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MEK抑制剂司美替尼上市, 肿瘤患者怎么用?

作者:小D|2020年06月23日| 浏览:3733

2020年4月10日,美国FDA批准了英国阿斯利康公司开发的MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib:AZD6244,ARRY-142886)上市,适应症为2岁及以上儿童的1型神经纤维瘤病(NF1)且有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)。激起了小编对于MEK抑制剂的肺癌使用兴趣,今天带领大家一起来了解下MEK靶药家族及肺癌临床应用!

MEK抑制剂司美替尼药物介绍

司美替尼是一种可口服的、选择性的、非竞争性的ATP活性的MEK1/2抑制剂,在BRAF或RAS突变细胞系和各种异种移植活体模型中均表现出抗肿瘤活性。成品药物剂型为10mg和25mg的胶囊。服用方法是空腹,25mg/m2每天二次,最常见的毒副反应为是皮疹(75%),其次是腹泻(58%)、恶心(44%)、疲劳(39%)和周围水肿(33%)。12%的病人有短暂的和可逆的视力模糊。这些不良反应大多为1级或2级。

MEK抑制剂通路介绍

MEK这个靶点很多患者朋友从未听过,但其所在的MAPK通路是非常有名气的,参与了包括非小细胞肺癌在内的多种癌症的肿瘤发生。该通路由四种重要的激酶组成,形成上下游信号传递通路,分别是RAS—RAF—MEK—ERK。正常生理功能是可以促进细胞的生长、增殖、分化和迁移。,但当该通路上基因发生突变而活化时,该通路会被异常持续激活,导致细胞增殖不受限,而形成肿瘤细胞,而我们各癌种中常见的KRAS、BRAF的突变就基于该通路。而MEK抑制剂可以通过阻断下游通路的方式实现上游基因变异引起的异常活化,从而发挥抗肿瘤作用。KRAS在肺腺癌的发生率为20%-30%,BRAF在肺腺癌的发生率为2%-4%,MEK1在肺腺癌的发生率为0.6%。

司美替尼可用于哪些患者?临床数据如何?

一、用于KRAS突变患者

1.初期探索,单药失利。

司美替尼单药治疗KRAS、NRAS、HRAS或BRAF突变的肺癌患者,疗效有限未能达到主要疗效终点。在一项包含非小细胞肺癌、小细胞肺癌和胸腺恶性肿瘤患者的篮子试验中,对于KRAS、NRAS、HRAS或BRAF突变的患者采用司美替尼单药治疗。在9例可评估的NSCLC患者中,只有11%患者达到PR,中位PFS为2.3个月,中位OS为6.5个月,未达到主要疗效终点。11例RAS/RAF突变的患者接受了司美替尼治疗。未能达到主要疗效终点。提示单药MEK,对于该通路基因突变驱使的肺癌治疗是不可行的。机制分析可能存在旁路活化的可能。也因此引发了MEK抑制剂联合其他治疗策略的探讨。

2.尝试联合策略,初显成效。

司美替尼联合多西他赛治疗KRAS突变NSCLC,OS明显改善。在一项随机的、安慰剂对照的、二阶段试验中,在以前治疗过的KRAS突变型NSCLC患者中,将司美替尼加多西他赛治疗与安慰剂加多西他赛治疗作对比。44例患者随机接受司美替尼(75毫克,每天两次)和多西他赛(75毫克/平方米,每三周一次),43例患者接受安慰剂和多西他赛治疗。大多数患者(79.3%)有腺癌,只有14%(12/87)有鳞状细胞癌或腺鳞癌。主要研究终点是OS。对于接受司美替尼和多西他赛的患者,OS有改善的趋势(9.4个月比5.2个月;死亡的HR为0.80,80%CI0.56-1.14,单面p=0.207) 司美替尼组的中位PFS明显延长( 5.3个月比2.1个月). 司美替尼组的ORR也较高(37% vs. 0%).但联合也带了毒性的增加,与多西-安慰剂组相比,司美替尼组有更多患者有3级或更高不良反应。(67% vs. 55%). 司美替尼组相比多西他赛-安慰剂组,3-4级发热性中性粒细胞减少更常见。(18% vs. 0%). 司美替尼组常发生的常见非血流学不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、周围水肿和皮疹,但这些不良反应大多为1级或2级。虽然试验没有达到其主要终点,但总体上有希望的结果刺激了进一步的研究。

3.三阶段验证联合策略,疗效提升,但未达到主要研究终点。

司美替尼联合多西他塞相比单独多西没有改善主要研究终点PFS。尽管二阶段的研究取得了有希望的结果,但在510例晚期KRAS突变NSCLC(SELECT-1) 三阶段随机随访中,尽管这项研究与二阶段试验设计相同,司美替尼联合多西他塞相比单独多西没有改善主要研究终点PFS。两组OS也无差异 (8.7个月对比7.9个月 ). 司美替尼组ORR为20.1%,安慰剂组为13.7%。司美替尼和多西紫杉醇的副作用与二阶段试验总体上相似,但由于强制使用粒细胞集落刺激因子,第三阶段试验中中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的情况比二阶段试验少。为什么司美替尼组第三阶段的研究中表现不佳目前尚不清楚。

