MSS

结直肠癌有很多种，有高微卫星不稳定（MSI-H）适合免疫治疗的，有微卫星稳定（MSS）不适合免疫治疗的。但即使是MSI结直肠癌，如果携带了RAS突变，免疫治疗效果也不会很好。至于携带RAS突变的MSS结直肠癌，可以说是最难免疫治疗的一类结直肠癌了。 但这最难免疫治疗的一类结直肠癌如今也能免疫治疗了，使用的是度伐利尤单抗+替西木单抗+FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），双免疫+化疗的豪华5药组合[1]。 在最近公布的II期研究结果中，48位接受治疗的RAS突变MSS结直肠癌患者客观缓解率和疾病控制率分别达到64.5%和93.7%，中位无进展生存期（PFS）8.2个月。以往类似患者仅使用FOLFOX化疗时，中位PFS在5~6个月左右。 结直肠癌中，MSS患者占多数 RAS是最早被发现的癌基因之一，大约有40%的结直肠癌携带RAS基因的突变，而且RAS突变型的结直肠癌往往预后更差，生存期更短。近年来，虽然诞生了Sotorasib等KRAS靶向药，但在结直肠癌中却遭遇了滑铁卢，II期临床研究没能达到预期目标[2]。 而对于免疫治疗来说，RAS突变同样有着不小的负面影响。 研究显示，RAS突变的结直肠癌中，HLA分子表达和CD8+T细胞浸润均明显减少[3]。这也导致在MSI-H结直肠癌免疫治疗的临床试验中，只有RAS突变的患者没有获得明显获益[4]。 但对RAS突变引起的免疫抑制，其实我们早就有应对的办法，那就是化疗。结直肠癌中常用的FOLFOX化疗方案中，就有两个药物能给免疫治疗提供助力： ● 奥沙利铂是一种免疫原性的化疗药，可以增加肿瘤中的T细胞浸润[5]； ● 氟尿嘧啶能选择性杀死骨髓源性抑制细胞，解除其造成的免疫抑制[6]； 免疫原性化疗使T细胞进入肿瘤，增强免疫治疗效果   本次临床研究共纳入了57名RAS突变结直肠癌患者，使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、CTLA-4抑制剂替西木单抗和FOLFOX方案联合治疗。其中48名患者确定为MSS，被纳入疗效分析。 在治疗后，48名患者中有6人完全缓解，25人部分缓解，客观缓解率64.5%，另有10人病情稳定，疾病控制率93.7%。中位随访36个月后，中位PFS为8.2个月。其中6个月、12个月和24个月时的PFS率分别为60.4%、26.9%和6.7%，OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%。 48位RAS突变的MSS结直肠癌患者中，6人完全缓解，25人部分缓解 安全性上，共有56名（98%）患者在治疗过程中发生了不良事件，其中38人（67%）发生了3级或以上不良事件，7名患者因不良事件停止治疗。研究中的大多数不良事件与化疗相关，主要为腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。而免疫治疗相关的不良反应主要为皮肤病变和内分泌病变。 进一步的分析显示，较高的肿瘤突变负荷、较低的基因组不稳定性和较低的上皮间充质转化都与较好的治疗效果相关。血液中能检出NY-ESO1和端粒酶特异性的T细胞的患者，通常也有较好的治疗效果。而肿瘤基质中较高的1型胶原蛋白含量则与治疗无效相关。 研究人员表示，虽然这项研究没有设置对照组，但相比以往使用FOLFOX方案治疗结直肠癌的数据，双免疫的加入明显延长了患者的PFS。这一方案或许能为MSS转移性结直肠癌患者带来更好的临床疗效。 参考文献： [1]. Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12. [2]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki […]

