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免疫治疗面面观之肾癌

作者:半夏|2021年10月19日| 浏览:775

肾细胞癌(Renal cell carcinoma, RCC)简称肾癌,是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤,占肾脏恶性肿瘤的80-90%。

2018国家癌症中心最新数据显示2014年中国肾癌发病率为4.99/10万,新发病人7万人/年,男性发病率为6.09/10万,女性为3.84/10万。

1/3的肾癌患者首次就诊时已远处转移,即便手术根治术后仍有1/4的患者发生局部复发或远处转移。

晚期肾癌对放疗、化疗和激素等治疗方式均不敏感,治疗效果不理想。

随着靶向和免疫治疗的兴起,晚期肾癌治疗在过去20年取得相当大的进步,中位OS从13个月延长至30个月左右。

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细胞因子和靶向治疗

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细胞因子时代(2005年以前)

在靶向治疗出现之前临床上对于转移性肾癌常采用免疫治疗,即注射细胞因子干扰素α(IFN-α)和白细胞介素-2(IL-2),但它们毒性显著,总体反应率(ORR)也很一般(5%~31%),仅可延长3~8个月的OS。

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靶向时代(2005-2017年)

基于TARGET研究,索拉非尼2005年获FDA批准,成为首个获批的肾癌靶向药物,2006年在国内上市。

Motzer开展的舒尼替尼对比干扰素的III期临床研究,ORR、中位PFS和OS均显著高于对照组,FDA于2006年批准舒尼替尼用于mRCC的一线治疗,2007年豁免临床试验在国内上市。

随后其他5种抗血管生成药物(帕唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼以及乐伐替尼)、2种mTOR抑制剂(替西罗莫司和依维莫司)相继被FDA批准。

晚期肾癌靶向一线治疗

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晚期肾癌靶向二线治疗

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目前靶向治疗有效率在30%左右,中位生存期在26-30个月。大部分靶向药物对中低危患者疗效显著,但在高危患者中的疗效并不明显。

 

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免疫治疗(2015-至今)
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免疫一线治疗

1.1 单药一线治疗

2017年报道了两项免疫单药一线治疗晚期RCC的研究:IMmotion-150研究和Keynote-427。

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免疫单药一线疗效并不优于抗血管靶向药物的疗效,因此不推荐作为晚期肾癌的一线治疗选择。

免疫联合治疗在晚期肾癌一线治疗取得了许多突破性的结果,为临床医生提供了更多的选择。

1.2  双免疫联合治疗

Checkmate-214研究中O药联合IPI单抗(ipilimumab)对比舒尼替尼一线治疗,经过至少17.5个月的随访,在中高危患者中,O药+IPI单抗组对比舒尼替尼的18个月总生存率提高了15%(75% vs 60%,p<0.001),但在低危患者中并没有观察到生存获益。

2019年ASCO-GU更新了随访30个月的结果,中高危患者仍有显著的生存获益。

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Checkmate-214打破了晚期肾癌一线治疗的靶向垄断格局,NCCN指南和EAU指南均将双免疫联合方案推荐为IMDC中高危患者的一线治疗首选。

对于中高危患者,O药联合Ipilimumab优于舒尼替尼;

对于低危人群,靶向药物更有优势

1.3 免疫联合靶向

目前已公布三项PD1/PD-L1联合TKI用于RCC一线治疗的大型Ⅲ期临床研究,Immotion-151、JAVELIN Renal 101和KEYNOTE-426研究,都获得了突破性结果。

IMmotion151研究

2018年ASCO-GU会议公布了T药+贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究,主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性(IC≥1%)患者PFS及意向治疗人群(ITT)的OS。

结果显示:研究者评估的PD-L1+患者的PFS在联合治疗组显著优于舒尼替尼组(11.2个月vs7.7个月,HR 0.74,P=0.02),ORR分别为43%与35%。

中期分析显示在ITT人群中,中位OS无显著获益,还需要长期的随访以确定是否会有长期生存获益。

 JAVELIN Renal 101研究

2018年欧洲ESMO会议公布了Avelumab联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期研究,主要研究终点是PD-L1阳性人群的PFS与OS。

结果显示PD-L1阳性人群的mPFS在Avelumab+阿昔替尼组显著优于舒尼替尼组(13.8个月vs7.2个月, HR:0.61, P<0.001),OS数据尚未成熟,仍需继续随访。

无论患者如何风险分层,联合治疗组均有显著的PFS和ORR获益。

KEYNOTE-426研究

2019年ASCO-GU会议公布K药+阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期研究。主要研究终点为OS和PFS,关键次要终点为ORR。

结果显示:K药+阿昔替尼较舒尼替尼显著延长OS(18个月OS率为82.3% vs 72.1%)和mPFS(15.1个月 vs 11.1个月)。

晚期肾癌免疫联合靶向一线治疗

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对于中高危人群,免疫联合治疗要优于单独的靶向治疗;

对于低危人群,免疫与靶向的联合相对于靶向治疗还是存在优势的

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免疫二线治疗

O药在2015年获批用于既往接受过抗血管生成治疗的mRCC患者。

Ⅲ期研究CheckMate-025的中期分析数据显示,与依维莫司相比,O药显著延长患者的总生存期(25个月 vs. 19.6个月)。

但免疫单药二线治疗的整体疗效有限,ORR在20-30%,mOS在25个月左右。

免疫联合治疗已在一线治疗获得明确疗效,因此可以用于二线治疗,但目前还缺乏大规模的临床数据支持。

晚期肾癌免疫单药二线治疗

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免疫辅助治疗

目前肾癌尚无可推荐的术后辅助治疗方案。

靶向术后辅助治疗的结果不佳,仅有S-TRAC研究证实舒尼替尼可以延长高危肾癌术后无疾病复发生存时间(与安慰剂相比DFS: 6.8年 vs 5.6年,p=0.03)。    

PD-1/PD-L1抑制剂用于RCC术后辅助治疗的多项Ⅲ期临床正在进行中。

 

进行的RCC辅助治疗研究

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结  语

随着下一代VEGF靶向治疗、免疫治疗药物和联合方案的推出,RCC的治疗正在发生巨大的变化。

晚期肾癌的靶向一线治疗格局已被打破,免疫治疗已成为不可或缺的角色,靶向与免疫联合治疗的时代已经到来。

参考文献

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