“跟PD-1类似，LAG-3也是一个免疫“刹车”分子，但LAG-3抗体的临床数据并不“优秀”，为什么？基础研究还不够”
今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国和日本的两位免疫学家James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们在肿瘤免疫治疗领域（CTLA-4和PD-1靶点）做出的卓越贡献。然而，PD-L1分子的发现者、最早的PD-1抗体临床试验推动者、著名华人免疫学家陈列平教授，与诺奖擦肩而过，成为学术界一时间争论的焦点话题。
不过，陈教授的心情似乎平复的很快。自从诺奖宣布和颁奖以后，陆陆续续又干了三件大事。第一件，就是在顶尖学术杂志Cell上发表了关于“肿瘤免疫正常化”的全新理论，一针见血的指出PD-1/PD-L1抗体药物并不是增强了“免疫力”，而是让被肿瘤破坏的“免疫力”恢复正常；第二件，就是和其他人合伙创办了一个公司-NextCure，致力于推动一个全新的肿瘤免疫新药Siglec-15抗体NC318的临床试验，希望这个新型的肿瘤免疫药物，能将肿瘤免疫治疗的疗效进一步提高；第三件，在顶级杂志《Cell》上发布重磅研究成果：首次揭示了另一个重要免疫抑制分子LAG-3的配体FGL1，这或许可以解释为什么目前的LAG-3抗体的临床数据不佳。
LAG-3是一个表达在T细胞等淋巴细胞表面的重要的负向调控分子，一旦被其配体激活以后，可以促进肿瘤细胞等“坏细胞”逃脱免疫系统的追杀。因此，LAG-3的功能，有些类似PD-1。
最近几年来，已经有不少公司尝试开发LAG-3的阻断剂，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效、扩展肿瘤免疫治疗获益的人群。不过，一直以来，LAG-3的搭档是谁，这个基础问题在学术界一直存在争议。之前，大家认为MHC-II分子是LAG-3的主要搭档。
这一次，陈列平教授利用他们团队独有的技术手段，大海捞针一般地找到了LAG-3的新搭档，名字叫做FGL1。通过各种复杂的实验，他们证明FGL1才是LAG-3的主要配体。
更重要的是，这个研究指出了目前处于临床阶段的LAG-3抗体的问题：由于研发较早，当时大家还不知道FGL1的存在，因此这些抗体可能不会阻断LAG-3和FGL1的结合。也就是说，不能完全封闭LAG-3通路，这可能是造成临床数据不佳的一个原因。
接下来，我们将目前已有的LAG-3抗体的临床试验数据，做一个汇总，以飨读者。虽然LAG-3疗效不佳，但是我们相信，未来针对FGL1-LAG-3这一对全新的肿瘤免疫逃逸信号通路，更透彻、更全面的研究，或许会推动学术界和企业界生产出更好的针对该信号通路的药物，让我们拭目以待。
BMS公司：relatlimab部分克服PD-1耐药
BMS公司研发的relatlimab是目前研发进度最快的LAG-3抗体，已经启动全球范围的II/III期临床试验。已经公布的小规模临床试验数据如下。
55名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者，使用relatlimab 80mg+PD-1抗体O药240mg，两周一次静脉注射。近一半的患者至少接受过3次的系统治疗，属于重度难治的患者，几乎用完了所有能用的药物，包括抗癌神药PD-1抗体，耐药之后没办法了，参加这种新药组合的临床试验。
结果显示：48名疗效可评估的患者中，6位患者肿瘤明显缩小，有效率为12.5%；对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，有效率20%；对于LAG-3表达量小于1%的患者，有效率只有7.1%。
默沙东公司：MK-4280，联合PD-1，初显疗效
在PD-1抗体领域，K药（默沙东公司生产）和O药（BMS公司生产）就是星光熠熠的双雄。LAG-3抗体，同样也是这两家你追我赶。上文已经分享了BMS公司的LAG-3抗体的数据。接下来就来看看默沙东公司的LAG-3抗体，暂时还只有代号（MK-4280），还没有起大名。今年的世界肿瘤免疫治疗大会上（SITC），默沙东公布了I期临床试验数据。
33例患者，招募的是其他治疗失败的各种各样的实体瘤患者。18人接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。MK-4280的剂量逐步爬坡，从7mg到700mg不等。
治疗的结果显示：单药治疗组，1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%；联合治疗组，4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。
IMP321：联合K药，异军突起
除了BMS和默沙东，这两家传统意义上非常强大的肿瘤免疫治疗新药研发公司。一家名叫Immutep的公司，研发了一款名叫IMP321的LAG-3抑制剂，初步临床试验数据亮眼：
一共招募了18名晚期恶性黑色瘤患者，绝大多数都是M1C期同时合并LDH升高，属于高危难治的亚型。先接受3个疗程K药单独治疗，然后是K药联合LAG-3抑制剂治疗。治疗的有效率为33%，其中包括1名患者在单药K药出现进展后，使用LAG-3抑制剂联合K药后，肿瘤完全消失。
任何一个药物的问世，都需要无数科学家的努力，并不是一朝一夕，感谢这些“拓荒者”的奉献。最后，我们把之前咚咚专访陈列平的一段话再发给大家：
科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。
参考文献：
1. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010
2. Ascierto, P.A., Melero, I., Bhatia, S., Bono, P., Sanborn, R.E., Lipson, E.J., Callahan, M.K., Gajewski, T., Gomez-Roca, C.A., Hodi, F.S., et al. (2017). Initial efficacy of anti-lymphocyte activation gene-3 (anti–LAG-3; BMS-986016) in combination with nivolumab (nivo) in pts with melanoma (MEL) previously treated with anti–PD-1/PD-L1 therapy. J. Clin. Oncol. 35, 9520
3. Anderson, A.C., Joller, N., and Kuchroo, V.K. (2016). Lag-3, Tim-3, and TIGIT: co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation. Immunity 44, 989–1004
本文仅供医学药学专业人士阅读
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