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诺奖遗珠再发力:免疫药物LAG-3抗癌,救星还是鸡肋?

作者:小D|2019年01月07日| 浏览:5155

“跟PD-1类似,LAG-3也是一个免疫“刹车”分子,但LAG-3抗体的临床数据并不“优秀”,为什么?基础研究还不够”

今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国和日本的两位免疫学家James Allison和Tasuku Honjo,以表彰他们在肿瘤免疫治疗领域(CTLA-4和PD-1靶点)做出的卓越贡献。然而,PD-L1分子的发现者、最早的PD-1抗体临床试验推动者、著名华人免疫学家陈列平教授,与诺奖擦肩而过,成为学术界一时间争论的焦点话题。

详情参考:无冕之王陈列平:他为癌症治疗带来的,远比一座诺贝尔奖杯更重要

不过,陈教授的心情似乎平复的很快。自从诺奖宣布和颁奖以后,陆陆续续又干了三件大事。第一件,就是在顶尖学术杂志Cell上发表了关于“肿瘤免疫正常化”的全新理论,一针见血的指出PD-1/PD-L1抗体药物并不是增强了“免疫力”,而是让被肿瘤破坏的“免疫力”恢复正常;第二件,就是和其他人合伙创办了一个公司-NextCure,致力于推动一个全新的肿瘤免疫新药Siglec-15抗体NC318的临床试验,希望这个新型的肿瘤免疫药物,能将肿瘤免疫治疗的疗效进一步提高;第三件,在顶级杂志《Cell》上发布重磅研究成果:首次揭示了另一个重要免疫抑制分子LAG-3的配体FGL1,这或许可以解释为什么目前的LAG-3抗体的临床数据不佳。

 

 

LAG-3是一个表达在T细胞等淋巴细胞表面的重要的负向调控分子,一旦被其配体激活以后,可以促进肿瘤细胞等“坏细胞”逃脱免疫系统的追杀。因此,LAG-3的功能,有些类似PD-1。

最近几年来,已经有不少公司尝试开发LAG-3的阻断剂,从而提高肿瘤免疫治疗的疗效、扩展肿瘤免疫治疗获益的人群。不过,一直以来,LAG-3的搭档是谁,这个基础问题在学术界一直存在争议。之前,大家认为MHC-II分子是LAG-3的主要搭档。

这一次,陈列平教授利用他们团队独有的技术手段,大海捞针一般地找到了LAG-3的新搭档,名字叫做FGL1。通过各种复杂的实验,他们证明FGL1才是LAG-3的主要配体。

 

 

更重要的是,这个研究指出了目前处于临床阶段的LAG-3抗体的问题:由于研发较早,当时大家还不知道FGL1的存在,因此这些抗体可能不会阻断LAG-3和FGL1的结合。也就是说,不能完全封闭LAG-3通路,这可能是造成临床数据不佳的一个原因。

接下来,我们将目前已有的LAG-3抗体的临床试验数据,做一个汇总,以飨读者。虽然LAG-3疗效不佳,但是我们相信,未来针对FGL1-LAG-3这一对全新的肿瘤免疫逃逸信号通路,更透彻、更全面的研究,或许会推动学术界和企业界生产出更好的针对该信号通路的药物,让我们拭目以待。

 

01

BMS公司:relatlimab部分克服PD-1耐药

BMS公司研发的relatlimab是目前研发进度最快的LAG-3抗体,已经启动全球范围的II/III期临床试验。已经公布的小规模临床试验数据如下。

55名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者,使用relatlimab 80mg+PD-1抗体O药240mg,两周一次静脉注射。近一半的患者至少接受过3次的系统治疗,属于重度难治的患者,几乎用完了所有能用的药物,包括抗癌神药PD-1抗体,耐药之后没办法了,参加这种新药组合的临床试验。

结果显示:48名疗效可评估的患者中,6位患者肿瘤明显缩小,有效率为12.5%;对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说,有效率20%;对于LAG-3表达量小于1%的患者,有效率只有7.1%。

 

02

默沙东公司:MK-4280,联合PD-1,初显疗效

在PD-1抗体领域,K药(默沙东公司生产)和O药(BMS公司生产)就是星光熠熠的双雄。LAG-3抗体,同样也是这两家你追我赶。上文已经分享了BMS公司的LAG-3抗体的数据。接下来就来看看默沙东公司的LAG-3抗体,暂时还只有代号(MK-4280),还没有起大名。今年的世界肿瘤免疫治疗大会上(SITC),默沙东公布了I期临床试验数据。

33例患者,招募的是其他治疗失败的各种各样的实体瘤患者。18人接受LAG-3抗体单药治疗,15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。MK-4280的剂量逐步爬坡,从7mg到700mg不等。

治疗的结果显示:单药治疗组,1名患者肿瘤明显缩小,疾病控制率为17%;联合治疗组,4名患者肿瘤明显缩小,有效率为27%,控制率为40%。

 

03

IMP321:联合K药,异军突起

除了BMS和默沙东,这两家传统意义上非常强大的肿瘤免疫治疗新药研发公司。一家名叫Immutep的公司,研发了一款名叫IMP321的LAG-3抑制剂,初步临床试验数据亮眼:

一共招募了18名晚期恶性黑色瘤患者,绝大多数都是M1C期同时合并LDH升高,属于高危难治的亚型。先接受3个疗程K药单独治疗,然后是K药联合LAG-3抑制剂治疗。治疗的有效率为33%,其中包括1名患者在单药K药出现进展后,使用LAG-3抑制剂联合K药后,肿瘤完全消失。

任何一个药物的问世,都需要无数科学家的努力,并不是一朝一夕,感谢这些“拓荒者”的奉献。最后,我们把之前咚咚专访陈列平的一段话再发给大家:

 

科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累,不是天上掉馅饼,捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折,最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步,从基础研究到临床应用,都需要很长的时间,希望患者能够理解。

 

详情参考:我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

 

参考文献:

1. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010

2. Ascierto, P.A., Melero, I., Bhatia, S., Bono, P., Sanborn, R.E., Lipson, E.J., Callahan, M.K., Gajewski, T., Gomez-Roca, C.A., Hodi, F.S., et al. (2017). Initial efficacy of anti-lymphocyte activation gene-3 (anti–LAG-3; BMS-986016) in combination with nivolumab (nivo) in pts with melanoma (MEL) previously treated with anti–PD-1/PD-L1 therapy. J. Clin. Oncol. 35, 9520

3. Anderson, A.C., Joller, N., and Kuchroo, V.K. (2016). Lag-3, Tim-3, and TIGIT: co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation. Immunity 44, 989–1004

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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