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贝伐+尼拉帕尼：小规模试验，结果惊艳

  最近，来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者，又多了起来。几圈交流下来，发现病友们对胰腺癌的诊治，还是充满了悲观，甚至有点绝望。 诚然，胰腺癌是万癌之王，恶性程度非常高，可用的治疗手段不多，生存期不长。但是，为了给广大的病友们一点点希望的光芒，今天汇总几个正在全球各地开展临床试验，初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的，战胜癌症的第一步，就是要树立宝贵的自信：不抛弃，不放弃；癌细胞，你等着，大爷不怕你！   肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin：联合化疗，疾控率92%     晚期胰腺癌患者，接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗。一共入组71名患者，其中49名患者未接受过任何治疗，22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价：1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小，总的有效率为44%；此外还有28名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为92%！中位总生存时间尚未达到，大于10.4个月。 目前，比较新药Napabucasin联合标准方案化疗，和单纯的标准方案化疗，治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接：http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148   透明质酸酶类似物PEGPH20：透明质酸高表达者，获益明显     一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验，1：1分组，一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）；另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估，其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中，PEGPH20联合化疗，相比于单独的化疗，优势明显：有效率是46% vs 34%，中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是：外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。   免疫治疗新药AM0010：联合化疗，疾控率74%     21位复发难治的晚期胰腺癌患者，接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价，均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友：2名患者肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。   PARP抑制剂：BRCA突变的胰腺癌     目前已经有3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼，在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中，疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市，尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目，不要求BRCA突变，可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，用于晚期胰腺癌患者的治疗，一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性，但是仍有待进一步检验——不过，由于PARP抑制剂已经上市；对于基因检测明确有BRCA突变的病友，在其他规范治疗失败后，或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者，接受奥拉帕尼联合化疗治疗后，肿瘤明显缩小，并且疗效保持了4年多，后来患者遗憾地死于意外（并不是死于胰腺癌）。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]

