初审适应症是用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 2.MET——赛沃替尼 2021年6月22日，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）在中国获批，成为中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。此次纳入医保初审是用于单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者。 3.RET——普拉替尼 3月24日，普拉替尼（BLU-667）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 肝胆肿瘤篇 国产药物蓄势待发 肝癌领域共有5款药物通过初审进入调整目录，分别为贝伐珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、多纳非尼和阿帕替尼。 1.贝伐珠单抗突出重围只能“单刀赴会” 贝伐珠单抗目前已在2020医保目录中，此次再度出现在初审名单中则是因为最新获批的适应症：与阿替利珠单抗联合用于晚期肝癌的一线治疗。遗憾的是，阿替利珠单抗此次并未进入初步审查，贝伐珠单抗只能“单刀赴会”。 王牌组合“T+A”方案如今仅有贝伐珠单抗通过初审，不免令人唏嘘。但是若贝伐珠单抗肝癌适应症同样进入医保的话，对于晚期患者来说经济负担也会有极大的减轻。 2.信迪利单抗即将扩展医保适应症至肝癌一线 此前，信迪利单抗已经入选2020医保目录，而此次通过审查则是因为新适应症的获批。2021年6月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。 3.替雷利珠单抗刚获批即入选，未来可期 2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当。而卡瑞利珠单抗去年就已被纳入医保目录，若替雷利珠单抗今年同样入选的话，将使肝癌市场格局再度发生改变。在进口药物暂未获批肝癌适应症的情况下，这些国产药物无疑给中国患者带来了新的希望。 4.新款靶向药多纳非尼通过医保初审 多纳非尼用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗的获批是基于“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3）”的研究。多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中，唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。在部分亚组人群中，多纳非尼生存期超过21个月，这是中国肝癌病人的福音。此次通过医保初审，也将大幅减轻肝癌患者的负担，中国患者的治疗再添新选择。 5.阿帕替尼二线治疗杀出重围 2020年年底，阿帕替尼获得NMPA批准，适用于接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者，而因为时间原因，未能赶上2020医保目录。此次，阿帕替尼蓄势待发，希望能挺进医保！ 乳癌篇 六大药物 两大CDK4/6i 乳腺癌相关的有哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林等。 1.哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 一线使用CDK4/6i将HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者的PFS延长了一倍，已经成为内分泌型乳腺癌患者的首选方案，但是哌柏西利目前的价格是13667元/125mg（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是7750元/150mg，每月所需31000元。价格相对较高，如果纳入医保，将大大提高药物的可及性。 2.骨保护抑制剂地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。也期待今年的好消息。 3.马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 对于早期乳腺癌患者，如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。 4.西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 vs 3.8个月），其中在有内脏转移的患者中差异更明显。同时，西达本胺+依西美坦在客观缓解率、临床获益率方面均优于安慰剂+依西美坦。 5.甲磺酸艾立布林 艾立布林，是一种软海绵素类细胞有丝分裂微管动力抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。目前的价格是3980元/支。STUDY-301研究是对比艾立布林与卡培他滨的3期试验，结果显示， 相较于卡培他滨，艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月（14.4 vs 9.4个月，HR0.702， […]