去年的ASCO上，MSKCC分享的一项研究震惊四座，仅打半年PD-1就让12位局部晚期直肠癌患者全部完全缓解，连手术都省了。参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 不过到目前为止，能从免疫治疗中获益的结直肠癌患者，仅限于占比10%左右的微卫星不稳定（MSI）患者。而占比90%的微卫星稳定（MSS）患者，哪怕PD-L1阳性，免疫治疗也很难起效。MSS的结直肠癌患者，需要一些更猛的免疫治疗方案。 最近，加州希望之城综合癌症中心给出了一个MSS结直肠癌免疫治疗的“豪华三剑客”方案RIN，在39位转移性MSS结直肠癌患者中取得了27.6%的客观缓解率，4个月的中位无进展生存期和20个月的中位总生存期[1]。 MSI和MSS的肿瘤微环境差异很大 RIN方案总共包括三种药物：瑞戈非尼（R），伊匹单抗（I），O药（N）。 这里面，瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗难治性或转移性结直肠癌。在临床前模型中，瑞戈非尼还被发现和PD-1抑制剂有协同作用。 在2021年的一项研究中，瑞戈非尼与O药联合在MSS结直肠癌患者中取得了7.1%的客观缓解率，其中无肝转移患者的客观缓解率达到了21.7%。总体来说，瑞戈非尼联合O药的疗效是有的，但不多。为了进一步提升疗效，研究人员又向其中加入了伊匹单抗，形成了双免疫+靶向的RIN组合。 本次研究共纳入39名转移性MSS结直肠癌患者，中位年龄54岁，男性占41%。其中，29名患者采用了标准剂量方案（瑞戈非尼80mg/天，伊匹单抗1mg/kg/6周，O药240mg/2周），另外10名患者则采用剂量优化方案，在第一周期降低瑞戈非尼剂量到40mg/天，随后恢复到80mg/天。 在接受标准剂量方案治疗的29位患者中，8人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到27.6%和62.1%，中位无进展生存期与中位总生存期分别为4个月和20个月。 与瑞戈非尼+O药的方案类似，RIN方案也是在无肝转移的患者中疗效较好： ● 22名无肝转移的患者客观缓解率36.4%，疾病控制率为68.2%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期22个月以上； ● 7名有肝转移的患者中，患者客观缓解率0%，疾病控制率为42.9%，中位无进展生存期2个月，中位总生存期7个月。 标准剂量方案组中，全部患者、肝转移患者和无肝转移患者的PFS和OS曲线 在研究中，接受标准剂量方案的患者有11人出现了3级或以上级别的皮疹，但可通过短期中断瑞戈非尼和短期口服类固醇得到控制。另外，还有4人出现3级或以上的转氨酶升高，3人出现3级或以上的肌肉疼痛。 相比之下，剂量优化队列中不良反应发生率要低很多，只有1人出现3级或以上的皮疹，1人出现3级或以上的肺炎。除发生3级皮疹的患者和一名病情进展的患者外，其余8名患者都在第2周期开始将瑞戈非尼剂量加到了80mg。 不过，剂量优化方案的疗效似乎也差一些。10名患者只有5人病情稳定，无人得到缓解，无肝转移的患者中位无进展生存期只有2个月，中位总生存期10个月以上。 目前来看，肝转移是MSS结直肠癌免疫治疗的一个不利因素，而研究中得到缓解的8名患者中有4人都仅有肺部的转移。研究人员计划接下来探究其它转移部位对MSS结直肠癌免疫治疗的预测价值。 参考文献： [1]. Fakih M, Sandhu J, Lim D, et al. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, […]

呋喹替尼联合信迪利单抗为MSS/pMMR型mCRC带来新突破。 近日，由同济大学附属东方医院李进教授牵头的一项Ⅰb/Ⅱ期的开放标签、多中心、多队列的剂量递增和剂量扩展研究全文见刊于《欧洲癌症杂志》。该项研究汇总了44例接受呋喹替尼联合信迪利单抗（以下简称“幸福”组合）Q3W治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的数据，以探索靶免联合治疗微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）型mCRC的安全性、耐受性和初步疗效，进一步刷新了2021 ASCO上发布的“幸福”组合中期数据。借此契机，“医学界”特别邀请到李进教授深入解读该项研究及相关数据，展望结直肠癌未来发展方向。 突出重围，“幸福”组合为MSS/pMMR型mCRC带来获益可能 近年来，免疫治疗为肿瘤患者带来了巨大的临床获益，在mCRC领域，免疫检查点抑制剂相继获批用于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型mCRC，但这部分患者仅占5%。高达95%mCRC属于MSS/pMMR型，存在免疫豁免或免疫荒漠的肿瘤微环境，肿瘤缺乏免疫细胞浸润，应用免疫单药治疗的疗效也相对较差，如何改善这部分患者的生存获益是目前mCRC治疗中亟需解决的问题。 李进教授指出：“免疫检查点抑制剂的适应症是MSI-H/dMMR型mCRC，而在MSS/pMMR型mCRC中，PD-1单抗较少应用。