MEK抑制剂

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 01 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的风险很高，且缺乏有效的治疗选择。近日，一项探究吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的研究发表在THE LANCET ONCOLOGY上，研究表明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移具有可观的临床活性及安全性。 官网截图 研究者在中国八家三级医院进行了一项多中心、单臂、两队列得II期试验。A组为初治性HER2阳性脑转移，B组为放疗后疾病进展的患者，接受吡咯替尼400mg口服，每日一次，卡培他滨1000mg/m2口服，每日两次，连服14天，随后每3周休息7天，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。主要终点为研究者根据实体瘤疗效评估标准（版本1.1）确认的颅内客观缓解率。 在2019年1月29日至2020年7月10日期间共招募了78名女性。A组的颅内客观缓解率为74.6%（95%CI：61.6–85.0），B组为42.1%（95%CI：20.3–66.5）。最常见的3级或以上的突发不良反应是腹泻（A组为24%，队列B为21%）。A组中的两名（3%）患者和B组中的三名（16%）患者具有与治疗相关的严重不良事件。 这是第一项显示吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究，特别是在未接受放射治疗的人群中，值得在随机对照试验中进行进一步验证。 02 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的标准治疗，然而培美曲塞和顺铂（PEM/CDDP）化疗无法与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用。近日，一项探究MEK抑制剂通过诱导癌细胞中的CXCL10来克服化学免疫治疗耐药性的研究发表在Cancer Cell上，结果显示MEK抑制剂和化疗联合与PD-L1阻断具有协同作用。 官网截图 研究者将肺肿瘤模型中PEM/CDDP化疗无法与ICIs协同作用的治疗失败现象与其无法诱导CXCL10表达和CD8T细胞募集联系起来。使用药物筛选，研究者发现将MEK抑制剂（MEKi）与PEM/CDDP联合可触发肿瘤细胞CXCL10分泌和CD8 T细胞招募，使其对ICIs敏感。PEM/CDDP联合MEKi促进视神经蛋白（OPTN）依赖性线粒体自噬，从而以线粒体DNA和TLR9依赖性方式产生CXCL10。TLR9或自噬/线粒体自噬抑制可消除PEM/CDDP联合MEKi/抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效。此研究结果强调了TLR9和OPTN依赖性线粒体自噬在增强化学免疫治疗效果中的作用。 03 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 继2020年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，1月24日信达生物宣布达伯坦（Pemigatinib）获得香港特别行政区政府卫生署（DH）批准用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。 Pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制。一项针对Pemigatinib名为FIGHT202的II期、开放性、单臂、多中心的研究显示，患者客观缓解率为37.0%（95%CI:27.94-46.86），耐受性良好，其中高磷酸血症为最常见的不良反应，发生率为58.5%。 04 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 2022年1月24日，百济神州宣布替雷利珠单抗（百泽安）联合化疗用于一线治疗胃或胃食管结合部癌的RATIONALE 305Ⅲ期临床试验取得积极结果。 在期中分析中，替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1表达阳性的患者中达到了总生存期（OS）的主要终点，需进一步随访以评估意向治疗患者人群（ITT）的总生存期获益。替雷利珠单抗的安全性结果与此前试验中的观察一致，与化疗联用未出现新的安全性警示。 05 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 1月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，和誉医药一种全新口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043胶囊的临床试验申请获得受理。全球已有多款PD-1/PD-L1抗体药物获批上市，但并无小分子药物获批。ABSK043已在澳大利亚开展针对实体肿瘤的I期临床试验。 ABSK043可与PD-L1特异性结合并诱导其从细胞表面内吞，有效地抑制PD-1/PD-L1的相互作用，恢复PD-L1介导的T细胞活化抑制。作为小分子PD-L1抑制剂，ABSK043可克服单抗成本高、口服吸收生物利用度低、半衰期长及免疫原性等缺点。   参考文献： [1]Meric-Bernstam F,et al.Futibatinib,an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor,in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring […]