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。近日，NCCN肝胆肿瘤指南更新至2021 V5版本，此次更新将前不久获批的PD-1药物Jemperli(Dostarlimab-gxly)收入囊中。 2021年8月17日，美国FDA批准了JEMPERLI (dostarlimab-gxly，一种程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体)的新适应症，用于治疗确定为修复缺失型不匹配(dMMR)复发性或晚期实体瘤的成人患者，这些患者在先前治疗时或之后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。基于肿瘤应答率和应答持久性，该适应症获得了加速批准。 在此次更新的指南中，将JEMPERLI作为MSI-H/dMMR复发或晚期肝癌和胆道肿瘤患者进展时的后线治疗的一个选择（2B类证据等级，在某些情况下有用方案）。 此次JEMPERLI的获批是基于一项非随机、多中心、开放标签、多队列的GARNET试验，该试验入选了209例复发或晚期dMMR实体瘤患者，这些患者在先前系统治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。患者每3周接受JEMPERLI 500mg，共4次，随后每6周静脉滴注1000mg，直到疾病进展或出现不可接受毒性。 结果显示，总体反应率ORR为41.6%，其中完全缓解CR为9.1%，部分缓解PR为32.5%。中位持续反应时间DOR为34.7个月，95.4%的患者持续应答时间≥6个月。在非子宫内膜癌的106例患者中，ORR为38.7%。 对于错配修复缺陷的复发性或晚期实体癌患者，JEMPERLI是一种重要的新治疗选择，这些患者已经进展并且没有其他选择，正如在GARNET试验中看到的那样，在那些对JEMPERLI治疗有反应的患者中，几乎所有人都持续反应了六个月或更长时间。 两款国产PD-1发起冲击 MSI-H/dMMR型实体瘤患者再添新选择 2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！除了进口PD-1外，国产PD-1在这一领域也已有突破。 01 替雷利珠单抗上市申请获受理 DCR达71.6% 2021年6月8日，百济神州宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的新适应症上市申请。 此项新适应症上市申请基于一项单臂、多中心、开放性的2期临床试RATIONALE 209（NCT03736889）结果。该试验旨在评估替雷利珠单抗单药治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者的有效性和安全性，有80例中国患者入组，结直肠癌49例、子宫内膜癌15例、胃癌和胃食管结合部癌9例、小肠腺癌3例，壶腹癌、宫颈癌、卵巢癌、肾透明细胞癌各1例。 研究的主要终点是基于独立IRC根据RECIST 1.1版评估结果确定的客观缓解率（ORR）。2021ASCO上公布的结果显示：全部患者的ORR为45.9%，DCR为71.6%；结直肠癌患者ORR为39.1%，DCR为71.7%；非结直肠癌患者ORR为57.1%，DCR为71.4%。 02 斯鲁利单抗已纳入优先审批 上市在即 除替雷利珠单抗外，复宏汉霖的斯鲁利单抗“泛癌种”治疗高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应症的上市注册申请于2021年4月获NMPA受理并被纳入优先审评审批程序，有望于2022年上半年获批上市。 在2021年CSCO学术年会上，以口头报告形式发布了创新抗PD-1单抗斯鲁利单抗在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）实体瘤中开展的II期临床试验数据。