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2021肝胆肿瘤年终盘点靶向篇 | 肝癌多纳非尼一枝独秀,胆管癌热门靶点各有突破

作者:半夏|2021年12月22日| 浏览:1976

据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020 年全球最新癌症负担数据,肝癌的发病率位于全球第六,中国第五;死亡率位于全球第三,中国第二。在我国,肝癌5年生存率约12%,仅高于胰腺癌。

 

近年来,针对肝胆肿瘤的系统治疗取得了长足的进步,以靶向和免疫为主的精准治疗日渐兴起。在2021年的尾声,小编就带大家了解一下今年肝胆靶向治疗领域又有哪些进展。

肝癌领域:

多纳非尼一枝独秀,

肝癌一线靶向药物三足鼎立

2021年6月9日,中国国家药品监督管理局宣布多纳非尼正式获批,用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。这一批准是基于一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究(ZGDH3)。

该研究共纳入668例受试者,是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究,入组患者的基线临床特征具有中国特色,疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计,入组受试者按照1:1随机分组,分别口服多纳非尼(0.2g)或索拉非尼(0.4g),每日两次,直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期(OS)。研究结果显示,在全分析集(FAS)中,多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月,而索拉非尼组的中位OS为10.3个月,差异具有统计学显著意义(HR 0.831,95%CI 0.699~0.988,p=0.0245)。安全性方面,多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%(p=0.0018);导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%(p=0.0013)。

ZGDH3研究的疗效数据使得多纳非尼成为自索拉非尼2007年上市近14年以来,全球范围内第一个也是目前唯一一个,在一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物,在肝癌治疗领域具有里程碑式的重要意义。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异,多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月(21.7 vs 15.6个月,HR 0.655,95% CI 0.451~0.953,P=0.0288)。

随着多纳非尼的上市,肝癌一线靶向治疗领域形成了以多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼为主的“三足鼎立”的形式,因为多纳非尼在总生存方面优于既往一线标准治疗药物索拉非尼,因此,可以说多纳非尼位于肝癌一线治疗梯队之首,索拉非尼和仑伐替尼紧随其后,未来我们也希望肝癌领域能有更多的靶向药物面世,造福更多患者。

胆管癌:

FGFR、IDH1靶点各有突破,

靶向治疗步入正轨

自从去年Pemigatinib获批用于FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的二线治疗后,针对胆管癌的靶向治疗层出不穷,今年更是有两款靶向药物接连获批,胆管癌迎来精准治疗盛世!

01

第二款FGFR靶向药

Infigratinib获批,全线有效

5月29日,FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。

此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967)。截至2020年3月31日,共入组108例患者,在这些患者中,有107名先前接受过吉西他滨治疗,88名具有FGFR2融合,20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1,在25%(n = 27)的患者中观察到,其次是AHCYL1,在3.7%(n = 4)的患者中观察到。

该试验包括3个队列:FGFR2基因融合/重排的队列(队列1;n = 120),FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2;n = 20),以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3;n = 20)。所有患者接受Infigratinib(每次125 mg,用3周停1周)治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR,而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期(OS)、安全性和药代动力学。

研究结果显示,所有患者的ORR为23.1%,包括1例CR和24例PRs;最佳客观反应(BOR)为34.3%,DCR达84.3%,中位DOR为5.0个月,在应答者中,8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月,4个月PFS率为75.2%中位OS为12.2个月。

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此外,在一项单臂II期研究(NCT02150967)中,对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。相比于单纯化疗,infigratinib治疗的PFS和ORR都有明显提高。

02

全球唯一,指南推荐!

胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传

8月25日,DA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此,Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。

研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2:1的比例随机分配,给予Ivosidenib每日500 mg(n = 126)或安慰剂(n = 61)治疗。影像学进展后,允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。

ClarIDHy研究的结果表明,主要终点无进展生存期(PFS)的改善具有统计学意义(HR 0.37;95%CI 0.25, 0.54,p<0.001),Ivosidenib降低了63%的疾病进展或死亡风险。ivosidenib和安慰剂的中位PFS (95% CI)分别为2.7个月和1.4个月。在随机接受ivosidenib治疗的6个月和12个月时,分别有32%和22%的患者没有出现疾病进展或死亡。

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研究还显示,与随机接受安慰剂的患者相比,随机接受ivosidenib的患者总生存期(OS)的关键次要终点更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月,而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月(HR,0.69;P = .06)。6个月OS率分别为67% vs 59%;1年OS率分别为48% vs 38%。

此次公布的OS改善数据虽然没有统计学意义,但是研究方案明确规定,随机接受安慰剂组的患者可以在疾病进展时接受TIBSOVO治疗,而安慰剂组中有很高比例的患者(70.5%)过渡到Ivosidenib组,而交叉治疗可能会影响OS终点。

在已经获批了三款靶向药物的基础上,胆管癌的靶向治疗相关研究愈发热烈,关于FGFR和IDH靶点的研究正在火热开展中,近10种新药已经步入早期或中晚期研究。既往,吉西他滨联合顺铂一直是晚期胆道肿瘤的一线标准方案,但在该方案耐药后的二线治疗尚未有标准的治疗方案,靶向药物的出现打破了这一瓶颈,为更多患者带来了新的治疗希望!

 

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