间质性肺炎

感冒估计大家都经历过，一般不过是有些咳嗽，流流鼻涕，最多一两周就能恢复正常。但谁能想到，起初看似没什么事的一次“感冒”，最后竟是肺癌。   2022年4月，一位41岁的女性患者A被转运至苏丹卡布斯综合癌症护理和研究中心，一入院就直接进入了重症监护室。而她的病要从前一年的一次“感冒”说起[1]。 在2021年的11月，A出现了一些流感样的症状，劳累时还会感到轻微的呼吸急促，前往当地一家私立医院就诊。当时，A的胸部CT显示双侧广泛的间隔增厚及间质阴影，是间质性肺炎的表现。 间质性肺炎是肺间质发生炎症和纤维化造成的疾病，主要影响肺换气功能，会造成吸入肺中的氧气没法交换到血液之中。 导致间质性肺炎的原因有很多，如过敏、结缔组织病等，癌症治疗中的免疫治疗、靶向治疗也可以导致间质性肺炎。另外，还有很多间质性肺炎属于查不出明确原因的特发性间质性肺炎。 A女士的第一次CT图像，可以看到双侧广泛的间隔增厚及间质阴影，类似于间质性肺炎 A当时没有相关的医疗或环境暴露史，医生就怀疑她是特发性间质性肺炎，给予了常规的抗生素+类固醇+β受体激动剂雾化吸入治疗。但3个月后，A再次出现了进行性呼吸短促，胸腔里还出现了血性积液。 到2023年3月，A进展为急性呼吸衰竭，不得不用上了呼吸机。医生给她复查CT，显示左肺上叶斑片状实变并有一个大空腔，胸腔有积液，还存在肺栓塞。 同时，病理科在A的胸腔积液和肺泡灌洗液里找到了恶性细胞。A其实得的是肺癌。 在肺栓塞得到控制后，A在卡布斯综合癌症护理和研究中心开始化疗，同时进行肿瘤基因检测，查出了ROS1融合突变。随后，A改用克唑替尼靶向治疗，疗效很好，目前已恢复正常的生活，并重返工作岗位。 肺腺癌的组织学分类：A、鳞状（非粘液性）；B、鳞状（粘液性）；C、腺泡状；D、乳头状；E、微乳头状；F、实性 从结果来看，A是幸运的，但她的诊疗过程却疑点重重。我们知道，一般肺癌在CT中会表现为肺结节，或者类似于A的第二次CT中的空腔和斑片状实变，但她的第一次CT中为什么没有这些表现？ 这其实是因为A的肺癌是一种特殊的病理类型——鳞状腺癌。鳞状腺癌大约占全部非小细胞肺癌的4%，曾被称为细支气管肺泡癌。他的生长方式很有特点，主要沿着完整的肺泡间隔原位非侵袭性生长。 这也使得鳞状腺癌的预后非常好，早期患者的疾病特异性生存率可以接近100%[2]。但也是因为鳞状腺癌这种特殊的生长方式，让A女士疾病早期的CT表现主要是肺间质增厚，被误诊为间质性肺炎，在治疗上走了一大段弯路，可以说是福祸相依了。 参考文献： [1]. Jayakrishnan B, Burney I, Osman A H, et al. Adenocarcinoma of lung presenting as diffuse interstitial lung disease[J]. The Lancet Oncology, 2023, 24(7): e323. [2]. Cox M L, Yang C F J, Speicher P J, et al. The […]