截止到2021年1月9日，本试验共入组108名患者，其中68名经中心实验室或研究中心确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群，42名被纳入特别关注疗效分析人群【包含接受过三药治疗（氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂）的结直肠癌患者、三线及三线后胃癌患者和二线及二线后其他癌种患者】。 主要疗效分析人群的中位随访时间为7.7个月（范围：1.1–16.4），特别关注疗效分析人群的中位随访时间为7.3个月。主要疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为38.2%（2例完全缓解，24例部分缓解）；特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为31.0%（1例完全缓解，12例部分缓解）。 主要疗效分析人群的中位PFS、OS及DoR尚未达到，经IRRC评估的12个月PFS率为61.9%，12个月OS率为81.2%，经IRRC评估的12个月DoR率为95.7%。特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的中位PFS为4.2个月，中位DoR及OS尚未达到。 MSI-H/dMMR是迄今为止，对免疫治疗疗效预测价值最高的泛瘤种生物标记物。已有大量循证医学证据表明，免疫疗法在MSI-H/dMMR患者治疗中具有极为显著的临床获益。尽管MSI-H/dMMR实体瘤患者的免疫治疗获得国内外临床指南的一致推荐，但中国MSI-H/dMMR实体瘤患者在今年才迎来第一个获批适应症的的PD-1。相信随着更多研究数据的涌现和免疫治疗经验的不断积累，MSI-H/dMMR患者的治疗模式将迎来更大改变。 NEWS  

文章来源：国际肝胆资讯   在索拉非尼获批肝癌一线治疗以来，针对肝癌的靶向治疗研究从未停止。在仑伐替尼面世之前，已有多款药物在肝癌治疗中进行了研究，如依维莫司，但既往研究结果显示，依维莫司在晚期肝癌患者中不能提高总体存活率，研究宣告失败。但近年来，多项病例/研究都在表明，依维莫司在肝胆肿瘤中的疗效可能被低估。   肝癌：针对TSC1突变患者，依维莫司治疗持续缓解超1年 患者为47岁男性。他有3年的乙肝病史，曾接受抗病毒恩替卡韦治疗。2012年10月行肝六号段切除术。病理报告显示低分化的HCC，免疫组化染色Cx43、表皮生长因子受体CD147和CD10阳性，癌胚抗原、α-胎蛋白(AFP)和CK19阴性。术后患者接受定期随访。   2017年4月例行复查，右肝尾状叶肿瘤侵犯下腔静脉。经过多学科治疗的讨论，推荐放射治疗+索拉非尼(400mg /日)治疗。药物治疗1周后，患者手掌、足底皮肤出现红斑迹象，伴随着轻微的不良反应，如恶心、呕吐和腹泻。   2017年9月CT显示肝尾状叶肿瘤增大（图A），肿瘤标志物AFP在正常范围内，推荐经动脉化疗栓塞治疗。2017年12月，在一次肺部CT扫描中发现多发结节，患者行CT引导下肺活检，结果显示肝肿瘤有肺转移。患者停用索拉非尼，开始服用瑞戈非尼(每天160mg)。治疗5个月后，患者出现严重恶心呕吐、腹泻、肝功能损害(丙氨酸转氨酶[ALT] 163 U/L、天冬氨酸转氨酶[AST] 125 U/L)等不良反应。胸部CT示肺转移持续进展（图B），停用瑞戈非尼。   目前对于晚期HCC三线治疗没有标准的治疗方法。由于该患者身体状况不佳，不适合全身化疗，因此，推荐进行NGS检测。2018年5月，对肺活检肿瘤组织和肝切除术获得的肿瘤样本进行了NGS测序。我们检测了>390个基因中所有类型的基因组改变，包括碱基替换、插入和缺失、拷贝数变化和重排。检测到包括TSC1在内的5个肿瘤相关基因突变。   既往研究表明，TSC1突变可导致PI3K/AKT/mTOR通路激活，而mTOR抑制剂治疗可能有效，因此患者接受依维莫司mTOR抑制剂治疗(10mg/d)。接受依维莫司治疗12.3个月后，肝功能检查显示总蛋白7.47 g/dL、白蛋白3.60 g/dL，胆红素在正常范围内，ALT、AST分别为37U/L、48 U/L。肝功能明显改善，肿瘤标志物AFP在正常范围内。CT示肺部较大转移灶范围从27.53*15.41 mm降至7.68*4.95 mm，肿瘤数量明显减少。   根据实体瘤治疗疗效评价标准，在2019年5月20日的最新随访中，患者被认为已获得部分缓解（PR）。到目前为止，在依维莫司治疗过程中，患者的肝脏未发现新的肿瘤病变。从最初使用依维莫司治疗超过12.3个月后，肿瘤反应为疾病稳定(图C~F)。患者继续服用依维莫司直到现在。     据我们所知，这是第一个因依维莫司治疗TSC1突变HCC而获益的病例报告。