百济神州公司于2022年12月30日宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理百泽安®（替雷利珠单抗）用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的新适应症上市许可申请。本次递交的sBLA基于RATIONALE 301（NCT03412773）的临床试验数据。该临床试验从亚洲、欧洲和美国各研究中心共入组674例患者，其结果以最新突破口头报告的形式公布于2022年在法国巴黎举办的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会。 替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1抗体。替雷利珠单抗的Fc段经过基因工程的改构，所以，当它在跟巨噬细胞的Fcγ受体结合的时候，能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而降低T细胞的耗竭，加强细胞免疫的功能，这是其跟其它抗体比较的一个特点。另外，替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率，彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。 在之前的RATIONALE 208研究中替雷利珠单抗在二线及以上治疗中显示出了令人鼓舞存获益，并在去年6月份获批肝细胞癌一线治疗失败的二线及以上的适应症。随后的RATIONALE -301是一项全球性的III期随机、开放标签、多中心研究，评估与索拉非尼相比，替雷利珠单抗作为成人不可切除HCC患者的一线治疗的疗效和安全性。此研究的主要终点是两个治疗组的总生存期的非劣效性比较，关键次要终点是盲态独立审查委员会（BIRC）根据RECIST 1.1 版评估的总体缓解率。其他次要终点包括根据BIRC评估的无进展生存期、缓解持续时间和至疾病进展时间等的有效性评估，还有健康相关的生活质量指标，以及安全性与耐受性。根据ESMO22公布的数据来看，替雷利珠单抗单药治疗晚期肝癌的OS并不劣效于索拉非尼。 共有674名患者被随机分组（n=342，TIS；n=332，SOR）；在数据截止时（2022年7月11日），最短研究随访时间为33个月。在最终分析中，RATIONALE-301达到了OS非劣效性的主要终点，mOS：15.9个月（TIS）vs14.1个月（SOR）（HR：0.85[95.003%CI：0.712,1.019]）。与SOR相比，TIS与更高的ORR（14.3%对5.4%）和更持久的反应（mDoR：36.1个月对11.0个月）相关。TIS的中位PFS为2.2个月，SOR为3.6个月（HR：1.1[95%CI：0.92,1.33]）。TIS与SOR的中位治疗持续时间更长（4.1个月对2.7个月）。两种治疗的安全性与之前的报告一致。与SOR相比，TIS的≥3级AE（48.2%对65.4%）和导致停药的AE（10.9%对18.5%）的发生率较低；两种治疗中导致死亡的AE均较低（4.4%，TIS；5.2%，SOR）。≥5%TIS治疗患者发生的免疫介导AE为肝炎（5.3%）和甲状腺功能减退（5.3%）。 百济神州全球研发负责人汪来博士表示：“虽然中国的HCC发病率持续上升，但其治疗现状并未取得相应进展，较新的治疗方案所带来的生存获益相对有限，多激酶抑制剂的耐受性也仅为次优。百济神州针对百泽安®用于HCC治疗高标准地开展了全球临床开发项目，我们相信该项目所产出的证据有力地支持了百泽安®有效性和耐受性良好的特征。我们将持续与NMPA就本次申请紧密沟通，为中国HCC患者带来新治疗选择。”
11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制剂尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。早在今年9月，FDA撤回了尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症，同时撤回的还有奥拉帕利和卢卡帕利末线治疗卵巢癌的适应症。PARP抑制剂几近全军覆没，卵巢癌后线治疗又该何去何从呢？ 死亡率最高的妇科恶性肿瘤——卵巢癌 卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌的治疗是全球公认的难题。一方面，由于缺乏早期筛查手段，且没有典型症状，大部分患者被确诊时已经达到晚期，给治疗带来挑战；另一方面，卵巢癌极易复发，经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法，依然有高达70%的患者会在3年内复发，且复发后的患者通常会不断复发，治疗也变得越来越困难。为了延缓复发，以往最常用的方法是持续化疗，然而长期化疗的毒性太大，患者通常无法耐受；靶向治疗方面，抗血管生成药物曾被寄予厚望，能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长，但却能未达到长期控制的目标。 PARP抑制剂与卵巢癌 BRCA是非常重要的抑癌基因，主要在DNA突变过程中其修复作用，BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群，其卵巢终生患癌风险高达11%-39%，而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。 BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”，但能造成同源重组修复功能缺陷（HRD）的，除了BRCA还有许多其它因素。 近年来PARP抑制剂的出现，彻底颠覆了卵巢癌的传统治疗模式,并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益。 目前，FDA已经批准了 3 种类型的 PARP 抑制剂用于卵巢癌的治疗：奥拉帕利 、尼拉帕利和卢卡帕利。 SOLO1 试验数据 (NCT01844986) 显示，奥拉帕利对铂类化疗完全或部分反应且具有胚系或体细胞BRCA突变的患者的一线维持治疗中位 PFS 为 56.0 个月。根据 PAOLA-1 试验数据 (NCT02477644)，奥拉帕利还与贝伐单抗联合用于化疗期间使用贝伐单抗且有反应且有 HRD 证据的患者，中位 PFS 为 37.2 个月。 PRIMA 研究 (NCT02655016) 所示，尼拉帕利作为一线铂类应答者的维持剂不仅在BRCA /HRD 人群中而且在同源重组修复正常 (HRP)/BRCA 野生型患者中也显示出益处。该试验招募了更多不同的患者群体，包括有残留疾病、IV 期疾病和接受过新辅助化疗的患者。对于整个人群，中位 PFS 为 13.8 个月，相对化疗降低了 38% 的进展或死亡风险，其中 HRP 人群的此类风险降低了 32%，BRCA突变人群的风险降低了 60%。尼拉帕利每天服用一次，而奥拉帕利每天服用两次，不良事件特征略有不同，血细胞减少更为显著。 NOVA 试验 (NCT01847274) 显示，在铂类敏感复发中，尼拉帕利也可延长中位 PFS。同样，在BRCA突变队列中发现最大的益处（21 个月vs 5.5 个月），其次是 […]
