egfr抑制剂

去年年初，炙手可热的靶向药新星Sotorasib在结直肠癌中遭遇一次滑铁卢，客观缓解率仅9.7%，未能达到预先设定的有效性阈值，试验宣告失败。参考：靶向新药sotorasib挑战最难癌基因Kras折戟, Kras未来仍可期待！ 过去近两年后，这次Sotorasib又带着帮手回来了。 近日，顶级医学期刊NEJM近日发布了Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗KRAS G12C突变化疗难治性结直肠癌的III期临床结果，其中960mg组患者客观缓解率26.4%，中位无进展生存期5.6个月，疾病进展或死亡风险较对照组降低51%[1]。 靶向药的出现让癌症的治疗体系出现了不小的变化，特别是一些泛癌种靶向药，不管是什么癌，只要有相应的靶点就能有效。就比如首个泛癌种靶向药——NTRK抑制剂拉罗替尼，一个药就能治17种癌，参考：“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症，有效率80%！ 然而，对于另一些靶向药来说，在不同的癌种中面对同一个靶点，却会有完全不同的表现。像首个KRAS靶向药Sotorasib，在KRAS G12C突变的肺癌中单药治疗效果很好，但到了结直肠癌里就遭遇了滑铁卢。 这是因为结直肠癌细胞本身有较高的受体酪氨酸激酶激活水平，面对Sotorasib时很容易通过EGFR通路绕过KRAS的抑制，产生耐药性[2]。 那如果将Sotorasib和EGFR抑制剂联用，是不是就能克服结直肠癌对Sotorasib的耐药？ 结直肠癌细胞通过EGFR信号绕过KRAS抑制   本次临床研究一共纳入了160位KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者，分为三组： ● 960mg组53人，使用Sotorasib（960mg/天）联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗； ● 240mg组53人，使用Sotorasib（240mg/天）联合帕尼单抗治疗； ● 对照组54人，其中37人使用氟尿苷+替吡嘧啶化疗，14人多酶抑制剂瑞戈非尼治疗，另有3人未接受指定疗法。 数据显示，Sotorasib和EGFR抑制剂的组合确实产生了更好的治疗效果。研究中，960mg组、240mg组和对照组的客观缓解率分别为26.4%、5.7%和0%，中位无进展生存期分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。960mg组有一名患者的肿瘤完全消失。 相比对照组，960mg组患者和240mg组患者疾病进展或死亡的风险分别降低了51%和42%！ 960mg组和240mg组的无进展生存期均长于对照组 安全性方面，960mg组、240mg组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为94.3%、96.2%和82.4%，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%。Sotorasib联合帕尼单抗最常见的不良反应是低镁血症、痤疮样皮炎和皮疹。 目前，研究人员计划进一步将Sotorasib+帕尼单抗的组合推向结直肠癌的一线治疗，并进一步探究结直肠癌对这一组合产生耐药性的机制。而除了Sotorasib之外，现在还有Adagrasib和Divarasib等其它KRAS G12C靶向药，它们与EGFR抑制剂联用或许也能有更好的效果。 参考文献： [1]. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Amodio V, Yaeger […]

在癌症的治疗中，不同治疗方法的联合应用十分常见，比如免疫+化疗、免疫+放疗等等。合理搭配不同的治疗方法，能够让不同药物的疗效互相促进，产生1+1>2的效果。 但是癌症治疗也并非用药越多越好，同时使用多种药物也会带来更高的不良反应风险，增加身体负担。而且，也并非所有的联合用药都能产生更好的治疗效果。 最近就有几个被人们寄予厚望的治疗组合在临床试验中折戟。 1 “王炸”组合受挫 “王炸”组合我们介绍过很多次了，指的是抗血管生成的靶向药仑伐替尼与PD-1抑制剂K药的组合。 无论是仑伐替尼还是K药，在各自的领域都可以说是一张“王牌”。而结合了两张“王牌”的“王炸”组合，表现也是不俗，在多种实体瘤中都表现出了很高的客观缓解率和疾病控制率，尤其是肝癌，疾病控制率接近100%。 然而不久前，开发K药的MERCK公司和开发仑伐替尼的Eisai公司联合宣布[1]，“王炸”组合治疗肝癌的III期临床试验LEAP-002失败。相比于仑伐替尼单药治疗，“王炸”组合虽然有改善肝癌患者总生存期和无进展生存期的趋势，但没能达到显著性要求。 “王炸”组合总生存期获益不显著 除此之外，“王炸”组合用于非小细胞肺癌的LEAP-007研究[2]和用于尿路上皮癌的LEAP-011研究[3]也都没有获得阳性结果，“王炸”组合的总生存期相比K药单独治疗没有显著优势，不良反应还更多。 