然而，除TSC1突变之外的TERT、ATM、RB1和PIK3R1基因的突变是否有助于治疗应答尚不清楚，患者对依维莫司的机体应答是否有助于延长生存期也尚不清楚。有必要开展进一步的研究来确定可以从依维莫司治疗中获益的肝癌人群。   胆道癌：依维莫司一线二线均有突破 PI3K/AKT/mTOR通路通过与RAS/RAF/MEK通路和mTOR信号通路相互作用调节细胞增殖和血管生成，PIK3CA的突变导致PI3K/AKT/mTOR通路的上调，已经在包括BTC在内的许多癌症类型中得到确认。   01 mTOR抑制剂依维莫司一线治疗BTC总生存达9.5个月 这是一项II期临床研究，纳入了27名未接受化疗的晚期BTC患者纳入依维莫司(10 mg/d)治疗。主要终点为12周时的疾病控制率(DCR)。次要终点包括总有效率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件。   研究结果显示，12周时的DCR为48%。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI: 2.1 10.0个月)，中位生存期为9.5个月(95% CI: 5.5 16.6个月)。亚组分析发现，与其他解剖部位相比，胆囊癌患者获益更少。胆囊癌12周时DCR为25%，非胆囊癌为71% (P = 0.047)；胆囊癌的中位无生存期为2.1个月，非胆囊癌的中位无生存期为8.4个月，但差异无统计学意义(P = 0.395)。胆囊癌和非胆囊癌的中位总生存期分别为5.6个月和15.5个月 (P = 0.092)。     安全性方面，依维莫司治疗的耐受性很好。报道最多的3/4级不良事件是感染(26%)、疼痛(15%)、高血糖(11%)和贫血(11%)。70.4%发生3/4级不良事件的患者中，大多数是由于基础疾病，而不是药物毒性。   […]

文章来源：国际肝胆资讯 二甲双胍自1957年问世以来，已经在国际上使用了60多年，在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中，都处在一线用药的王牌地位。但二甲双胍的“野心”还不止于此——近年来，大量研究发现，二甲双胍还有抗衰老、抗癌等“特异功能”，“神药”之名由此传开。那么这些说法究竟是谣言还是事实呢？他又是如何发挥抗癌作用的呢？对于肝胆肿瘤是否同样有用？今天我们就来好好梳理一下。 抗癌机制大起底： 二甲双胍如何“显神通” 二甲双胍是一种著名的口服降糖药物，属于双胍类，长期使用二甲双胍的2型糖尿病患者肿瘤发病率降低，肿瘤相关死亡率降低。此外，最近的研究表明，二甲双胍可以对包括肿瘤干细胞在内的多种肿瘤细胞具有直接的抗癌活性，因此在癌细胞和肿瘤微环境中都具有多效性作用。 二甲双胍的抗肿瘤作用可能有两种机制。首先，二甲双胍可以直接激活AMPK，从而抑制下游Akt/mTOR信号通路，进而抑制细胞增殖。第二，二甲双胍诱导的循环胰岛素和IGF浓度的降低可能降低IGF受体信号轴的激活，导致生长促进和有丝分裂的减少。因此，二甲双胍的抗癌作用是通过系统改善代谢环境或直接对肿瘤细胞进行介导的。 降低发病，减少死亡 二甲双胍未来可期 1、肝癌治疗中二甲双胍的应用 在基于医院的病例对照研究中，首先观察到二甲双胍的使用与糖尿病患者的HCC风险降低密切相关（HR：0.15；95％CI：0.04 -0.50）。这些数据表明，在前瞻性临床试验中需要确认二甲双胍的使用与HCC发生率降低之间的关联。 一项研究首先报道了接受射频消融（RFA）治疗的早期肝癌患者生存率的改善：二甲双胍使用者与非使用者相比OS更长（HR：0.24；95％CI：0.07-0.90）。研究共有135例早期HCC患者接受了RFA。其中，53例糖尿病患者，包括21位二甲双胍使用者和32例未接受二甲双胍治疗的患者。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的生存率较低（1年，82.8％ vs 93.9％；3年，55.1％ vs 80.2％；5年，41.3％vs 64.7％；P=0.004）。在抗糖尿病治疗方面，在调整潜在混杂因素后，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗患者具有更好的生存结局（调整后的危险比[HR] 0.24；95％CI 0.07-0.80；P=0.020）。 在另一项比例对照研究中同样证明了这一点，2000年到2016年，这项试验共招募了5093例肝癌患者，其中1917例患者为2型糖尿病（T2DM）患者，3176例患者分到非糖尿病对照组。糖尿病患者组内分为2组，一组接受过二甲双胍治疗，一组未接受过二甲双胍治疗。总体来说，虽然T2DM人群和非糖尿病对照组相比，mOS值没有差异(16 vs 15个月，p=0.712)。