文章来源：汝爱一生   目前临床，大多数三阴乳癌（TNBC）患者在接受一线化疗后基本都会出现疾病进展，研究发现，对化疗的耐药与丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路的上调有关。  老药新用， MEK抑制剂能否拯救三阴乳癌？ 考比替尼（Cobimetinib）是一种MAPK /细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，可能会增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。2015年，FDA已批准考比替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者。由于MAPK通路的上调可能与导致mTNBC中紫杉烷耐药相关，因此研究者们假设——考比替尼加紫杉醇可能会导致适度的临床改善。在这里我们将评估考比替尼+化疗联合或不联合T药（阿替利珠单抗）用于治疗三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。  COLET是一项II期，随机，多中心，三队列的研究试验。入组的患者均为≥18岁的局部晚期TNBC。所有患者被分为3列： 队列I：患者（n=106）按1：1的比例随接受考比替尼（60 mg，每28天一个周期的第3天至第23天）或安慰剂+紫杉醇（80 mg / m2，第1天、第8天和第15天）； 队列II：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（840 mg，第1天和第15天）和紫杉醇； 队列III：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（100 mg / m2，第1天、第8天和第15天）和白蛋白紫杉醇。  结果显示： 队列I：在剂量扩展阶段，考比替尼+紫杉醇的中位PFS为5.5个月（4.2-7.4个月），而安慰剂+紫杉醇的中位PFS为3.8个月（1.9-7.2个月）（HR=0.73，95％CI 0.43-1.24，无统计学意义）； ORR升高了17.4％[考比替尼+紫杉醇组：38.3％（95％CI 24.40-52.20）;安慰剂加紫杉醇组：20.9％（95％CI 8.77-33.09）]，但是没有统计学意义。 考比替尼+紫杉醇的中位OS为16个月，而安慰剂+紫杉醇的中位OS为19.6个月（HR =1.05; 95% CI 0.55-2.01），这个双药联合居然还不如单的紫衫醇，也是让人大跌眼镜！  队列II：三药联合（考比替尼联合T药+紫衫醇）主要研究终点ORR为34.4%（95% CI 18.57-53.19）；2例患者达到CR，9例PR，11例SD；中位DOR为5.8个月（95％CI 4.44-NE）；中位PFS为3.8个月（1.6-18.1个月; 95％CI 3.02-7.36）；中位OS为 11.0个月（1.8-18.2个月；95％CI 9.53-NE）。 队列III：三药联合（（考比替尼联合T药+白蛋白-紫衫醇））主要研究终点ORR为29.0％（95％CI 14.22-48.04）；9例达到PR，16例SD；中位DoR为11.0个月（95％CI 7.26-NE）；中位PFS为7.0个月 （0.0-13.3个月；95％CI 3.65-12.81）。  腹泻是所有队列中最常见的3级不良反应事件。 总结：COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合（考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）治疗局部晚期或mTNBC患者的研究。 在队列I中我们发现，考比替尼联合紫杉醇不会导致PFS或ORR在统计学上的显著增加。这可能与统计学设计、患者人数有限、TNBC的异质性以及导致紫杉烷耐药的其他潜在机制等等有关。 而在队列II/III中，考比替尼+T药+紫杉醇/白蛋白紫杉醇的组合也仅导致临床的适度缓解，似乎并未明显增加患者ORR，除了与上述因素有关外，还有可能与患者PD-L1的状态相关。但是，COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性分析，且队列II/III中患者数量较少且无对照组。COLET研究初步证明了在这种难治的人群中，MEK组合抑制剂，化学疗法和免疫疗法的潜在活性。  新药来了！ Trodelvy正式获批三阴乳癌 4月8日，FDA正式批准sacituzumab govitecan（Trodelvy）用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者，这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法，其中至少1例用于转移性疾病。  Trodelvy是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。此次正式获批是基于3期ASCENT验证性试验（NCT02574455）的临床数据。 研究结果显示：使用Trodelvy的患者中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95％CI：4.1-5.8），而接受化疗的患者为1.7个月（95％CI，1.5-2.5）（HR= 0.43；95％CI […]

RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明，RAS基因有三兄弟：KRAS、NRAS和HRAS，都是臭名昭著的致癌基因，在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。 RAS基因，还有一个特点，就是非常狡猾、难对付，过去的四十多年里，众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药，屡战屡败。 庆幸的是，医学界一直没有停止努力，最近两三年里，终于曙光初现，涌现出了好几个高效、低毒、直接靶向RAS基因的靶向药。 针对KRAS突变：   目前最成功的当属AMG-510（Sotorasib）以及Adagrasib，不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型：G12C突变。 AMG-510的相关数据，去年已经发表在NEJM杂志上，咚咚已经做过多次介绍，欢迎大家复习：“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-510治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。 Adagrasib，是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药，在刚刚落幕的2021年度欧洲肺癌大会上，该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据：51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组，有效率为45%（其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者，有效率高达64%）。 截至目前，两个药物均已获得美国FDA的重视，给予审批上的绿色通道，预计在今年下半年，很有可能就会有其中之一（大概率是AMG-510）在国外上市。 针对HRAS突变： 最著名的是Tipifarnib，这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤，屡传佳音。去年9月，该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌（腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等），1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定，肿瘤稳定的患者疗效同样持久，中位疗效维持时间长达9个月，全体患者的中位总生存时间长达18个月，1年总生存率接近60%。 下图是1例治疗成功的案例，接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物，入组临床试验治疗后，肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小（从125px缩小到了70px）： 更进一步的，上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组，接受新药治疗。20例患者疗效可评价，治疗有效率为55%，中位无疾病进展生存期为5.6个月（这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月，失败后再来接受新药治疗，依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期，非常不易），中位生存期为15.4个月。 KRAS和HRAS突变，都已经迎来了曙光，剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过，既往研究显示：对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者，MEK抑制剂有一定程度的疗效，只是疗效并不亮眼罢了。 以2017年发表的3期临床试验为例：420名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者，2:1分组，269人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗，133人接受标准的达卡巴嗪治疗，结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长（2.8个月 vs 1.5个月），疾病进展风险下降了38%。 只不过，还没等比美替尼上市，恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗，疗效更显著、治愈率更高。不过，从这个阳性的临床试验中，我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者，在副作用能耐受的前提下，试一试MEK抑制剂，也算是最后的备胎之一。 参考文献： [1]. Tipifarnib inHead and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol2021 Mar22;JCO2002903.  [2]. Tipifarnib inrecurrent, metastatic HRAS-mutant salivary gland cancer.Cancer2020 Sep 1;126(17):3972-3981. [3]. KRAS G12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J […]

莎翁在他的文章中有这样一句话：期望常现，总在心灰意冷之时。   把它套用到肿瘤患者头上，真的是再恰当不过了。   罹患癌症固然不幸，但近几年来的肿瘤治疗手段不断革新，各类突破性的靶向药物，以及PD-1免疫治疗药物想必不需要我们再做赘述。   但是在治疗中，总有几位“不幸”的患者。他们正陷入“无药可用”的困境，他们有的是大癌种里的罕见突变，有的对标准治疗不敏感，有的出现了耐药，更有的连一个标准疗法都没有。   当所有可以使用的疗法都用尽了，还是控制不了肿瘤的进展，真的走到山穷水尽的路上了？   未必。   2020年8月8号，美国《临床肿瘤学杂志》JCO杂志发表了一篇BRAF V600E突变肿瘤患者的靶向药物临床试验结果，学术界取了个有趣的名字，叫做“篮子试验”。   所谓的“篮子试验”，指的是找到患者所有存在的突变，把针对这个突变的靶向药物用于患者身上，而不去考虑这个药物针对的癌种。 举个例子，肺癌患者中约1%-2%的患者存在BRAF突变，这通常更多出现在恶性黑色素瘤患者身上，现有的绝大部分靶向药物都是用于恶性黑色素瘤患者使用的。 