  阿斯利康2018年1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib，奥拉帕尼，国内上市名是奥拉帕利）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。 该适应症获批是基于一项3期临床试验[1]，入组患者均是未超过2线以上化疗的晚期乳腺癌，经检测后确定伴有胚系BRCA突变。一共302例患者，按照2:1的比例分配到奥拉帕尼组（300mg，口服，2次/日）或者是标准化疗组（三种方案：卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨单药）。结果发现奥拉帕尼组的有效率高达59.9%，比化疗高出1倍（28.8%）；无疾病进展时间（PFS）延长了接近3个月，奥拉帕尼组是7个月，而化疗患者仅为4.2个月。在不良反应方面，奥拉帕尼也明显低于化疗组。3级以上的毒性主要为血液学毒性：贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞计数减少（3.4%）；3级以上的非血液学毒性发生率都在3%以下，主要表现在疲乏（2.9%）、头痛（1.0%）和谷丙转氨酶（1.5%）、谷草转氨酶（2.4%）的异常升高。 需要注意的是，入组的乳腺癌患者要求HER2必须是阴性，而激素受体不受限制。 我们发现，在302例BRCA突变的患者中，激素受体阳性的患者比例达到了50.3%；因此，BRCA抑制剂并不是仅适用于三阴乳腺癌。据美国国立卫生研究院（NCI）统计，大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的非遗传性乳腺癌患者携带有BRCA突变。 奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌（2014年）。2017年7月，FDA又更新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。该适应症获批是基于SOLO2研究[2]的结果，此项研究发现奥拉帕尼维持治疗用于铂类敏感的卵巢癌患者，中位PFS达到了“惊人”的19.1个月，而对照组仅为5.5个月，足足延长了1年以上的时间。因此，这种治疗模式如果可以应用到乳腺癌患者中，那么对于铂类敏感、携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者而言，其生存改善也许会是巨大的。 PARP(poly (ADP-ribose) polymerase)被称为多聚(ADP-核糖)聚合酶，是一种DNA修复酶，主要负责DNA单链断裂后的修复。药物抑制PARP后可导致基因组中出现大量DNA单链断裂。而在DNA修复时，未修复的DNA单链断裂转变为双链断裂，这是同源重组修复过程中所需要的。因此，PARP抑制剂对于同源重组修复缺陷的细胞具有选择性毒性，这两种有害性功能缺失（一种是突变所致，一种是药物所致）也被认为具有“协同致死作用”。与PARP抑制剂敏感性相关的最常见DNA损伤应答基因突变是BRCA1及BRCA2。因此，PARP抑制剂被推荐用于BRCA突变的患者。除BRCA突变外，与DNA损伤应答网络相关的其他基因突变也会提示PARP抑制剂治疗有效。 最近，耶鲁癌症中心精准医学治疗组[3]在2例多药耐药的患者中进行基因检测，发现了ATM基因突变，该基因突变提示奥拉帕尼治疗可能有效。2例患者在接受奥拉帕尼后1例疗效稳定，并超过了6个月，而另1例患者在8周后确定为进展。稳定的患者是前列腺癌，进展的患者是高级别肉瘤。这也提示我们，在强调“精准医学”的医疗模式下，不要轻易放弃基因检测，寻找治疗靶点的机会。   参考文献： [1]Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England […]

咚咚肿瘤科已经多次介绍过PARP抑制剂，比如： 史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 PARP抑制剂联合治疗：抗癌控制率83% 重磅神药闪电上市，与PD-1联合值得期待 正如上面最后一篇文章的标题所示，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，也是最近非常热门的抗癌新组合。在上周的圣安东尼奥乳腺癌大会上，研究者又公布了一个重磅的研究成果：PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，即奥拉帕尼，即将国内上市），用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高达80%，超过了试验开始前制定的预期目标（12周疾病控制率75%）。 