古都奈良的街头枪响搅得大家的社交媒体信息一通爆炸。对于肺癌患者来说，颈部、胸部中枪这种比一注彩票中大奖的几率还低的事当然不用考虑，但是，如果对肺癌一些带有严重后果甚至致死风险的高危并发症、治疗副作用疏於防范，甚至出现典型的征兆仍旧不予理睬，那么，“视死如归的勇士”在这里就不知道是否值得称赞了。今天，我们就介绍一下肺癌患者经常需要重视的几个发生在颈部、胸部的并发症和治疗副作用。 1 上腔静脉综合征 头颈、上肢、胸壁及部分胸腔脏器（简单说，上半身大部分）的静脉血经上腔静脉回流入右心房，如果肿瘤恰好压迫上腔静脉，就会造成上肢、面部、颈部静脉曲张、水肿及青紫，称为上腔静脉综合征。大家要注意，如果发病之后，尤其是肺部肿瘤紧邻纵膈患者出现“脑袋大脖子粗”，这里不是大款也不是火夫，很可能是肺癌的并发症之一：上腔静脉综合征，是肿瘤压迫把脑袋和脖子“憋大了”，治疗不当可导致上腔静脉的血压急剧升高，引起颅内压增高，增加颅内静脉破裂的风险。 肺癌导致上腔静脉综合征缺乏对症治疗的手段，毕竟是肿瘤的外力机械性压迫。较为严重时，治疗中尽量避免上腔静脉方向上输液，也就是化疗可能要扎其他地方了，反正手上不行，PICC管和输液港也不行。针对性的治疗需要尽快缩小肿瘤，同时还要避免肿瘤已经侵蚀上腔静脉导致肿瘤坏死而大出血，让局部放疗也很难，在此能够给大家的一些建议：按时体检，尽量早诊早治；确诊晚期的治疗过程中也要注意按时复查，尤其是病灶贴近纵膈的情况，避免“跟着感觉走”而错过及时调整治疗方案的时机。 2 肺栓塞 偏晚期一些的肺癌患者经常出现血液高凝状态，在化验单里最典型的特征就是D-二聚体（D-dimer）偏高。官方解释为“血浆D-二聚体是纤维蛋白降解后的特异性产物，测定血浆D-二聚体可以判断纤维蛋白是否已经生成，从而为鉴别原发性和继发性纤溶亢进症提供重要依据”。不翻译一下，我觉得可能会挨揍，简单点说吧，化验单里看见D-二聚体高到正常上限十倍作用，很可能体内哪里出现了血栓。发生在四肢的血栓，很容易发现，肺癌患者遇上哪一侧手或者脚明显肿得跟面包/发糕/蜜蜂蛰嘴的哈士奇似的，去查静脉B超多半是直接确诊血栓，但是肺部在胸腔里面，刚形成的肺栓塞可能只是阻塞末端的血管，症状不明显，或者咳嗽、呼吸不适等症状容易被混淆在本身由肺癌或者呼吸系统慢性病引起的症状里，等到血栓逐渐加重或者脱离上移，造成更大面积的呼吸功能影响才会出现典型症状，严重可引发呼吸衰竭、心脏病等。 确诊时就有D-二聚体偏高较多的晚期肺癌患者，术后、近期有肺炎的肺癌患者，使用抗血管药物治疗的肺癌患者，一定要注意检查D-二聚体，当出现比自己之前的数值明显升高时，尽量及时到专科就诊（如果所在医院有血管外科最好），听从医嘱治疗或安排复查事宜。当出现肺栓塞时，一定要及时就诊，呼吸内科或者急诊，及时溶栓/抗凝，同时进行吸氧、抗炎、化痰等对症处理。 3 间质性肺炎 间质性肺病(ILD)不是一种病，而是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理指征，以活动性呼吸困难为临床症状，在CT上可见弥漫性浸润阴影，呼吸功能指征则表现为限制性通气障碍、弥散(DLCO)功能降低，还有低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。如果这段话看不懂，不要紧，毫无影响，就是想秀一下医学教材。 看下图，知道靶向治疗、放疗、免疫治疗容易引发就好。 慢性间质性肺炎的诱因大多数由于生活中的不良习惯或者工作中的糟糕环境、防护不当导致，也有少部分先天性或意外的诱因，还有一个重点就是靶向治疗的药物很多都有诱发慢性间质性肺炎的副作用，且具有“隐发性”这一特点，在积累到一定程度之前，没有相关的典型症状，这些都是需要在定期的肺部检查中注意出现、发展等情况，很少因为临时状况怀疑到慢性间质性肺炎的问题，如果复查中你的主管医生并非呼吸内科医生，且对是否有慢性间质性肺炎的情况拿捏不准，还是要择期到呼吸内科看一下。 急性间质性肺炎则不然，肺部出现弥漫性浸润阴影，在明确的免疫治疗或者放射治疗史的情况下，出现急性的呼吸系统症状，一旦排除了肺部感染或者排除了单纯的肺部感染，经常直接判定需要立即完善检查、立即治疗。在急性间质性肺炎的治疗中，不要对激素的使用有抵触，严格遵医嘱，同时要注意一点，带药回家治疗的时候，一定要和医生问清三个问题： ①正常情况下，多长时间复查、复诊？ ②是否需要在症状缓解之后，固定时间，按照什么剂量减激素？ ③出现哪些症状加重需要提前复诊或去急诊？ 4 胸腔大出血/大咯血 晚期肺癌进展导致的大血管受侵、大血管受侵后治疗中肿瘤迅速坏死、中心型肺癌使用抗血管药（单独或联合）后迅速坏死、控制不良的高血压患者使用抗血管药引起的胸腔内动脉破裂等，都是引起胸腔大出血/大咯血的主要诱因，出现后需要及时去急诊就医。在晚期肺癌的治疗中，能够提醒大家的是，不要在医嘱之外、甚至医生反对时使用抗血管药。尽管很多此类药物在关键时候力挽狂澜的治疗手段，但是当病情本身造成抗血管药的致死性副作用风险高于获益风险的时候，医生给出的往往是最优方案，不要存有侥幸心理，更不要模仿极端特殊的罕见成功个例。 5 颈椎骨转移骨折致瘫痪 在骨转移中，风险最高的莫过于颈椎的溶骨性骨转移，所谓“溶骨性骨转移”就是转移瘤侵蚀了骨质，软组织（肉）取代了部分骨骼，导致骨骼局部不再有原来的承重能力。晚期肺癌患者出现颈椎不适的时候，尤其是原本就有颈椎转移，绝对不要随意按摩，无论自己、请家人还是找一些所谓的专业按摩机构，都不要在骨科对局部病情做出判断之前随意处理。 6 放射性食管炎伴有水肿 颈椎、胸椎、纵膈以及肺门的放疗过程中，很容易产生放射性食管炎，也就是放射线损伤了食管黏膜，若本身还伴有反流性食管炎（基础病或药物副作用所致），则更容易出现严重的放射性食管炎伴有水肿，甚至食管内出现真菌感染，轻则挨饿几个星期，严重时可能致命。 对于以上容易引起放射性食管炎的位置做放疗，建议选择精确度较高的设备，同时，在出现放射性食管炎的症状早期，例如吞咽时食管疼痛（胸骨柄后）、平时胸口内灼烧感、反酸水等，尽早到消化内科就医，不要等到出现严重水肿，连流食都无法吞咽的时候才想起求助于专科。 写在最后 肺癌相关的高危并发症、治疗中的高危副作用还有很多，今天我们只说了颈部、胸部常见的这六类，希望大家在肺癌的诊治过程中，遇到问题早处理。尽管不希望朋友们整天活在草木皆兵的恐惧中，但是也希望能够多补充一些常识，不要因为一时的情绪懈怠就忽视了一些典型症状或是忽略了应有相关检查，很多并发症和副作用都是越早处理收效越高，代价越低。    