2019年ASCO中REGONIVO研究首次证实小分子靶向药物联合PD-1单抗可以提升MSS/pMMR型mCRC患者获益。在此基础上，我们开展了该项呋喹替尼联合信迪利单抗用于mCRC的临床研究，研究结果提示其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据相比于2021 ASCO会议上报道更长。”研究共入组44例患者，在接受Ⅱ期剂量治疗（呋喹替尼5mgQD，给药2周、停药1周，联合信迪利单抗200mg，Q3W）的pMMR型mCRC患者中，客观缓解率（ORR）达到20%，疾病控制率（DCR）达到100%，中位无进展生存期（mPFS）达到6.9个月，中位总生存期（mOS）达到20.0个月[1]。对于该项研究数据，李进教授强调：“未来期待更大样本的注册临床研究数据，以进一步证实‘幸福’组合模式治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效。” 对于靶免联合治疗模式的机制，李进教授进行了简单阐述：“呋喹替尼是一种高选择性、强效的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3抑制剂，由于Treg细胞表面有高表达的VEGFR受体，VEGFR抑制剂对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高了机体的免疫功能。因此，VEGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂起着协同增效作用。”该研究结果提示了“幸福”组合治疗MSS/pMMR型mCRC极具治疗前景。 择优而选，5mg间歇给药组优于3mg持续给药组 “幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC的研究数据中，呋喹替尼5mg服药2周停药1周（以下简称5mg间歇治疗组)相比3mgQD（以下简称3mg持续治疗组）治疗组在DCR、肿瘤发生时间（TTR）以及缓解持续时间（DOR）等方面均有非常显著的疗效提升（DCR：100% VS 80%，TTR：2.9月 VS 3.5月，DOR：16.7月 vs 8.7月）。对于研究给药方案设计，李进教授进行了相关经验分享：“基于既往临床研究的探索经验，药物剂量探索多采用降低剂量的方式来减轻药物毒性，从而增加患者的耐受性。在临床实际用药观察中，大多小分子靶向药物的毒性具有蓄积性。药物蓄积后，其药物血浆浓度会越来越高，毒性也会随之增加。采用间歇给药方式，一方面，患者暴露在较高剂量下，肿瘤可以得到有效控制；另一方面，患者在停药时可以充分休息，有利于减轻药物毒性反应。”李进教授认为：“通过这种5mg间歇给药方式，张弛有度，患者耐受性更好，最终也会呈现较好疗效。最终临床数据也证实5mg间歇给药的最终疗效优于3mg持续给药组。” 精益求精，靶免联合治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效仍需更大样本试验加以证实 在日本的Ⅰb期REGONIVO研究中，MSS型mCRC患者的ORR为33%[2]，首次证实了靶免联合在MSS型CRC中疗效可观，但随后北美REGONIVO研究中患者ORR结果却与之有一定差距，全人群ORR为7%，合并肝转移患者ORR甚至为0%[3]。在徐瑞华教授牵头REGOTORI研究中，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗MSS型mCRC，研究共入组33例患者，研究结果提示：ORR为15.2%，mPFS为2.1个月，mOS达到15.5个月[4]，且显示肺转移患者的有效率相对更高，仅有肝转移的患者疗效相对较差。上述研究提示靶免联合模式治疗MSS/pMMR型mCRC可能需要进行获益人群的筛选。 对于靶免联合治疗模式存在的差异性，李进教授结合该项研究给出了相关说明：“对于临床研究结果，需要进行多中心的临床试验去证实其疗效的确证性。北美的REGONIVO研究未能重复日本REGONIVO研究的优异数据，可能原因是研究入组患者存在抽样误差。”李进教授也指出他牵头的这项“幸福”组合研究数据也需要通过进一步的验证，再次强调：“我们需要用更大样本量、更多中心的研究数据来进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效，以获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准，真正为全球mCRC患者带来获益。” 