此前，一项大型的三期临‍床试验显示：在BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者中，接受奥拉帕利单药对比传统化疗治疗的患者，奥拉帕利组的有效率为59.9%（传统治疗组是28.8%）、中位无疾病进展生存时间为7.0个月（传统治疗是4.2个月）。因此，业内普遍预计奥拉帕利被批准用于该类患者，指日可待。 这一次的临床试验，入组了25名多线治疗失败的、更加难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性，13名患者为三阴性乳腺癌。奥拉帕利300mg，每天2次，PD-L1抗体1500mg，4周1次。这些患者普遍接受过各种类型的内分泌治疗、化疗等。 治疗的有效率为52%，疾病控制率为80%，截止到上周，70%的患者尚未出现疾病复发，因此无法计算中位无疾病进展生存时间；此外，25名患者，截止目前，有24位患者尚存活，因此无法计算中位总生存时间。疗效维持最久的患者，已经接近1年。 对于那些入组前进接受过1种或者2种治疗的、相对而言更容易治疗一些的患者，PD-L1抗体联合奥拉帕利的客观有效率是67%。联合治疗的主要副作用是：贫血（8%）、中性粒细胞减少（8%），其中20位患者奥拉帕利剂量需要减量；16%的患者由于副作用因素，PD-L1抗体使用过程中出现过推迟用药的情况。 基于这样的结果，研究者打算在铂类治疗失败的BRCA突变的三阴性乳腺癌患者中，进一步招募更多的志愿者，目前初步暂定还要招募60人，暂定在2019年10月结束该临床试验，试验的主要目标是测定中位无疾病进展生存时间。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/olaparibdurvalumab-combo-effective-for-brcamutant-breast-cancer [2]Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

  身边总是存在一些抗癌的“神人”：对治疗特别敏感（一针就神效），或者疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）、对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，每个都有很好的疗效，而且管用时间不短）、长期生存（超过5年，甚至超过10年）…… 不可否认，这样令人羡慕的病友，是客观存在的，只是比例较低。深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示；同时，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。 近日，《clinical cancer research》杂志在线发表了一篇重磅研究，探讨了为何部分卵巢癌患者如此幸运。澳大利亚的David D. L. Bowtell教授和Anna deFazio教授团队，通力合作，详细分析了2283例高级别浆液性卵巢癌患者的病历资料，从中发现了96名超级幸运儿，这个比例大概是4.2%。这96名超级幸运儿，可以分成三类：   ‍ 第一类：一线方案疗效特别持久。一般对于常规的化疗，中位的无疾病进展生存时间大约是1年左右；然后，有73名患者对一线化疗的反应出奇的好，无疾病进展生存时间超过了3年。 第二类：对多种方案都特别敏感，均获得完全缓解。一般而言，患者接受第一种方案治疗，有效率是最高的；越往后，有效率越低，疗效越差。俗话说的好，一鼓作气，再而衰，三而竭。但是，就有是一小部分病人，连续对三种或者更多的方案都是反应超级好，实现疾病完全缓解的。比如第一套方案，肿瘤完全缓解，过几年复发了；换一套方案，又完全缓解，维持几年；再次复发，又换一套方案，结果还完全缓解……这样的病友，发现了21名。 第三类：超长生存者，指的是生存时间超过10年的患者。一共发现了43名患者。其中29名患者是一线治疗后，疾病缓解，10年了没有进展、没有复发（是不是可以小声地宣布，这些人是临床治愈了）。另外还有14名患者是中间反复过、但目前疾病处于缓解期且总的生存时间超过了10年（虽然不像前者这么幸运，但是每次复发和进展都被控制下来了，与癌共舞、长期生存也不错呀）。 上述三类人，有的是重叠的（有的病友同时属于其中的两类、甚至三类），因此总人数是96人。   这帮超级幸运儿到底有什么与众不同呢？科学家们对它们的肿瘤组织进行了深入的基因检测、免疫分析，同时结合患者的临床资料，得出了如下几点重要的结论：   1：绝大多数超级幸运儿，携带BRCA基因胚系突变等同源重组修复相关基因的缺陷 主要是如下这些基因：BRCA1, BRCA2, RAD51C, BRIP1, CDK12, PTEN, ATR, CHEK1, CHEK2和RAD51D。