4.经典案例:司美替尼治疗KRAS突变的卵巢癌患者,病情缓解明显。

患者40岁女性,低级别浆液性卵巢癌,FIGO临床分期IIIA期,确诊后进行了手术及术后TP方案辅助化疗6周期,维持了8年后复查出现了CA125的升高,影像学检查提示复发,后又进行了二次减瘤术,术后PC化疗辅助9周期,病情稳定。切除的组织检测发现ER\PR表达阳性,进行来曲唑治疗19个月后腹部转移病灶进展,来曲唑用药停止。此时患者进行了基因检测,结果显示KRAS突变,患者随及加入了一项司美替尼的临床试验,治疗4个月后复查影像显示,肝曲的转移病灶由1.8cm减小到0.9cm,临床疗效评价为PR。患者后续持续治疗,转移的软组织病灶活性持续减低,一个病灶完全缓解。疗效显著。

结论:KRAS突变在肺癌的发生率较高(20%-30%),由于KAS激酶结构的特异性,目前还未有明确的药物治疗上市,去年AMG510对于G12C位点突变KRAS突变肺癌患者的有效性,是近几年唯一的突破,但可惜药物尚未上市。因此目前对于KRAS突变的肺癌患者也可以考虑二线之后采用MEK抑制剂+多西他赛的治疗,有效率可以在20%-37%之间。可考虑。

二、司美替尼用于BRAF突变的患者。

BRAFV600E突变是肺癌、结直肠癌、甲状腺癌常见的驱动基因突变,对于该类突变的肺癌患者,目前标准治疗是曲美替尼(MEK抑制剂)+维莫菲尼。那单药司美替尼能否产生治疗效果呢,依然有成功案例。

案例分享

司美替尼治疗BRAF V600E突变黑色素瘤,4个月CR!

患者26岁女性,确诊黑色素瘤 IIIb期后,进行了局部的切除,3年后出现了颈部局部的复发、淋巴结和胸壁的转移。基因检测显示BRAF V600E的突变,后续进行达卡巴嗪治疗失败后,开始进行司美替尼 75mg,bid的治疗。治疗数周后,患者胸壁肿瘤和颈部淋巴结病灶消退,变扁平,消失。在治疗4个月后,疗效评价完全缓解(CR)。

三、新的探索方向:MEK抑制剂联合EGFR靶向药

考虑到在基因突变的肿瘤中,特别是靶向药物耐药的情况下,往往存在主突变通路外的旁路激活的情况。因此,产生了一类新的研究方向。靶靶联合消除异质性带来的耐药。

在一项随机二阶段试验中,收录了KRAS-突变和野生型患者,在KRAS突变组,11例接受司美替尼单药治疗,30例患者接受厄洛替尼和司美替尼的联合治疗。在9例可评价的司美替尼单药治疗的患者中,中位PFS和OS分别为4.0个月和10.5个月。在厄洛替尼加司美替尼组中,中位PFS为2.3个月,中位OS为21.8个月。10%患者达到PR。KRAS野生型患者来说,联合治疗并没有任何改善。

2020年发布的一项TATTON研究中,对于EGFR突变但靶向药物耐药的晚期非小细胞肺癌患者(包含T790M突变和非突变的患者)分别进行了奥希替尼联合司美替尼、奥希替尼联合沃利替尼、奥希替尼联合durvalumab的三组治疗,奥希替尼联合司美替尼的安全性是可耐受的,有效率整体为42%。因此该联合方案目前正在开展EGFR肺癌一线用药的临床试验,因为理论也发现,MEK抑制剂可以延缓EGFR耐药的发生。

四、大批MEK抑制剂相关临床试验在开展,方向多样化!

以下是目前全球开展的MEK抑制剂司美替尼在晚期非小细胞肺癌的临床试验汇总,与靶向,与免疫,与放疗、与化疗,研究方向呈现多元化。

参考文献:

1. Hainsworth JD, Cebotaru CL, Kanarev V, Ciuleanu TE, Damyanov D, Stella P, et al. A phase II,

open-label, randomized study to assess the efficacy and safety of AZD6244 (ARRY-142886) versus

pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer who have failed one or two prior

chemotherapeutic regimens. J Thorac Oncol 2010 Oct;5(10):1630-6.

2. Lopez-Chavez A, Thomas A, Rajan A, Raffeld M, Morrow B, Kelly R, et al. Molecular Profiling

and Targeted Therapy for Advanced Thoracic Malignancies: A Biomarker-Derived, Multiarm,

Multihistology Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2015;33(9):1000-07.

3. Janne PA, Shaw AT, Pereira JR, Jeannin G, Vansteenkiste J, Barrios C, et al. Selumetinib plus

docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo

controlled, phase 2 study. The Lancet Oncology 2013 Jan;14(1):38-47. • In this phase II trial,

selumetinib plus docetaxel showed superiority over docetaxel alone.

4. Janne PA, van den Heuvel MM, Barlesi F, Cobo M, Mazieres J, Crino L, et al. Selumetinib Plus

Docetaxel Compared With Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS

Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The SELECT-1 Randomized Clinical Trial. Jama 2017

May 09;317(18):1844-53. • This phase III trial did not confirm the survival benefit of selumetinib

plus docetaxel seen in the phase II trial.

5. Carter CA, Rajan A, Keen C, Szabo E, Khozin S, Thomas A, et al. Selumetinib with and without

erlotinib in KRAS mutant and KRAS wild-type advanced nonsmall-cell lung cancer. Annals of oncology :

official journal of the European Society for Medical Oncology 2016 Apr;27(4):693-9.

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