2 肺癌靶向+化疗，OS无显著优势 EGFR抑制剂是EGFR突变肺癌患者的一个常见治疗选择，疗效很好，但不可避免的会发生获得性耐药。当EGFR抑制剂耐药后，患者要么更换更新一代的EGFR抑制剂，要么回到化疗的路上。 那能不能直接将化疗和EGFR抑制剂联合应用？NEJ009研究就比较了EGFR抑制剂吉非替尼联合化疗与吉非替尼耐药后再用化疗的效果[4]。 这一研究在日本进行，共纳入了345名EGFR突变的非小细胞肺癌患者。其中，172人一线使用吉非替尼联合化疗，173人先使用吉非替尼单药治疗，耐药后再使用化疗。 结果显示：吉非替尼联合化疗组患者中位无进展生存期20.9个月，而序贯化疗组的中位无进展生存期18.0个月，一线直接使用吉非替尼联合化疗在无进展生存期上有显著优势。 但在总生存期上，虽然联合化疗组患者中位总生存期49.0个月，有长于序贯化疗组38.5个月的总生存期的趋势，但这一优势没能达到显著性要求。 两组患者总生存期无显著差异 另外，同时使用吉非替尼和化疗也带来了更多、更严重的副作用。3级及以上治疗相关不良事件的发生率在联合治疗组是66.5%，而序贯治疗组只有31%。 无论是仑伐替尼还是K药，以及吉非替尼和化疗，单独使用都是相应癌症的有效治疗方法，但联合起来未必能产生更好的效果。癌症的治疗中，哪怕是有效的药物，也并非用的越多越好，再有效的药物也要科学合理的使用。 参考文献： [1]. https://www.merck.com/news/merck-and-eisai-provide-update-on-phase-3-leap-002-trial-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-versus-lenvima-monotherapy-in-patients-with-unresectable-hepatocellul/ [2]. Yang J C H, Luft A, Jiménez E D L M, et al. 120O Pembrolizumab (Pembro) with or without lenvatinib (Lenva) in first-line metastatic NSCLC with PD-L1 TPS≥ 1%(LEAP-007): a phase […]

要点提示 JCO：专家呼吁将淋巴水肿的前瞻性监测纳入乳腺癌治疗 JCO：男女都一样！携带BRCA1/2突变会增加多种癌症发生风险 JCO：一代EGFR抑制剂辅助治疗临床试验“折戟” 新药：TROP-2 ADC 国内启动III期临床试验 01 JCO：专家呼吁将淋巴水肿的前瞻性监测纳入乳腺癌治疗 淋巴水肿的前瞻性监测有助于推动预防病情进展和早期干预。研究者对有关癌症相关淋巴水肿的前瞻性监测和早期管理的文献进行了系统性回顾和荟萃分析，并评估了有关干预手段在预防慢性淋巴水肿方面的效果。研究者表示：通过早期管理参与前瞻性监测可降低慢性乳腺癌相关的手臂淋巴水肿（BCRaL）的风险。 官网截图 研究者搜索了五个数据库和两个登记处，以获取评估与参与前瞻性监测计划相关的淋巴水肿发生率或患病率的随机对照试验或观察性研究，并计算慢性淋巴水肿的汇总相对风险（试验）和汇总率（累积发病率；观察性研究）。亚组分析评估了研究设计、随访时间和腋窝手术范围的影响。 研究结果显示：与常规护理相比，参与前瞻性监测和早期管理可降低慢性 BCRaL 的风险（相对风险 0.31；95% CI，0.10 – 0.95；两项随机对照试验；N = 106）。慢性BCRaL的汇总率为 4%（95% CI，3 – 6；15 项观察性研究；N = 3，545），当仅限于腋窝淋巴结清扫的参与者时为6%（95% CI，4 – 9）（12研究；N = 1，527）。 02 JCO：男女都一样！携带BRCA1/2突变会增加多种癌症发生风险 本研究旨在提供BRCA1和BRCA2致病变体（PV）相关的女性乳腺癌和卵巢癌以外癌症的精确年龄特异性风险估计，以进行有效的癌症风险管理。研究者表示：除女性乳腺癌和卵巢癌外，BRCA1和BRCA2 PV与男性乳腺癌、胰腺癌、胃癌和前列腺癌（仅BRCA2 PV）风险增加相关，但与其他既往提示的癌症风险无关。 官网截图 研究者使用来自BRCA1/2修饰因子研究者联盟的3184个BRCA1和2157个BRCA2家族的数据来估计22种第一原发癌类型的年龄特异性相对（RR）和绝对风险。 研究结果显示：BRCA1 PV与男性乳腺癌（RR = 4.30；95%CI，1.09-16.96）、胰腺癌（RR = 2.36；95%CI，1.51-3.68）和胃癌（RR = 2.17；95%CI，1.25-3.77）的风险相关。还提示与结直肠癌和胆囊癌的相关性。BRCA2 PV与男性乳腺癌（RR = 44.0；95%CI，21.3-90.9）、胃癌（RR = 3.69；95%CI，2.40-5.67）、胰腺癌（RR = 3.34；95%CI，2.21-5.06）和前列腺癌（RR […]