这些基因突变，导致同源重组修复缺陷，从而让这部分患者对铂类以及奥拉帕尼这样的PARP抑制剂敏感，疗效惊人。96名超级幸运儿中，73%的患者属于这种情况。 ‍   2：半数超级幸运儿，携带Rb基因缺失‍ Rb基因参与了细胞周期的调控，该基因缺失与肿瘤的发生、发展以及对药物的敏感性密切相关。为何Rb基因缺失，会在超级幸运儿中富集，目前还是一个未解之谜。   3：激活的抗癌免疫反应‍ 除了同源重组相关基因缺陷、Rb基因缺失外，另外一个重要的特征就是激活的抗癌免疫反应，表现为肿‍瘤组织中有大量淋巴细胞浸润，尤其是CD8阳性的抗癌的细胞毒性T细胞。   参考文献： Homologous Recombination DNA Repair Pathway Disruption and Retinoblastoma Protein Loss Are Associated with Exceptional Survival in High-Grade […]

  PARP抑制剂，是一类最近几年风头正劲的靶向药，对携带BRCA、ATM等同源重组修复机制缺陷的肿瘤，尤其有效。 目前已经有三个PARP抑制剂上市：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼，主要用于铂类敏感的卵巢癌的维持治疗（无需要求BRCA突变）、以及BRCA基因突变的乳腺癌等。当然，这些药物主要是欧美和港澳上市，内地尚未正式批准。 除了卵巢癌、乳腺癌，在前列腺癌（携带BRCA、ATM突变的前列腺癌，使用PARP抑制剂，小规模数据提示，有效率高达80%以上）、胰腺癌、肉瘤等多种肿瘤中，也有小规模临床试验，提示了初步的疗效。 此外，PARP抑制剂参与的联合治疗，最近几年也搞得风生水起。今天，为大家汇总一下，目前最热门的几大联合治疗的经验。   PARP抑制剂联合西地尼布：生存期翻倍   2014年10月，柳叶刀肿瘤学杂志公布了一项重磅的二期临床试验的研究结果，关于奥拉帕尼联合西地尼布，对比单独用奥拉帕尼，治疗晚期铂敏感的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。 从2011年10月到2013年6月，一共入组了90名患者。46人接受单药的奥拉帕尼治疗，44人接受奥拉帕尼联合西地‍尼布治疗。联合治疗组的无疾病进展生存期明显提高，从9.0个月提高到了17.7个月。   PARP抑制剂联合PI3K抑制剂：疾病控制率76%   PI3K抑制剂，是一类尚属于研发阶段的抗癌新药，其中BKM120是其中进展最顺利、最接近上市的一个。其实，国内不少病友都尝试过这个BKM120，通过临床试验或者其他渠道等，部分病友还是有效的；不过这个药物相对而言，副作用不小。 奥拉帕尼也曾经与BKM120联合过，尝试治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。入组了24名乳腺癌患者，46名卵巢癌患者。其中35名患者，携带胚系BRCA突变。摸索出来的最佳的治疗剂量安排是：BKM120每天50mg+奥拉帕尼 300mg 每天两次。 59名患者疗效可评价：卵巢癌的有效率为29%，乳腺癌的有效率为28%；疾病稳定率近50%。总的疾病控制率76%。客观有效、肿瘤明显缩小的患者，绝大多数为BRCA突变的患者。   PARP抑制剂联合PD-L1抗体：疾病控制率83%   12名卵巢癌、乳腺癌等女性肿瘤患者入组了临床试验，接受PD-L1抗体Durvalumab（10mg/kg，2周1次）联合奥拉帕尼（每天两次，每次300mg）治疗。 2名患者部分缓解，疗效已经分别维持了15个月、11个月；另外还有8位患者疾病稳定超过了4个月——总的疾病控制率高达83%。 事实上，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，国产的百济神州公司也公布过数据：一共入组了38名患者，主要是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌以及小细胞肺癌：16例观察到肿瘤缩小，7例肿瘤缩小达到30%以上（5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌）；1例卵巢癌完全缓解，另外有6例疾病稳定超过半年（其中包括2例胰腺癌）——总的有效率为21.1%，疾病控制率36.8%。   参考文献： [1]Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1207-14 [2]Phase I dose escalation study of […]