砥砺前行，进一步探索MSS/pMMR型mCRC未来治疗方向 基于“幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC中取得的不错疗效，李进教授表明未来还需要在以下三方面进行相关探索和突破：“首先，探索靶免联合治疗模式在mCRC三线治疗的疗效。呋喹替尼作为结直肠癌三线标准治疗之一[5]，‘幸福’组合需要进一步的统计学数据检验来证实其在三线治疗的疗效。其次，‘幸福’组合可以在二线治疗中进行相关探索。目前，mCRC的二线标准治疗为化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗，如果‘幸福’组合可以带来更大的生存获益，则可以作适应症前移。最后，‘幸福’组合可以在mCRC一线治疗中进行去化疗的探索，‘chemofree’的治疗模式也更能为临床患者所接受和受益。” 李进教授还分享了临床试验的相关心得：“临床试验的设计需要以临床价值为导向，以患者的利益为核心。期待未来在企业主导下进行呋喹替尼在三线、二线甚至一线的多中心大型临床试验探索，进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗这种靶免联合治疗模式在mCRC患者中的确切疗效，为更多结直肠癌患者带来获益，甚至改写全球mCRC的诊疗格局。” 总结 呋喹替尼联合信迪利单抗的“双国药组合”方案在治疗MSS/pMMR型mCRC展现了令人期待的治疗前景，期待未来“幸福”组合方案进一步的大型临床研究结果，为mCRC领域带来更大突破，为更多mCRC患者带来切实的生存获益，在全球mCRC治疗中留下中国浓墨重彩的一笔。  

MSS的癌友，新药正在冉冉升起

一直以来，关于PD-1治疗消化道肿瘤的临床报道都是捷报频传[1, 2]，然而去年12月，一个突发新闻让人心底一凉：突发：抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败！这类癌症的治疗策略将重大调整！ PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/贲门癌，二线治疗使用PD-1，效果跟化疗差不多？ 这是怎么回事呢，今天我们把这项关键的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-061），重新说一下总结和最新进度。   ‍临床设计： 本次临床研究涉及30个国家的148个肿瘤中心，招募了983名一线治疗后进展的晚期胃癌/贲门癌患者。所有患者按照1：1的比例随机分配到PD-1组（帕博利珠单抗，每3周200mg）和化疗组（紫杉醇，在第1、8、15天使用80 mg/m2，4周一个疗程）。 最终，有570人完成了至少一次的治疗，PD-1组和化疗组分别是294人和276人。一共有395名患者检测结果为PD-L1阳性（CPS≥1分），PD-1组和化疗组分别是196人和199人。   ‍临床结果： 直到试验截止时，中位随访时间为7.9个月。在中位总生存期方面，PD-1组和化疗组分别为9.1个月和8.3个月，PD-1并没有表现出明显的优势。然而，在12个月生存率方面，PD-1组和化疗组分别为40%和27%，而18个月生存率这一数据分别为26%和15%。 虽然中位总生存期没有变化，但是18个月生存率用PD-1比化疗更好，说不定有一部分人对PD-1高响应可以长期有效呢。 重点来看下这395名PD-L1阳性（CPS≥1分）患者的数据： PD-1组和化疗组的有效率分别为16%和14%，完全缓解率分别为4%和3%，两组间的治疗效果并没有显著性差异。但是，PD-1的疗效更为持久，两组的疗效持续时间分别为18个月和5.2个月。 总共有361名患者出现了病情的恶化或死亡，PD-1组和化疗组为177人（90%）和184人（94%）。在这部分病人的中位无进展生存期方面，PD-1组为1.5个月，而化疗组为4.1个月，PD-1还不如化疗？不过在12个月无进展生存率方面，两组分别为14%和9%，PD-1在持续有效的生存率方面确实表现还行。 在治疗相关副作用方面，结果在意料之中，PD-1组最常见的3-4级不良反应为贫血（2%）和疲劳（2%）；化疗组为中性粒细胞计数下降（10%）和中性粒细胞减少症（7%）。 总体来说，和目前标准的二线治疗药物紫杉醇相比，PD-1在晚期胃癌/贲门癌方面并没有很明显的优势，但是12/18个月生存率以及疗效持续时间的比较，说明了PD-1在长期疗效维持方面更有优势。 