今年初，我们报道了一位霍奇金淋巴瘤患者，在感染新冠肺炎后肿瘤广泛消退。不久前，类似的事情又发生了一例，这回是肺癌。 不久前，西班牙Gregorio Marañón大学综合医院的医生Antonio Calles在twitter上宣布，一位复发的IV期肺鳞癌患者，在感染了新冠肺炎后，出现了完全的反应，双肺和肝脏上的肿瘤都消失了。 患者肺中的肿瘤（左图箭头处）在新冠肺炎感染后（右图）完全消失 虽然这位患者同期还在使用PD-1抑制剂Nivolumab，但在相关试验中，使用Nivolumab的27位IV期肺鳞癌患者中，只有一人获得了完全缓解[1]。这位患者的完全缓解，很有可能是和新冠病毒感染有关的。 27位使用Nivolumab的IV期肺鳞癌患者，只有一人完全缓解 新冠病毒感染为什么能引起肿瘤的消退，之前我们已经分析了不少了，比如病毒感染激活了免疫系统，起到了类似PD-1抑制剂的作用等等。而这次新冠病毒导致的肺癌完全缓解，很可能跟病毒对肿瘤细胞的直接感染有关。 新冠病毒感染人体，依赖于其表面的spike蛋白和人体细胞上的ACE2蛋白的结合。研究发现，肺癌组织和肺癌旁的正常肺组织，相比一般的正常肺组织，ACE2的表达水平更高，可能更容易被新冠病毒感染[2]。 肺中肿瘤组织（PT）和癌旁组织（NAT）的ACE2表达水平高于一般组织（NT） 肿瘤被新冠病毒感染后，病毒的抗原会在肿瘤细胞表面表达，病毒感染造成的肿瘤细胞裂解也会释放出更多的肿瘤抗原，这两个作用都有利于免疫系统去识别癌细胞。再加上这一患者同时在使用PD-1抑制剂，使得免疫系统对癌细胞的杀伤变得十分有效，完全清除了肿瘤。 不过，各位癌友也别为了治疗癌症去故意感染新冠肺炎，像这位患者那样，感染新冠病毒后肿瘤完全消退的案例，虽不能说是个案，但也是少数。 2020年在纪念斯隆凯瑟琳癌症中心进行的一项研究中，102位感染新冠肺炎的肺癌患者，死亡率达到了惊人的25%[3]。 来自意大利的一份病例报告[4]也提示，新冠病毒的感染，可能诱发免疫治疗最主要的一个副作用——间质性肺炎。毕竟正常的肺组织也会被新冠病毒感染，在PD-1抑制剂的作用下，或受到更猛烈的免疫损伤。 这么看来，感染新冠后肿瘤完全消退的这位患者，更加幸运了。 参考文献： [1]. Brahmer J,Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advancedsquamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine,2015, 373(2): 123-135. [2]. Winkler T,Ben-David U. Elevated expression of ACE2 in tumor-adjacent normal tissues ofcancer patients[J]. bioRxiv, […]

肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型，占所有肺癌比例的85-90%，其中ALK+NSCLC患者约占5%。据统计，2015年中国约有73万人患上肺癌，其中就有将近58.4万人为非小细胞肺癌，这当中又有3.27万属于ALK基因突变肺癌。

几乎被医院放弃，却凭借自己的努力和病友的鼓励，跨过了第一条生死线

面对间质性肺炎，该不该停药？

  携带EGFR驱动突变的晚期肺癌患者，原则上不推荐接受PD-1抑制剂治疗。理由，我们已经说过好多次，总结起来主要是三句话： 1：有效率偏低。携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者，使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%，甚至有的报道显示只有2.4%。而这类患者，接受靶向药治疗的有效率高达70%以上。孰优孰劣，一目了然。 2：可能爆发进展。这一点，咚咚肿瘤科已经多次提醒：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展；这些基因突变的患者用PD-1，可能会爆发进展！ 3：副作用偏大，尤其使用EGFR抑制剂的病人。无论是同时使用，还是序贯使用，EGFR抑制剂和PD-1抑制剂，双双出现，都会增加副作用发生率。而在现实生活中，EGFR突变的患者可以选择的靶向药太多了，一代、二代、三代，国产的、进口的、印度版的，因此几乎绝大多数患者，多多少少会使用过EGFR抑制剂。这类病人再用PD-1抑制剂的副作用是大增的。近期又有一篇重磅论文证实了这一点。 日本东京大学Yasuo Oshima教授团队，总结了2015年4月到2017年3月，2年时间EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌20516例患者的资料，其中一部分患者只用过EGFR抑制剂治疗（5707人），一部分患者只用过PD-1抑制剂治疗（5108人），一部分患者两类药物都用过（70人）、一部分患者两类药物都没用过（这类患者可能没有接受任何治疗，或者仅仅接受了化疗，9634人）。 在全部人群中，共有4.80%发生了间质性肺炎/免疫性肺炎。5777位接受了EGFR抑制剂的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率是4.59%；5178位接受了PD-1抑制剂治疗的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率为6.4%；同时使用过EGFR抑制剂和PD-1抑制剂的患者，间质性肺炎/免疫性肺炎的发生率为25.7%。两者联合使用，相比于单独使用，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的风险提高了5.09倍！ 此外，这篇文章也统计了不同的靶向药导致的间质性肺炎的发生率：特罗凯是2.1%，易瑞沙是6.9%，AZD9291是10.7%，阿法替尼是6.3%。 上述数据，再一次提示广大病友们，EGFR突变的晚期肺癌患者，应该尽量选择靶向药、放化疗以及贝伐单抗等抗血管生成药物，PD-1抑制剂并不是特别合适的选择。 其他驱动突变比如HER2/ALK/ROS1/MET也可能并不适合PD-1抑制剂，同时有RET突变和PD-L1阳性的肺癌患者使用PD-1抑制剂无效：RET突变你测了么？有药让癌完全缓解！   参考文献： [1]EGFR–TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4526

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