2013年，女神安吉丽娜·朱莉因携带BRCA1基因接受了预防性的双侧乳房切除术，引起了公众对于BRCA基因和乳腺癌的广泛关注。2015年，她再次手术，切除了双侧卵巢及输卵管，再次将BRCA基因带入公众视野。不少女性主动要求检测BRCA基因，期待以此预测乳腺癌/卵巢癌发生几率。 那么，如果真的携带了这个突变基因，患上癌症的概率有多大呢？预防性地切除乳房或卵巢，利弊如何权衡？ BRCA基因与乳腺癌、卵巢癌的研究一直是肿瘤学研究的热点。而在携带者的发病率方面，以往的研究多集中于回顾性分析，即使是前瞻性研究，所纳入的样本量也极小。 6月20日，剑桥大学的研究团队在JAMA上发表文章，纳入了近万例样本，进行多中心的前瞻性研究，明确了BRCA1/2携带者乳腺癌及卵巢癌的发病率，同时探究了癌症家族史和基因突变位点对发病风险的影响。现将该研究与大家分享： 研究设计 纳入1997-2011年间，6036名携带BRCA1基因和3820名携带BRCA2基因的女性，试验开始时5046名未患有这两种癌症，其余4810名患有卵巢癌/乳腺癌，随访持续至2013年12月，中位随访期为5年。 调查结果 分别有3886名、5066名、2213名女性可用于评价乳腺癌、卵巢癌及对侧乳腺癌，其中426名在随访期间被诊断为乳腺癌，109名被诊断为卵巢癌，245名原来就患有单侧乳腺癌的病人在随访周期里又被诊断为对侧乳腺癌。 乳腺癌：BRCA1和BRCA2携带者在80岁时，乳腺癌的累积风险分别为72%和69%，以每10年为一个年龄段，BRCA突变携带者的乳腺癌发病率自21-30岁开始增加，其中BRCA1携带者的发病率在30-40岁最高，而BRCA2携带者在40-50岁的发生率最高，此后（直至80岁）乳腺癌的发生率维持平稳（20-30/1000人年）。 对侧乳腺癌：BRCA1和BRCA2携带者在一侧乳腺癌诊断20年后，对侧乳腺癌的累积风险分别为40%和26%。 卵巢癌：BRCA1和BRCA2携带者在80岁时，卵巢癌累积风险分别为44%和17%，且BRCA1携带者的发病风险高于BRCA2携带者（HR=3.6，P<0.001）。   本研究还发现了乳腺癌发生率与家族史以及基因突变位置的关系。 1：在BRCA1/2携带者中，乳腺癌的发病风险随着一级和二级亲属中乳腺癌患者的增加而增加，而卵巢癌的发病风险不会受到家族史影响。 2：如果基因突变的位置在c.2282-c.4071（BRCA1）或c.2831-c.6401（BRCA2）之外，乳腺癌发病风险将更高（HR分别为1.46和1.93），而卵巢癌的发病风险不会改变。 女神朱莉是BRCA1基因突变的携带者，也就是说她如果不预防性把乳腺和卵巢切掉，那么她的一生，得乳腺癌的概率超过70%，得卵巢癌的概率超过40%——得癌的风险这么高，你现在理解了女神的决定了吧，她说她不希望她的孩子们失去母亲。 这项研究是迄今为止有关BRCA1/2突变基因和乳腺癌/卵巢癌的、最大样本量的、前瞻性研究，能够帮助我们更加准确地估计突变基因携带者的癌症发病风险，有助于帮助医生和携带者做出更适宜的临床决策。 参考文献： [1]Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23):2402.

靶向治疗应用于临床已有一段时间，在此过程中既有令人惊喜的疗效，又有许多难于解决的失败与困惑。而在这之中，治疗携带RAS基因突变的患者无疑一直是靶向治疗领域的难题：KRAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种高度恶性的肿瘤中常见，不仅没有针对性的靶向药能对付KRAS突变，而且该突变也是不少靶向药耐药的原因。 来自美国安德森癌症中心的肿瘤学家，近期发表了对于肿瘤耐药机制的研究，并在基础实验水平证实将PARP抑制剂和MEK抑制剂联合，有望解决KRAS突变导致肿瘤耐药的问题。   PARP抑制剂 PARP抑制剂，就是一个酶的抑制剂。PARP这个酶的功能主要是修复受损的DNA，因此抑制这个酶也就抑制了DNA的修复，在一些肿瘤细胞中，DNA的修复功能本就不完善（如BRCA突变的肿瘤细胞），如果PARP再受到抑制，则造成大量的DNA无法被修复，肿瘤细胞的功能也就严重受损，从而达到杀伤肿瘤细胞的问题。 目前，奥拉帕尼、尼拉帕尼等多个PARP抑制剂，已经被美国FDA批准上市，用于卵巢癌，同时在乳腺癌和部分肺癌等其他肿瘤中显示除了初步的疗效。   肿瘤耐药性 如果你能理解达尔文的进化论，回答这一问题便并困难。进化论强调存在于自然界的个体会经历各种自然选择，最终适者生存，不适者被淘汰。当我们对肿瘤进行药物治疗时，就相当于给他们施加了一个外界的压力，作为回应，这些肿瘤细胞也不会闲着，它们会改变他们的分子生物学特性以适应这个压力，最终达到在这个环境下继续生存的目的。 临床中发现使用PARP抑制剂的患者，经常很快便出现耐药情况。