文章来源：基因药物汇   “EGFR抑制剂，是上帝赐给东方人的礼物。”   EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中仅占不到10%，在亚洲患者中却占到了30%以上。对于欧美患者来说比较罕见的突变，对于亚洲患者来说却是意义非凡！ 序贯治疗，EGFR的“通关秘籍” 与其它类型的靶向药物相比，EGFR抑制剂的序贯疗法已经有了比较完备的体系。从第一代EGFR抑制剂吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，到结构优化的第二代的阿法替尼和达克替尼，再到第三代奥希替尼，以及正处于临床研究阶段的多款第四代新药，EGFR抑制剂的研发，可以说是靶向治疗中的一柄“标杆”。 充分发掘这几代药物的特点、周密谋划序贯治疗方案的情况下，EGFR突变的非小细胞肺癌患者，生存期可以达到5年甚至更长！ “1+3”，中位总生存期58.0个月！ 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月！   “2+3”，中位总生存期47.6个月！ 同一报告中同样指出，在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。   而在2020年公开的现实世界研究，第三阶段的GioTag研究中则指出，使用阿法替尼（Afatinib，Gilotrif）+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，患者的中位总生存期为47.6个月，预估2年总生存率为85%；目前的数据成熟度仅有35%，还有很大的提升空间！   “3+X”，获益患者更多！ 上述两种方案的生存期数据都非常可观，只要能够对药物响应、且坚持完成了全部治疗，那么就有将近一半的概率能够跨过5年生存这个坎。但现实世界的统计数据显示，“1+3”方案的获益人群比例大约25%，“2+3”方案更低，只有大约10%。效果虽好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那这样好的疗效也只是曲高和寡、鲜有人适。   而奥希替尼一线治疗方案的落地，则是让患者们看到了全新的希望。   根据Ⅲ期FLAURA试验的结果，奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，中位无进展生存期为18.9个月，中位总生存期为38.6个月。研究者认为，使用“3+X”的序贯方案，患者的预估中位总生存期可以超过40个月。   研究者指出，“3+X”方案的缓解率将远远超过“1+3”与“2+3”。以奥希替尼为一线治疗方案，优势将最大限度地体现于获益患者数量上。   奥希替尼不敏感？罕见靶点也有“专用药”！ 事实上，从第一代到第三代EGFR抑制剂，疗效最好、患者最敏感的突变亚型其实是EGFR突变中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。这两种亚型在所有的EGFR突变中占比非常高，几乎接近80%。 但临床试验同样证实，有一部分EGFR突变亚型的患者，对于包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂并不敏感，甚至是原发耐药，导致他们从一开始就无法考虑这些主要针对常见突变亚型患者的序贯治疗方案。   这其中，就包括了“臭名昭著”的EGFR难治亚型，20号外显子插入突变（ex20ins）。 拓展阅读：打破短生存期“魔咒”，生存期延长两倍！EGFR难治亚型肺癌患者即将迎来新药！   EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。   奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 Mobocertinib（TAK-788）治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。 Amivantamab（JNJ-6372）治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。 Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。 奥希替尼耐药？“后奥希替尼时代”，个性化治疗成主流 拓展阅读：“后奥希替尼时代”到来，新药新方案、引领第三代靶向药耐药后治疗新格局！ 除了对奥希替尼“原发耐药”，自然还有一部分患者，在用药一段时间之后会对奥希替尼“继发耐药”（当然规范来说并不是这么称呼的）。 从临床治疗的角度来说，对奥希替尼耐药的患者，已经至少接受过2线方案治疗。对于这部分患者来说，后续方案的选择更需要将规范化与个性化结合起来。 目前已经有相关临床试验验证，在奥希替尼耐药患者的后续治疗中具有一定潜力的方案，包括EGFR C797S抑制剂（即第四代EGFR抑制剂）、MET抑制剂、EGFR/MET“双抗”以及HER3抑制剂等。 此外还有一些比较特殊的方案，如使用第一代EGFR抑制剂治疗耐药后发生T790M/C797S反式突变的患者，或使用以癌细胞表面的EGFR受体为靶标的耐昔妥珠单抗的治疗方案等等，都能取得一定的疗效。  