另一方面，PD-L1阳性（CPS≥1分）患者16%（化疗组14%），可能是PD-L1这一预测指标在胃癌/贲门癌中存在局限。这也是为什么消化肿瘤比如胃肠癌、胰腺癌，咚咚会更推荐做MSI检测判断是否适合PD-1治疗，具体看文章：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 不过，极少部分EB病毒感染的胃癌还是建议做PD-L1检测：PD-1又有新预测指标，MSS肿瘤用PD-L1抗体也能持续有效！（可在APP最上面搜索栏输入“MSS”） 一线治疗方面，PD-1联合化疗对于胃癌有效率超过60%，具体可看：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！ 而且现在有国产PD-1联合化疗的项目正在招募初治胃癌/贲门癌/食管鳞癌患者（可以做过手术放疗后复发没做其他治疗的），有需要的可以联系小紫报名。 基于以上临床试验的结果，胃癌患者（无HER2扩增情况）的PD-1使用策略或可改为： 确定病理结果后，及时确定MSI情况或MMR情况或EB病毒情况，如存在MSI-H或dMMR表达或EB病毒感染，则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗；如不存在上述情况，考虑PD-1联合治疗或者按照标准方案化疗，也可以在两种化疗药物耐药的情况下（即三线治疗）进行PD-L1检测。     参考文献： [1] Kang, Y.K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): […]

胃癌是紧随肺癌其后的，全球第二大癌症死亡原因。 转移性胃癌5年生存率极低。临床试验证明，联合化疗药物治疗要比单药治疗延长总生存期。但是，胃癌的靶向治疗始终停滞不前。目前FDA只批准了两个靶向药物用于胃癌治疗，一个是抗血管生成药物雷莫芦单抗，另一个是针对Her2阳性胃癌的曲妥珠单抗赫赛汀，且这两种药物对于胃癌的总生存期帮助有限。 另一方面，在过去的10年里，免疫治疗在多种肿瘤治疗中表现出显著的优势。而且很多种药物逐渐被批准用于各自具有治疗优势的癌种。这些药物包括CTLA-4抗体ipilimumab，PD-1抗体K药和O药，以及PD-L1抗体T药（atezolizumab），B药（avelumab）和I药（durvalumab）。 尽管临床试验有一定的有效率，但是还没有一种免疫治疗药物被批准用于胃癌的治疗（除了K药被批准用于治疗MSI-H型的各种肿瘤，当然包括MSI-H型的胃癌）。近来公布了结果的临床试验表明： K药对于259名晚期胃癌的总体有效率为11.2%，其中PD-L1阳性患者的有效率为15.5%，而PD-L1阴性患者的有效率只有5.5%； 而在O药治疗晚期胃癌的III期临床试验中，虽然O药降低了37%的死亡风险，但O药中位无病生存期只有1.61个月，安慰剂的中位无病生存期为1.45个月。 寻找有效地标志物去判断和预测哪些人对免疫治疗有效是当务之急。然而目前的预测标志物诸如PD-L1的表达，TMB等都有其局限之处，也就是说预测可能并不准确。我们不时可以看到PD-L1阳性的无效患者和PD-L1阴性的有效案例。 今天我们要分享的是一个MSS胃癌患者的故事，她没有POLE突变，TMB很低，但是PD-L1抗体治疗后，全身肿瘤几乎完全消失。 患者是一名53岁的女性，因吐血而行胃镜检查，并确诊为低分化的EGFR无扩增的淋巴上皮瘤样的胃腺癌。 经确认无远端脏器转移后，患者接受了术前辅助化疗，然后进行了手术。术后病理肿瘤7厘米，手术切缘阳性，22枚淋巴结里有21枚有癌转移。患者被诊断为IIIC期。术后患者进行了放疗和化疗。 16个月后，PET显示局部和远端淋巴结转移，食道转移。患者接受了顺铂联合伊立替康化疗，有一定疗效。 7个月后，治疗方案换成了紫杉醇联合雷莫芦单抗。 15个月后，患者出现了严重的吞咽困难，影像学检查证实患者食道的转移和淋巴结转移均有进展，而且因为不能经口进食而住院治疗并放置了空肠营养管。 之后，患者被推荐去新泽西州参与PD-L1抗体B药的临床试验，接受了10mg/kg的B药每两周一次治疗。在第一次复查时，患者食道和淋巴结的转移就明显好转。随着治疗的继续，患者吞咽困难逐渐改善，食道转移瘤缩小，肿大淋巴结消失。 患者接受了多于24次的治疗（即B药的效果持续至少1年）。但是这位患者的肿瘤组织基因分析为MMR/MSS，TMB低，POLE无突变，这些标志物都是我们经常认为免疫治疗无效的征兆。