为研究这一现象背后的机制，科学家将PARP抑制剂治疗前后细胞内的各种蛋白的多少进行比较，从而从分子水平上研究其变化，研究发现：PARP抑制剂使用后，肿瘤细胞会产生更多的DNA修复蛋白而减少促凋亡物质的产生（依赖于FOXO3A, BIM，RAS/MAPK信号改变等），而这恰恰是PARP抑制剂发挥杀伤作用的武器。 靶向治疗，之所以有效是因为这些肿瘤细胞上带着靶子，而我们特意制作了能瞄准这种靶子的药物，然而现在聪明的肿瘤细胞把它原有的靶子收起来了，我们的药物也就自然失效了。 上图是一个分子数量改变程度的小总结，坐标数字代表着用药后分子的改变倍数，每个红点均代表一种分子。我们可以看到，左上PARP抑制剂使用后有近十种分子数量改变近200倍，肿瘤细胞正是通过这些分子层面的改变达到宏观的耐药的。   攻克耐药性 聪明的读者或许已经想到，要解决这个问题，只需要在微观上抑制上述这些分子的数量改变即可。那有没有这种药物呢？幸运的是，本篇研究的科学家找到了它——MEK抑制剂。 MEK抑制剂可以抑制上述分子改变，其中包括RAS/MAPK通路，MRN，FOXO3a等，从而减少DNA修复，恢复细胞功能，减少血管生成，使得原本已经产生耐药的肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。在多个肿瘤细胞系中均观察到了这两个药物的协同效应，于是进一步进行了小鼠的活体实验。 上图向我们展示了这一结果，A、B、C图分别是在小鼠身上种植了人卵巢癌组织，胰腺上皮细胞癌和乳腺癌。纵坐标表示肿瘤体积，横坐标是时间，因此随着时间的推移，线上升越快表示肿瘤体积变化越大，则该药物对肿瘤的抑制效果不佳。绿线代表空白对照（未用药），蓝线和橙色线代表两种药物单独使用，红线表示联合用药，可以看出联合用药对肿瘤的抑制作用是很明显的。 至此，本文证明了在活体小鼠水平，PARP抑制剂和MEK抑制剂联合使用可克服PARP抑制剂耐药并抑制多种KRAS突变肿瘤的生长。   总结 1：联合使用PARP抑制剂和MEK抑制剂，可克服RAS基因突变(KRAS, NRAS, BRAF)肿瘤的耐药问题，有望增加患者生存率。 2：这种联合治疗的疗效不受细胞来源限制，可在多种肿瘤中发挥作用（研究中包括胰腺癌，肺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤）。 3：目前，PARP抑制剂主要应用在携带BRCA1/2突变的患者中，而本研究发现PARP抑制剂和MEK抑制剂的这种协同治疗作用不依赖于BRCA1/2突变，因此未来有望扩大PARP抑制剂的治疗适应症，将其应用于更为广泛的患者群体。当然，大家也要知道，这些只是在细胞水平和小鼠身上得到的结论，这两种药物在真正的病人身上是否有效，还有待进一步研究。 4：目前已在欧美及我国港澳地区上市的PARP抑制剂有：奥拉帕尼、尼拉帕尼、rucaparib（尚未有对应的中文名）；MEK抑制剂有：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼（也有人翻译为：考比替尼）。   参考文献： Sun C, Fang Y, Yin J, et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers[J]. Science Translational […]

作者：菠菜 针对卵巢癌，Niraparib将PFS提高4倍，堪称抗癌神药；接下来，Niraparib将会联合PD-1抗体用于卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌，神药联合，更值得期待。 卵巢癌是女性第五大易患的癌症。早期患者无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的药物不多。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，效果很不错，但绝大部分患者在两年内出现病情复发，耐药了，真讨厌。 如果有一种药物可以让这些化疗有效的患者不耐药或者尽可能的延长耐药时间，该多好！ Niraparib就是这样一个药物 今天，FDA批准了TESARO公司的重磅抗癌药——niraparib（商品名Zejula）上市，针对的是化疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者。 Niraparib的效果非常好。超过500人的全球多中心三期临床数据显示：在携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中，使用Niraparib的患者的PFS是21个月，而使用安慰剂组的患者只有5.5个月，Niraparib提高了4倍，太惊艳了；在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷（HRD）的患者中，Niraparib组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9 vs 3.8个月）；更重磅的是，在没有BRCA突变的患者中， Niraparib组的中位PFS是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，延长了5.4个月。 