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PD-1/PD-L1抗体药物:K药、O药、T药等等用药信息汇总

作者:小D|2018年09月18日| 浏览:856

肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。

 

PD-1(programmed death-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的,由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体,PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。

 

PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,是激活型T细胞的一种表面受体,PD-1有两个配体,分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,PD-L1与PD-1联接后,T细胞功能被抑制,不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。

 

 

肿瘤免疫疗法与传统疗法相比,

最大的优势之一,就是疗效具有持久性。

 

全球肿瘤专家及患者对肿瘤免疫药物感到无比兴奋,有几个最大的原因:

1.有更广谱的抗癌效果(K药、O药分别已经在全球获批治疗10个癌种)。

2.比化疗的整体副作用要小得多。

3.如果起效,可能让晚期患者长期存活,甚至临床治愈,这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。

 

 

 

最近一段时间, Opdivo® 与 Keytruda® 相继

在国内获批上市,并且 Opdivo®在国内的价格

也已全面公布,中国的患者终于迎来了真正的

 免疫治疗元年!

 

 

全球肿瘤医生网医学部将PD-1/PD-L1抗体药物的用药信息总结如下,仅供医生、癌症患者及其家属参考。

 

药品名称:

 

 

生产商:

 

 

作用靶点:

 

 

适应症:

 

 

在全球范围内首次获批时间:

 

 

使用周期:

 

 

使用剂量:

 

 

剂型规格:

 

 

各地区价格比对:

 

 

国内上市药物:

 

 

关于PD-1患者关心的六个问题

一、副作用及其处理方法

 

肿瘤免疫治疗作为治疗癌症的一把利器,有利也会有弊。它对抗肿瘤的效果我们有目共睹,但也不能忽视其副作用,唯有充分认识,积极治疗,才能取得更好的疗效!

 

 

导致这些毒副作用的原因为:

T细胞浸润、细胞因子、自身抗体

 

 

【处理方法】

 

乏力、食欲下降、恶心、甲状腺功能减退等,应该如下处理

 

加强监督

 

1.  患者首次接受治疗的4-6周期,每一周期治疗后都需要对身体状态进行评估

 

2.  患者首次接受治疗的4个周期,每次去医院均需进行甲状腺、肝功能、电解质检测

 

3.  患者应加强学习,提高自己的医学知识

 

4.  患者应善于向医生咨询

 

治疗方法

 

1.  有更广谱的抗癌效果(k药、O药分别已经在全球获批治疗10个癌种)

 

2.  比化疗的整体副作用要小得多

 

3.  如果起效,可能让晚期患者长期存活,甚至临床治愈,这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同

 

注意:使用CTLA4(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)的患者,免疫治疗相关不良事件的发生率更高。

 

皮疹

 

皮疹的类型:皮炎、痤疮样皮炎、大疱性皮炎、红疹、瘙痒、红斑疹、周身皮疹、斑丘疹、发痒皮疹等,罕见的有:中毒性表皮坏死松解症和史蒂芬强森症候群。

 

皮疹的处理

 

1.  可能出现瘙痒但无皮疹的症状

 

2.  大疱发生变化,需要咨询皮肤科医生

 

3.  评估黏膜的损伤程度

 

甲状腺功能不全的治疗

 

定期进行TFT检测,如TSH(促甲状腺激素)>10mlU/L,则开始进行甲状腺素治疗。

 

肝脏毒副作用的治疗

 

1.  发生率:5-10%

 

2.  无症状肝酶升高时,则开始使用类固醇治疗

 

3.  不要使用英利昔单抗

 

4.  类固醇耐药者,则使用吗替麦考酚酯和他克莫司

 

腹泻处理

 

1.  定期评估腹泻程度

 

2.  如果您开始使用类固醇了,要进行CT扫描或者结肠镜检查

 

3.  溃疡预示着出现了类固醇耐药

 

肺炎

 

1.  肺炎的发生率为5%,若使用PD-1/PD-L1联合CTLA4治疗,则发生率为10%

 

2.  与之前是否做过胸部RT无显著相关

 

3.  发作的中位时间为2.8个月(9天-19.2个月)

 

4.  88%的肺炎为1或2级

 

肺炎的治疗

 

1.  1级肺炎:没有明显症状,仅仅是影像学发生了改变

 

2.  2级肺炎:服用类固醇48小时后没有改善,应当作3级来处理

 

3.  3/4级肺炎:静脉注射类固醇,考虑支气管镜检和抗菌素试验性治疗,考虑英利昔单抗

 

肾脏

 

急性肾损伤

 

1.  免疫+化疗组发生率为5.2%,化疗组为0.5

 

2.  最常见的不良事件发生在急性疾病的位置,也可能是多因素导致的

肾炎:发生率为1.7%派姆单抗/培美曲塞/卡铂组,0.5安慰剂/培美曲塞/卡铂组

 

3-4级免疫治疗相关不良事件发作时间

 

1.  发作中位时间<6个月

 

2.  毒副作用可能更晚些

 

3.  免疫联合治疗的发作时间相对更早些

 

免疫治疗相关不良事件治疗后,使用PD-1/PD-L1再次发作的情况,凯特琳癌症中心纳入了482例肺癌患者,15%的患者出现免疫治疗相关不良事件,如下

 

1.  54%出现了复发

 

