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“后奥希替尼时代”到来,新药新方案、引领第三代靶向药耐药后治疗新格局!

作者:半夏|2021年06月04日| 浏览:1904

文章来源:基因药物汇

 

相信对于各类癌症患者来说,“奥希替尼”这款第三代EGFR抑制剂的名字可以说是“如雷贯耳”,彻底地开创了一个非小细胞肺癌治疗的新时代。

这类药物最大的特点在于,不论是用于初治患者还是经治患者,都能发挥出远超于第一代药物的效果,大幅延长患者的生存期,同时使更多患者获益。

奥希替尼能够破解第一二代EGFR抑制剂的耐药后突变,但癌细胞是如此狡诈,仍然可能针对这款药物产生对应的耐药突变,如MET、HER2/3,以及EGFR C797S突变等等。如何破解这些耐药突变,成为了临床进一步发掘奥希替尼潜力的关键之一。

目前,针对奥希替尼耐药后治疗方案的各类研究非常丰富,进展各不相同。奥希替尼创造了一个EGFR突变型非小细胞肺癌治疗的“奥希替尼时代”,这些新药与新疗法,则将成为“后奥希替尼时代”的开创者,为患者打开全新的治疗局面。

 

新药研发如火如荼:开启“后奥希替尼时代”!

使用第四代的药物或一款其它新药来克服第三代药物的耐药突变,是新药研发最主流的思路之一。根据基因分析结果,第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET(约占25%)、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变(约占20%~40%左右)和HER2/3等。

目前,MET突变和C797S突变是“后奥希替尼”新药研发的最主要方向。

 

01

EGFR C797S抑制剂:第四代EGFR抑制剂,“国研”走上世界前列!

目前,首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标,而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变,因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。

目前,TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果,进一步的人体试验项目正在进行,我们会密切关注试验结果。

除此以外,由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力,目前正在进行进一步的临床试验。

 

02

MET抑制剂:多款新药问世,耐药、脑转移患者均可获益!

MET突变可能作为一种导致原发肿瘤的原因存在,同时也是导致EGFR抑制剂耐药的“元凶”之一。

目前已经获批上市的MET抑制剂有两款,分别是在日本获批上市的特普替尼和经FDA批准在美国上市的卡马替尼。这两款药物在耐药患者的治疗中均展现出了比较理想的效果。

其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%,卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%,两款药物的疾病控制率均超过了90%,且缓解持续时间分别达到了12.39个月9.72~11.14个月

而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力,患者的全身客观缓解率为52.4%,疾病控制率76.2%;中位缓解持续时间9.5个月,中位无进展生存期9.5个月

目前,MET抑制剂的研发项目非常丰富,针对各类MET突变亚型均有临床试验正在招募。发生了此类突变的患者,可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)详细咨询,匹配适合的临床试验项目。

 

03

EGFR-MET双抗:“双管齐下”、突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一,那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物,是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶?

这样的治疗思路也受到了重视。使用EGFR-MET双靶点抑制剂JNJ6372治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的Ⅰ期临床试验初步结果,曾经在ASCO大会上公开,引起了广泛的重视。

该结果显示,在47例曾经接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者中,整体缓解率达到了21%;在C797S、c-MET扩增及其它突变类型的患者中均观察到了缓解。

目前,这款药物以及同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验均在进行,有需求的患者可以联系医学部(400-666-7998)了解详情。

 

04

HER3抑制剂:ADC“家族”又出“救命药”,疾病控制率超高

HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物,在往届ESMO大会上,研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据,疾病控制率达到了惊人的70%

研究中,86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗,90%的患者使用过化疗;患者的中位治疗线数为4线,其中包括2线EGFR抑制剂治疗。

当然,U3-1402最具突破性的意义在于,根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果,不论是何种类型的耐药突变,都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着,一旦这款药物成功获批上市,EGFR抑制剂耐药的患者,等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药。

 

“奥希替尼+”:联合方案成克服耐药新突破口

新药虽好,但研发周期普遍比较长,从公开初步数据到正式获批很可能长达数年之久,难解患者“燃眉之急”。因此,研究者们提出了另一种思路:从“冷板凳”上发掘一些有潜力的“选手”、将现有药物组合应用,是否能够组成一支“奇兵”,克制耐药突变?

 

01

从癌细胞表面抗原突破:耐昔妥珠单抗“无视”耐药

耐昔妥珠单抗(Necitumumab)这个名字,相信不少患者都觉得有些耳熟。的确,尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症,但对患者疗效的改善并不明显,表现一直不温不火,与各类“突破性”的消息无缘。

但在2019年ASCO大会上,耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”,再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合,治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。

其中,联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者,整体缓解率29%;治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者,整体缓解率13%;其中,治疗T790M/C797S双突变的患者,整体缓解率竟达到了50%

耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物,它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体,而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今,这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相,让人不得不感叹,也许很多时候并不是药物的效果不好,而是没有找到这款药物最好的适应症,导致药物的“实力”发挥不太充分。

 

02

重归一二代:部分患者可从前代药物治疗中获益

因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变反式突变,对于耐药后治疗有着重要的影响。

我们都知道,人体DNA是双链结构,当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变,当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见,约占85%。

但从治疗的角度来说,这部分比较少见的反式突变患者可能是比较“幸运”的——这部分患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。

许多临床应用案例都证实了这种方案的效果,在ASCO大会上也曾经公开了一项小规模的试验结果。使用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗,患者的中位无进展生存期约为22.5个月,整体缓解率高达88.9%;病情持续进展的患者,耐药的原因均为旁路扩增等,均未检测出C797S、T790M突变。但这种方案的缺点在于,患者的治疗中经历的不良反应比较明显,耐受性稍差。

相信有不少患者已经从这种治疗模式中获益,我们非常希望研究者可以进一步优化治疗方案,明确适应症范围,并减少或降低不良反应,使更多患者从中获益。

 

03

“个体化”治疗的尝试:颇具潜力的ORCHARD试验

ORCHARD试验是一项真正“个体化”的研究方案,颇具潜力。

研究中,所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检,并根据活检结果施与治疗。比如,一部分患者耐药表现为MET扩增,那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(一种MET抑制剂)的治疗方案;一部分患者发生了EGFR C797S突变,那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗;发生了RET融合突变的患者,将得到奥希替尼+塞尔帕替尼(Selpercatinib,即LOXO-292)的治疗。

显然,这项方案的设计并不复杂,甚至颇有些“对症下药”的意思,但却能够针对每位患者各自不同的耐药机制施与合适的方案。

我们非常期待这项研究的结果。它很有可能验证这样一种“对症下药”的思路究竟是能够开创一个全新的治疗时代,或者折戟于临床试验的某个阶段当中。但可以肯定的是,这种个体化的治疗思路,必将成为未来研究的重要方向,引领许多新兴临床试验的设计思路。

 

“后奥希替尼时代”,新药将至、检测先行

读完这篇总结,相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种,首先应当明确自己的耐药突变类型。

随着癌症精准治疗的发展,基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者,还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者,都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案,才能真正有效地延长生存期。

 

 

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