但是T2DM人群中二甲双胍组患者的中位OS比总体患者来说，显著延长(22个月vs.15个月，p=0.037)，比起未使用二甲双胍治疗的T2DM患者也是明显更长(22个月vs. 15个月，p=0.018)。 此外，二甲双胍组患者接受肿瘤切除术的频率显著增加(22.1% vs. 16.5%， p=0.024)， 进展到BCLC分期 D期的概率显著降低(5.2%vs. 13.4, p=0.000)。然而二甲双胍治疗对肿瘤病灶数量、大小、肝外病变、血管浸润、AFP水平无显著影响。 2、二甲双胍在胆道肿瘤中的应用 在一项基于临床医院的回顾性队列研究中，评估了肝内胆管癌（ICC）的危险因素，并探讨了二甲双胍对基于临床/医院的队列研究中ICC风险的影响。相比未使用二甲双胍的患者，使用二甲双胍的糖尿病患者的ICC风险降低了60％（OR：0.4；95％CI：0.2-0.9）。尽管胆囊癌（GBC）也是比较常见的胆道肿瘤，但目前尚无临床数据探讨二甲双胍在GBC中的抗肿瘤作用及其潜在作用机制。 关于二甲双胍对ICC和GBC可能的作用机制的理解，有一些体内外的证据。总之，研究观察了AMPK-mTOR轴激活介导的凋亡诱导和细胞周期阻滞。二甲双胍联合吉西他滨和顺铂(晚期ICC的治疗标准)通过对AMPK、cyclin D1和caspase-3的影响，增强了细胞模型治疗的抗增殖作用。同样，在不同动物实验中，二甲双胍通过下调HIF-1α和VEGF抑制GBC细胞增殖，通过降低cyclin D1表达促进细胞周期阻滞。 这些临床前和初步的临床证据表明，在预防和治疗ICC和GBC的临床研究中需要更深入地探索二甲双胍。考虑到二甲双胍可能在预防和治疗ICC中发挥积极作用的基本原理，以及有限的临床数据，应该积极进行探索性研究，以便更好地理解其在这些临床环境中的益处。 综上所述，二甲双胍抗肿瘤作用的潜在机制和肿瘤发生引起的细胞内通路的显著变化已得到数据支持。与流行病学、临床前和临床研究相关的数据表明，二甲双胍对某些肿瘤患者有利。鉴于生存结果受到多种因素的影响，比如癌症类型、分化、分期和治疗，此外，胰岛素抵抗、糖尿病、体成分、炎症相关的慢性疾病，以及特异性肿瘤驱动的致癌途径，这些可能会干扰二甲双胍的直接和间接抗肿瘤作用。因此，仍需要严格的临床试验来确定哪些患者可能从二甲双胍联合治疗中获益。 参考资料 Cunha Júnior AD, Bragagnoli AC, Costa FO, Carvalheira JBC. Repurposing metformin for the treatment of gastrointestinal […]

  KN035，这是一个抗肿瘤药物的代号。在肿瘤治疗领域里，这样的代号通常意味着一款处在临床试验期间，尚未获得上市许可的临床新药。 每年，这样只有代号的药物就有成百上千个，其中大部分都会倒在上市前的临床试验中，只有少部分药物具备确切疗效，通过临床并获批上市，大家就可以在医院买到。 KN035就是这些新药中的一员。2016年，KN035就开始进行安全性试验；通过安全性检测之后，2017年，KN035正式进入临床阶段，针对晚期实体瘤的临床试验在中美日三国同步开展。 可就是这个连正式名字都没有的国产抗癌药，使用了全球顶尖的抗癌技术——单域抗体技术，组织渗透力更强，稳定性更好，有效剂量更低；同时，作为国内第一个获得临床审批的PD-L1抗体，KN035积极针对“中国特色”的肝癌，开展临床试验，这意味着： ‍ 我国的肝癌患者又可以有机会通过临床试验，用上全球顶尖的抗癌药了！   大国重器，国产抗癌新药研发的新高度   作为一位癌症医疗领域的工作者，同时也是一路陪伴各位咚友共同努力的抗癌伙伴，咚咚介绍过不少的“抗癌神药”，不过，绝大部分都是国外的。 其实，我们也一直在寻找出国产抗癌药的翘楚，寻找到那个让我们自豪的Made in China！比如，我们有疗效惊艳全球的CAR-T细胞治疗技术，有疗效堪比进口药的肺癌靶向药…… 国产抗癌新技术疗效惊艳世界：有效率100%，药监局正式受理！ 了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！ 同样，KN035也是一款由我国自主研发的，全新的免疫治疗药物：PD-L1抑制剂。‍ 关于免疫治疗及PD-1/PD-L1抑制剂，咚咚肿瘤科在之前的科普文章中已经有过多次详细介绍。从2014年开始，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗席卷全球，它彻底打破了传统的癌症治疗方式，还带来了横跨多个癌种的突破性进展，部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。 作为免疫治疗的重要部分，KN035是全球首个PD-L1单域抗体。