2.  24%出现了相同的免疫相关不良事件,26%出现了新的免疫相关不良事件

 

3.  6例患者获得成功治疗,2例死亡

 

对于在出现免疫治疗相关不良事件之前就获得响应的患者,是否再次接受 ICP 治疗,其复发率没有差异。

 

PD-1/PD-L1和自身免疫性疾病(AID)

 

1.  23%出现了AID耀斑,通常为1-2级

 

2.  38%患者出现了免疫相关不良事件

 

其中,6例患者出现了3-4级的免疫相关不良事件,对于出现 AID 的患者,可以考虑采用 ICP 治疗

 

毒副作用概述

 

与纳武单抗单药治疗相比,纳武单抗联合伊匹单抗的皮疹、瘙痒、腹泻、甲状腺功能减退发生率更高;不良事件相关的中止治疗的发生率更高。治疗相关的死亡率为0.5%-1.2%

 

小结:

 

1.  疲乏和恶心是常见的不良事件,并且可能没有免疫基础

 

2.  皮疹、甲状腺功能异常是最常见的免疫相关不良事件,肺炎的发病率为2%-5%

 

3.  2级及以上的免疫相关不良事件采用类固醇治疗,对于类固醇耐药者,则使用英利昔单抗

 

4.  复发和患有自身免疫性疾病的患者可以使用免疫治疗,但是需要谨慎

 

 

二、PD-1抑制剂的疗效如何?

 

在绝大多数、未经挑选的实体瘤中,单独使用PD-1抑制剂的有效率,其实并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是经典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上

 

● PD-1抑制剂有效率偏低,为何能获得医生、患者及其家属的极度关注呢?

 

主要的原因是:PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能,因此一旦PD-1抑制剂起效,其中部分病友实现临床治愈尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中,都已经观察到了类似的现象;PD-1抑制剂的出现,将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍;晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右,提高到了35%上下;而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右,提高到了15%上下!

 

● 此外,通过联合治疗,把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人,转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前,PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个:

 

联合另一种免疫治疗药物:PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体,已经被批准用于恶性黑色素瘤;在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外,IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药,正在研发中。

 

联合化疗:PD-1抑制剂联合化疗,已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;类似的方案,用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

 

联合放疗:PD-1抑制剂联合放疗,在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中,已有不错的数据;

 

联合靶向药:PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等),已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂(如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等),需要当心,可能发生严重的副作用。

 

联合溶瘤病毒:PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC,在恶性黑色素瘤中,有效率超70%,完全缓解率突破30%,非常有作用。

 

联合个性化肿瘤疫苗:基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原(neoantigen),可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗,已经有初步的成功经验,可以预防肿瘤复发,可以初步临床治愈晚期肿瘤。

 

联合特异性肿瘤免疫细胞治疗:PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗,在血液肿瘤中,已有初步的、不俗的数据。

 

 

三、如何预测PD-1的效果?

 

PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率仅有10%-30%;究竟哪些患者能够最终获益,医学科研人员仍在不断研究,目前主要的评价指标有以下4种,仅供临床医生参考:

 

● PD-L1表达

 

PD-1与PD-L1如同一对“情侣”,其中PD-1位于免疫细胞的表面,而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合,负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”,从而不再对其进行攻击。

 

研究发现:当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中,人们发现,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

 

● MSI(微卫星)检测

 

微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况,与肿瘤的发生密切相关。

 

研究表明:如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

 

● 肿瘤基因突变负荷(TMB)检测

 

肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大。

 

在CheckMate-032临床研究中,按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月;22.0个月与3.4个月,相差6倍!所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

 

● 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测

 

通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。

 

 

四、如果PD-1起效,到底应该用多久?

 

目前国内外标准的方案是:

 

① 手术或同步放化疗后,巩固性、辅助性使用的患者,PD-1抑制剂建议用满1年;

 

② 晚期的、全身转移的病友,建议用满2年。

 

然而,越来越多的证据支持,使用PD-1抑制剂满6个月,且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的患者,可以再巩固2-3次后,酌情停药或调整剂量和间隔。

 

 

五、PD-1耐药后应该怎么办?

 

PD-1抑制剂有效的病人,一般疗效持久;但是,目前已经观察到30%左右的患者,出现了疾病的耐药。克服耐药的关键,主要是两点:

 

首选,如果可能,可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位,进行穿刺活检和深入的免疫分析,找到耐药的原因,根据原因治疗。比如,有的患者是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择,PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂,就是最好的治疗方案。

 

其次,对于不能明确耐药原因的患者,可以结合具体病情,选择最佳的联合搭档,逆转耐药,延长生存期;或者,更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

 

 

六、使用PD-1,患者需要注意哪些问题?

 

○ 首先,以下患者不适合、不建议尝试PD-1抑制剂:

 

1.  病情进入终末期、卧床不起的病人

 

2.  有急性细菌感染,尚未控制的病人

 

3.  做过肝移植、肾移植的病人

 

4.  有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人

 

5.  携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等(有些患者可以首选靶向治疗)

 

○ 其次,使用PD-1抑制剂前,一般建议完善以下检查,基本正常后再使用:血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能,心电图、腹部B超、胸部X线。

 

最后,也是最重要的一点:

 

越来越多的证据支持,PD-1抑制剂应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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