TNBC（三阴性乳腺癌）占乳腺癌比例有 15%-20%，由于缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，以及缺乏或只有低水平的HER2表达，对内分泌治疗和抗HER2靶向治疗不敏感，化疗一直是主要治疗手段。相比较于其他类型乳腺癌90%以上的5年生存率，早期TNBC的5年生存率仅77%，晚期患者仅14%。 11月7日，中国国家药监局官网显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，K药）新适应症上市申请获得批准，推测适应症为用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥20)的早期高危TNBC患者的治疗。 值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）均批准了K药联合化疗应用于高危早期TNBC的新辅助治疗及后续辅助治疗；而美国肿瘤临床学会（ASCO）和中国肿瘤临床学会（CSCO）指南均已将K药列入治疗推荐；K药也是首个也是目前唯一获批用于早期TNBC的免疫药物。 36月EFS率84.5%！死亡风险降37%！ 此次新适应症的获批是基于III期临床试验KEYNOTE-522研究的积极数据。2022年1月，该研究的最新无事件生存率（EFS）相关结果发表于顶刊NEJM。 KEYNOTE-522是首个评估K药联合治疗用于早期TNBC新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 mg的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。EFS和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。 结果截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的EFS为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7），绝对获益7.7%！ K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%CI：0.48～0.82，P<0.001）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。 无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组。 总 结 免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。KEYNOTE-522研究为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面——作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型。 如今，作为首个（也是目前唯一）获批用于早期三阴性乳腺癌的PD-1抑制剂帕博利珠单抗能大展身手，更好地造福我国患者！也期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼~
纳武利尤单抗（Nivolumab）是我国首个获批上市的免疫治疗药物，也被称之为O药； 目前，纳武利尤单抗在我国获批了多个适应症： 1. 非小细胞肺癌（NSCLC） 单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶 （ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 2. 头颈部鳞状细胞癌（SCCHN） 单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1表达阳性（定义为表达 PD-L1 的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 （SCCHN）患者。 3. 胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC，GEJC 或 EAC） 联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接 部癌或食管腺癌患者。 4. 胃或胃食管连接部腺癌 用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食 管连接部腺癌患者。 5. 恶性胸膜间皮瘤（MPM） 联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 6. 食管癌（EC）或胃食管连接部癌（GEJC） 用于经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗。 7. 食管鳞状细胞癌（ESCC） 联合氟嘧啶类和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。 纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗的推荐剂量和输注时间 与伊匹木单抗联合治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 无论是纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗还是与伊匹木单抗联合治疗，只要观察到临床获益，治疗应该持续进行，直至患者不能耐受（对于特定适应症，可持续进行至最大治疗时间）。 有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后 肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。 纳武利尤单抗（Nivolumab）单药或与伊匹木单抗联合治疗推荐的治疗调整方案 注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版（NCI-CTCAE v4）确定毒性分级。 a 在联合治疗后的第二阶段纳武利尤单抗单药治疗期间，如果发生3级腹泻或结肠炎，则永久停用。 […]
Tecentriq是罗氏的PD-L1抗体，就是大家以前说的MPDL3280A，也叫Atezolizumab，已经被FDA批准用于治疗晚期的膀胱癌。
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