文章来源：基因药物汇   这是一个属于靶向治疗的时代，这是一个属于免疫治疗的时代。这是一个新药井喷的时代，也是一旦把握住临床试验的机会，就能创造“奇迹”的时代。 自2017年中国正式成为ICH成员之后，我国的临床试验项目数量、尤其是其中Ⅰ期新药临床试验项目数量，正以惊人的速度增长着。   这样的变化与发展带给患者的，是一个治疗方案日新月异、疗效屡屡刷新的，充满希望的新时代。   乘着这样的时代浪潮，一部分癌症患者迎来了从“无药可用”到“长期生存”的巨大飞跃。临床试验的普及，为患者们带来的不只是一款新药，更是一次延长生命的机会！   KRAS KRAS曾作为预测部分EGFR抑制剂疗效的生物标志物而被写入适应症中，其存在可导致多款药物的耐药或疗效不佳。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 面对如此的治疗“困境”，KRAS抑制剂寄托了众多患者的希望。   01 Sotorasib：首款上市KRAS抑制剂，控制率80.6% 就在近期，首款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，KRAS突变患者终于迎来了首款靶向药！ 在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。   02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。 在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。 就目前已经公开的数据来看，Adagrasib的治疗潜力完全不输已经上市的Sotorasib，同样是一款能够为患者治疗现状带来颠覆性改变的重磅药物。   对于美国的患者们来说，KRAS抑制剂已经上市，用上新药的机会触手可及。但对于我国的患者们，这两款药物仍有一些遥远。Sotorasib的中国中心临床试验筹划了很久，但在过程中遇到了一些困难；Adagrasib已经由国内药企引进，但临床试验仍在筹备阶段。   EGFR ex20ins EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。 但即便有这样多的药物，却也仍然存在一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。 EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。 奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 01 Mobocertinib：缓解持续17.5个月 Mobocertinib（TAK-788）是一款EGFR/HER2抑制剂，在此前公布的临床试验数据中，TAK-788治疗接受过铂类化疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为28%，疾病控制率为78%，中位缓解持续时间达到了17.5个月，中位无进展生存期7.3个月。 在EXCLAIM安全性试验中，患者的疾病控制率同样达到了60%；此外，基线存在脑转移的患者疾病控制率也达到了76%。   02 Amivantamab：获FDA批准上市，缓解率40% Amivantamab（JNJ-6372）是一款EGFR/MET抑制剂，已经于今年5月22日获得FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后病情进展的EGFR ex20ins转移性非小细胞肺癌患者。 在此前公布的临床试验数据中，治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。   与其它EGFR抑制剂相比，这两款药物治疗EGFR ex20ins突变患者的疗效优势非常明显，远远超过了现有的三代EGFR抑制剂。 MET 在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比并不高，大约在2%~4%；但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药，两者综合起来，MET突变非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。 […]

文章来源：基因药物汇   相信对于各类癌症患者来说，“奥希替尼”这款第三代EGFR抑制剂的名字可以说是“如雷贯耳”，彻底地开创了一个非小细胞肺癌治疗的新时代。 这类药物最大的特点在于，不论是用于初治患者还是经治患者，都能发挥出远超于第一代药物的效果，大幅延长患者的生存期，同时使更多患者获益。 奥希替尼能够破解第一二代EGFR抑制剂的耐药后突变，但癌细胞是如此狡诈，仍然可能针对这款药物产生对应的耐药突变，如MET、HER2/3，以及EGFR C797S突变等等。如何破解这些耐药突变，成为了临床进一步发掘奥希替尼潜力的关键之一。 目前，针对奥希替尼耐药后治疗方案的各类研究非常丰富，进展各不相同。奥希替尼创造了一个EGFR突变型非小细胞肺癌治疗的“奥希替尼时代”，这些新药与新疗法，则将成为“后奥希替尼时代”的开创者，为患者打开全新的治疗局面。   新药研发如火如荼：开启“后奥希替尼时代”！ 