说白了，这个药物对于无论有无BRCA突变的卵巢癌患者，维持治疗的效果都非常好，对大部分卵巢癌患者都是福音。 安全性方面：niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少（28.3%）、贫血（24.8%）和嗜中性粒细胞减少（11.2%），不良反应均可通过剂量调整得到控制，安全性可控。 Niraparib还有更大的野心，比如联合PD-1抗体治疗 TESARO今天同时宣布，接下来他们会开展多个Niraparib联合PD-1抗体Keytruda针对卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的临床试验，探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。 Niraparib是PARP的抑制剂，而PARP的功能是修复DNA的损伤。如果抑癌基因PARP出现问题，通常肿瘤突变负荷更高，也对免疫治疗更加敏感。所以，理论上两者的结合是有可能带来1+1>2的效果，我们期待着更多临床数据的验证。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-niraparib-for-ovarian-cancer [2]http://ir.tesarobio.com/releasedetail.cfm?releaseid=101891  

作者：菠菜 今天，史上最牛逼的靶向药巨头阿斯利康公布了一个重磅的临床数据：铂类化疗有效的卵巢癌患者使用BRCA抑制剂——Olaparib（中文名奥拉帕尼）作为维持疗法，无进展生存期（PFS）高达30.2个月，而使用安慰剂组的患者PFS只有5.5个月，提高了接近6倍，有点逆天。   卵巢癌是女性第五大易患的癌症。由于早期患者并无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的治疗药物很有限。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段。不过，对于有BRCA基因突变的患者来说，还可以有BRCA抑制剂可用，效果非常好，包括已经上市的Olaparib和正在临床的Niraparib。 早在2014年，FDA就加速批准了Olaparib上市，针对的是至少3次化疗治疗失败晚期卵巢癌患者。二期临床数据显示，这类患者使用Olaparib的有效率34%。必须一提的是，另外一个BRCA抑制剂Niraparib可以将晚期卵巢癌患者的无进展生存期提高3倍，堪称神药。具体参考这里：史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 今天Olaparib的这个数据针对的是铂类化疗有效的患者，具体来看看临床设计和数据。 临床设计：这个全球多中心的三期临床试验一共招募了295名BRCA1或者BRCA2突变的卵巢癌患者。一般的临床试验都是招募肿瘤进展的患者，这个临床不一样，这295名患者都是经过至少两次铂类化疗而且有效的，肿瘤缩小至少30%或者完全消失，然后继续使用奥拉帕尼或者安慰剂作为维持治疗。 临床数据：对于使用安慰剂组的患者，无进展生存期是5.5个月，而对于使用奥拉帕尼的患者，无进展生存期是30.2个月（独立的数据审查小组的数据，不过试验医生的数据是19.1个月）。具体的临床数据如下： BRCA基因突变的患者罹患乳腺癌和卵巢癌的概率很大，有家族遗传史的患者家属应该及时检测，具体参考这里：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 参考文献： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/lynparza-phase-iii-solo-2-data-demonstrate-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-14032017.html