以往的PD-1/PD-L1抗体需要在冰箱中低温保存，并在使用时保证30分钟以上的静脉注射。而KN035只需在常温中保存，且使用时只需皮下注射。成功上市后，在门诊或患者自行均可注射。 当然，便于保存和使用仅仅是KN035技术革新的表象，先进的技术让KN035拥有更多优势： 更小的分子量，KN035在进攻肿瘤组织和肿瘤微环境时拥有更快的速度，且滞留时间更久，发挥作用的时间更长； 更低的使用剂量，与传统PD-L1抑制剂相比，KN035的有效治疗剂量更低，因此使用的患者可能出现的副作用更低。‍ ‍想象一下：可以由患者自行携带并注射的“抗癌神药”，让我们距“癌症只是慢性病”这个目标跨进了一大步。 3个月前，PD-1抑制剂Opdivo的上市申请获得了CFDA的受理，我们曾撰文表示：中国的肿瘤治疗水平终于迎头赶上了世界先进水平，为了这一刻，我国的临床医生及患者们已经等了3年零4个月。 而KN035和国内其它PD-1/PD-L1抑制剂的出现，代表了中国的癌症治疗水平在这一刻跨越了近一个世纪的时光，走到了世界顶尖水平的前列。   临床试验，我国肝癌患者可首先使用的顶尖抗癌药物   作为我国近期最重要的抗癌新药之一，KN035已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和日本的PMDA批准在美国和日本开展临床试验，意味着它可以在中美日三国同步开展临床试验！ 在中国，KN035优先选择了肝癌患者作为临床试验对象。肝癌对中国而言，具有特殊的治疗意义。 我国是肝癌大国，由于我国特殊的饮食习惯及对乙肝病毒防治措施的缺失，肝癌披上了一层“中国特色”的外衣：目前，我国每年新发肝癌患者约为45.7万人，全世界一半的肝癌患者都在中国。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。 对于晚期肝癌患者来说，主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗方式和系统性化疗、靶向治疗等全身治疗方式。靶向治疗是肝癌最主要的治疗方式，目前CFDA批准的肝癌靶向药只有索拉非尼（多吉美）。 索拉非尼属于血管生成抑制剂，对控制病情发展具有一定效果，但在缩小肿瘤方面表现不佳：三期临床中，索拉非尼针对肝癌的客观缓解率（ORR）仅为2%（安慰剂组为1%），中位生存期10.7个月（安慰剂组为7.9个月）。 对国内的肝癌患者而言，一旦索拉菲尼无效或耐药，就面临着“无药可用”的窘境。 KN035在中国开展针对肝癌患者的临床试验，也就意味着我国的肝癌患者终于有机会通过临床试验，用上全球最顶尖的抗癌药了！ KN035对不同肿瘤的疗效到底如何呢？由于处在早期临床试验阶段，我们并没有准确答案。不过，通过跋山涉水，我们在一次会议上找到了KN035在剂量爬坡阶段的临床试验数‍据：15位患者参与临床试验，包括肺癌、肾癌、肝癌和膀胱癌等，3位患者肿瘤缩小至少30%（PR水平），5位患者肿瘤稳定不进展（SD水平），总的疾病控制率53.3%，这跟国外的PD-1/PD-L1抗体的临床试验数据差不多。 具体到肝癌来说，我们只能从PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的原理进行推断，它的疗效或可参考PD-1抑制剂Opdivo的临床结果： 2017年9月，基于一个214人参加的二期临床试验-Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者：有效率20%，疾病控制率64%，九个月生存率74%。具体临床数据如下，详细数据和副作用请参考：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%   肝癌患者如何加入KN035临床试验   对于“临床试验”这几个字眼，与我们共同抗癌的咚友应该并不陌生。在咚咚肿瘤科开辟的咚咚临床招募平台里，数百位咚友成功入组了临床试验，用上了临床新药。 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 对于国内的初治的肝胆肿瘤患者（包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）而言，如果您对KN035这个新药感兴趣，可以在咚咚肿瘤科APP按照图片方式联系咚咚助手小红。 重点提醒： 目前，KN035正在开展一期临床，也就意味着所有参与临床试验的患者都将成为KN035的使用者，不必担心存在安慰剂的风险。 在申请加入临床试验的过程中，我们将确保您的病例信息不会被用于临床招募以外的地方，也不会因临床招募而向您收取任何费用。 最后，期待更多的Made in China，给国内的肿瘤患者带来福音！