使用第四代的药物或一款其它新药来克服第三代药物的耐药突变，是新药研发最主流的思路之一。根据基因分析结果，第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约占25%）、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变（约占20%~40%左右）和HER2/3等。 目前，MET突变和C797S突变是“后奥希替尼”新药研发的最主要方向。   01 EGFR C797S抑制剂：第四代EGFR抑制剂，“国研”走上世界前列！ 目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。 目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。 除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。   02 MET抑制剂：多款新药问世，耐药、脑转移患者均可获益！ MET突变可能作为一种导致原发肿瘤的原因存在，同时也是导致EGFR抑制剂耐药的“元凶”之一。 目前已经获批上市的MET抑制剂有两款，分别是在日本获批上市的特普替尼和经FDA批准在美国上市的卡马替尼。这两款药物在耐药患者的治疗中均展现出了比较理想的效果。 其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。 而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%；中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。 目前，MET抑制剂的研发项目非常丰富，针对各类MET突变亚型均有临床试验正在招募。发生了此类突变的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）详细咨询，匹配适合的临床试验项目。   03 EGFR-MET双抗：“双管齐下”、突破耐药困境 既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶？ 这样的治疗思路也受到了重视。使用EGFR-MET双靶点抑制剂JNJ6372治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的Ⅰ期临床试验初步结果，曾经在ASCO大会上公开，引起了广泛的重视。 该结果显示，在47例曾经接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者中，整体缓解率达到了21%；在C797S、c-MET扩增及其它突变类型的患者中均观察到了缓解。 目前，这款药物以及同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验均在进行，有需求的患者可以联系医学部（400-666-7998）了解详情。   04 HER3抑制剂：ADC“家族”又出“救命药”，疾病控制率超高 HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物，在往届ESMO大会上，研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！ 研究中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者使用过化疗；患者的中位治疗线数为4线，其中包括2线EGFR抑制剂治疗。 当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药。   “奥希替尼+”：联合方案成克服耐药新突破口 新药虽好，但研发周期普遍比较长，从公开初步数据到正式获批很可能长达数年之久，难解患者“燃眉之急”。因此，研究者们提出了另一种思路：从“冷板凳”上发掘一些有潜力的“选手”、将现有药物组合应用，是否能够组成一支“奇兵”，克制耐药突变？   01 从癌细胞表面抗原突破：耐昔妥珠单抗“无视”耐药 耐昔妥珠单抗（Necitumumab）这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。 但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。 其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%；治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%；其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%！ 耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。   02 重归一二代：部分患者可从前代药物治疗中获益 因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。 […]