而“篮子试验”，正是测试这些用于恶性黑色素瘤的药物，能否同样对肺癌患者也有效。 这个试验共纳入了35例患者，有效分析了29例患者的治疗数据，其中，76%的患者至少接受过2线治疗，涉及1~7种疗法，即多数患者在临床上曾接受过多线治疗，且面临没有进一步治疗方案的窘境，临床上能使用的疗法他们都用了个遍，这种后线治疗是极具挑战性的。 面对这样的穷途末路，这群患者跨越了无数险滩之后，终于在BRAF/MEK抑制剂组合疗法中，寻得一片广阔的新天地。 试验结果显示：疾病控制率（DCR）高达75.9%，有效率（ORR）达38%，中位（PFS）为11.4个月，6个月PFS率为68.4%，中位OS为28.6个月，截止2019年8月，仍有6名患者继续接受治疗。 这项研究结果既让我们看到了这些BRAF突变阳性患者，后线治疗的希望，也让我们惊喜地发现，面对极罕见癌种，BRAF/MEK抑制剂一样也有很好的治疗效果。 该实验纳入的35例患者，涵盖16种不同癌种，其中大多癌种极罕见（脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤），连标准疗法都没有。即便如此，研究者依然在29例都是BRAF V600E突变的患者的治疗中，取得了鼓舞人心结果。 这29例患者均接受了一样的BRAF／MEK抑制剂“双靶向药”治疗，并进行了疗效和安全性评估。研究者观察到有7种不同类型肿瘤均对该疗法有反应，其中罕见癌种多形性黄体星形细胞瘤（PXA）患者达到PR，持续7.2个月，以及脑组织细胞肉瘤患者达到PR，并有20.9个月的无进展时间。 研究结果显示： 非常值得注意的是，4名基线扫描窗之外，有反应的患者被评估为UE。这4名患者中，有1例肺腺癌患者的病灶最大减少总和为81％，1例上皮样胶质瘤患者的病灶减少了59％。 这一刻，被“死亡判决”的患者真的看到了“生”在招手。 除此之外，从几个主要癌种来看： ○ 5例肺腺癌患者中，1例乳头状变体患者PR，PFS达到32.5个月，超过两年半的无进展时间；1例被列入UE，其病灶总和减少了81％，PFS为12.7个月；3例SD，PFS分别为15.6个月、6.6个月和3.6个月。这样的成绩，对于BRAF突变的肺腺癌患者而言，无疑是非常令人振奋的。 ○ 5例低度浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中，4例PR，1例SD。其中3例PR患者PFS均超过一年以上（数据截止前，PFS已分别达到24.4个月，25.1个月和13.8个月）。而第4例患者也有10.7个月的无进展时间。尽管LGSOC在卵巢癌中的占比不高，但它具有更高的耐药率，BRAF/MEK抑制剂能获得如此有效的治疗是非常难得的。 ○ 4例胆管癌患者中，3例患者PR（PFS为12.8、9.1和29.4个月）。 不得不说，研究中的BRAF/MEK抑制剂，在这项难度极高的挑战中，收获了极其惊人的成果。 过去，针对癌症患者的治疗，大都是根据癌种，针对肿瘤本身的组织分型、分期来给出针对性治疗方案的。 但这次面对罕见癌种和多线治疗后进展患者的尝试，让我们看到“篮子试验”对肿瘤治疗的意义，也让我们看到了BRAF/MEK抑制剂组合治疗BRAF突变患者的广阔前景。 其实BRAF这个突变基因，人们很早就开始认识它，但之前的临床研究一直没有很好的突破。市场面上已有BRAF靶向药，但单药使用的治疗效果只是可圈可点。 拿肺癌来说，通常基因检测的位点是EGRF、ALK、ROS1等，因为这几个突变位点对应靶向药的治疗效果显著，而其他突变位点的检测价值，就显得非常有限了。 对于肺癌患者而言，BRAF突变就曾经是这样一个价值有限的少数“非主流”派。但随着BRAF靶向药达拉非尼（dabrafenib）和MEK靶向药曲美替尼（trametinib）组合的临床试验成功，这个双靶向药组合被FDA批准用于BRAF突变肺癌患者的治疗。 临床结果显示：双靶向药组合对BRAF V600E突变的晚期肺癌患者有高达79%的控制率，有4%的患者肿瘤几乎完全消失！患者的PFS和OS都显著延长。 如果说一个癌种里BRAF突变患者是少数，那么，在所有癌种里（包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤等等），BRAF突变患者就是一个不少数的群体。因此，这种新型的治疗癌症的“解题思路”是非常值得一试的。 科学家们也很快地利用了这种“异病同治”原理来开展研究。 2015年7月12日，美国推出了一项全国性的精准医学研究：国家癌症研究所-分子分析决定治疗选择（NCI-MATCH）计划。该研究结合中心基因组学检测，通过分析患者肿瘤中的基因突变，来指导难治性肿瘤患者接受不同分子靶向治疗。 本文的研究，正是NCI-MATCH计划中的一部分，最终这29例BRAF突变患者，非常幸运的从达拉替尼和曲美替尼的双靶向疗法中获益。 事实上，达拉替尼和曲美替尼这一双靶向组合，目前已经在BRAF突变常见的黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌中，得到疗效验证（目前，FDA批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E和BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌和BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌等适应症），这一组合被FDA授予了BRAF突变甲状腺癌孤儿药称号，这也是临床上第一个BRAF和MEK抑制剂组合。 如今，我们再次从其他BRAF突变癌种中看到了这一组合的疗效。对于BRAF/MEK抑制剂能否像NTRK基因融合一样，成为不限癌种的抗癌药，我们对此充满期待。 另外，BRAF/MEK抑制剂的相关研究，大多数是欧美人群的数据，亚洲人群的结果还需要更多的研究结果的实践循证。同时，使用BRAF突变靶向药无效的患者又该作何选择，科学家和临床工作者，还在不懈的努力中。 参考文献： […]

2020年4月10日，美国FDA批准了英国阿斯利康公司开发的MEK1/2抑制剂司美替尼（Selumetinib：AZD6244，ARRY-142886）上市，