作者：Rabbit，土豆，菠菜 2013年，由于担心将来会患上乳腺癌和卵巢癌，著名影星安吉丽娜·朱莉切除了自己的双乳。医生判断她得乳腺癌的概率87%，得卵巢癌的概率是50%。不造朱莉是被吓住了还是别的啥原因，她做了这样的选择，当时引起了很多人的讨论。她在《纽约时报》发文透露：“我告诉自己要冷静、坚强。我没法设想我见不到小孩成长、看不到我未来的孙子。”据了解，朱莉的妈妈和小姨都是由于罹患乳腺癌，在50多岁的时候去世，这是明显的肿瘤遗传家族；另外，她还携带有BRCA1基因突变。BRCA这个基因来头也不小，一旦它出问题了，患乳腺癌和卵巢癌的概率都很高。 今天，在这个特殊的节日，就给大家科普一下BRCA基因的那些事。 BRCA基因是干什么的？ BRCA基因包括俩兄弟：BRCA1和BRCA2。这俩基因对我们每个人都非常非常的重要，他们执行一项神圣而光荣的任务——修复DNA损伤。这俩基因分别位于人的17号和13号染色体上： 大家都知道细胞是可以分裂的，每个人的都是从一个受精卵发育而来的呗，一个变俩，俩变四个……其实，在这个过程中，我们细胞里面的DNA是有一定概率出错的，即使它是大自然最杰出的艺术品。出错没事，可以修正就行了。我们的细胞也有一套专门的质控+修正系统：一大堆我们耳熟能详的名字都是这套系统的成员，比如大名鼎鼎的P53，它几乎在50%的肿瘤患者中都有突变，但是针对P53的靶向药确进展缓慢；还有前段时间我们科普的POLE基因，具有POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗更容易获益； BRCA兄弟也属于这套系统。 这些蛋白互相协作，可以及时的发现并修正DNA复制过程中的错误，保证我们的遗传物质的稳定，就像工厂的质检员+修理工，不合格的产品是不能出厂的。可是，一旦他们出了问题，DNA就容易积累突变了。所以，也就不难理解，如果这些基因出了问题，就可能逐渐累积各种DNA的错误，时间长了，肿瘤就可能产生。 BRCA基因突变有啥危害？ 直接用数据来拿说话。通常女性在各个年龄段患乳腺癌的风险有12%，而具有BRCA 1突变的女性患乳腺癌的风险高达55%-65%，具有BRCA2突变的女性患乳腺癌的风险为45%。卵巢癌方面发病率通常只有1.3%，BRCA 1突变将风险提高到39%，BRCA2将风险提高到11%-17%。另外，具有BRCA1/2突变的也会不同程度提高范科尼贫血、急性髓细胞样白血病、儿童癌症、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、输卵管癌和腹膜癌的患病率。 这些家庭更应该积极进行BRCA的基因检测！ 如果家族病史中有如下情况，那么具有BRCA1/2突变的可能性很大： 50岁前诊断出乳腺癌 双侧乳腺都患癌 同时患有乳腺癌和卵巢癌，或两种癌症都出现于家族中 多发乳腺癌 同一家族成员患有两种以上BRCA1/2突变相关癌症 男性乳腺癌 犹太裔 中国人群中的BRCA基因突变 BRCA基因有几千个氨基酸，任何一个都可能发生突变，但并不是每一个突变都是有害的。通过对国内有乳腺癌的患者进行基因检测发现，以下突变的很可能属于有害突变：3478 del 5，5589 del 8，以及1100 del AT。另外来自香港人群的研究结果同时发现了另外一个未在大陆人群中发现的BRCA1频发位点981 del AT 。 del代表deletion，即有基因序列被删除；ins代表insertion即有多余的基因序列被插入；IVS指不编码蛋白质的区域。 来自中国北方的研究（取材于北京大学肿瘤医院）在68例家族性乳腺癌以及71例非遗传性却在35岁前发生的乳腺癌中发现了6个BRCA1突变。其中4个为新发现的突变，分别是5587-1 del 8，3887 del AG，IVS21 + 1delG，以及2129 ins TG。而另外2个则为常见的BRCA1突变3478del5以及5482G>T（5482位置鸟嘌呤G变为胸腺嘧啶T）。 来自中国东部的研究（取材于浙江肿瘤医院）在62例家族性乳腺癌中发现了4个BRCA1突变。其中2个为新发现的突变，分别是3414delC以及5280 C>T。其余2个为常见突变5273G>A及5589del8。 而早在2008年在中国南方及北方主要城市进行过的一项研究（取材于复旦肿瘤医院，辽宁肿瘤医院及研究所，青岛医学院附属医院以及中山大学第二附属医院）确认了两个常见的BRCA1突变1100delAT以及5589del8在北方及南方病人群体中均有出现。 如何检测BRCA基因突变？ 2015年，FDA批准了BRCA基因测试剂盒BRACAnalysis CDx，用于检测卵巢癌患者血样中BRCA基因突变。 2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。FoundationFocus CDxBRCA是基于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的卵巢肿瘤组织，采用NGS（新一代高通量测序检测）技术检测BRCA1和BRCA2突变的伴随诊断试剂盒。 不过，目前这些国外的检测试剂盒在国内并不容易实现，国内不同的检测公司也有自己的BRCA检测产品。 发现BRCA基因突变该咋办？ 如果确认了BRCA1/2突变也不用惊慌，正所谓知己知彼百战不殆，知道了具有这两种突变特点就可以针对性的进行防御。 […]