不过，患者具有PIK3CA和ARID1A突变。这两个突变常在EB病毒阳性的胃癌中出现。所以研究者检查了患者肿瘤中的EB病毒，并证实患者为感染了EB病毒的胃癌分型。而且患者的肿瘤是PD-L1阳性，并在相同区域有免疫细胞浸润。 患者EB病毒感染阳性，而且肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，肿瘤细胞和浸润的淋巴细胞上都有PD-L1高表达。   研究者并没有就此停下探索。研究者们开始在癌症基因组图谱数据库中查找胃癌基因表达和突变的信息，以期能够从一个患者的特殊情况扩展到更多的胃癌患者。研究者们发现： EB病毒阳性的胃癌几乎都是微卫星稳定MSS型的。而且EB病毒阳性的胃癌也与PD-L1的高表达相关联。 因此，研究者认为，从这一个案例报告和他们对胃癌基因数据库的发掘可以得出，EB病毒阳性的MSS型胃癌作为一个胃癌的特殊分组或许可以从免疫治疗中获益。 当然，这个发现还有待于进一步的大型临床试验来验证。我们在这里提醒胃癌患者，不妨用组织切片做一下EB病毒的检测，或许你也会是一个PD-L1抗体的超级响应者。 除了胃癌，EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，都可以检测一下PD-L1表达。   参考文献： Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer.J Natl Cancer Inst. 2018 Mar 1;110(3):316-320.

目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择，而对于95%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者来说，单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI，就是micro satellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们，究竟是什么意思呢？其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好，有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者（其中66人接受过多于5种的系统治疗方案）。这些患者中42人（50%）为MSS型，9人（11%）为MSI-L，1人（%）为MSI-H，32人（38%）的MSI情况未知（出于各种原因患者未做MSI检测）。这84名患者中有57人为KRAS突变，25人为KRAS野生型（即未突变），另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁，44%为女性患者。   试验设计： 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组：A组Cobimetinib服21天停7天（总共59人），B组Cobimetinib服14天停14天（总共21人）。A，B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。   试验结果： 截止到2017年9月，中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解，这7人中4人为MSS，1人为MSI-L，另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定，总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月，并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说，中位总生存期为13个月，并有51%的患者总生存期超过12个月！ 试验同样对KRAS基因状态做了统计：对于KRAS突变型患者，中位总生存期为9.5个月，而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月，并有43%的患者生存超过12个月。   不良反应： 96%的患者出现治疗相关的不良反应，其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹，腹泻，乏力，血肌酸磷酸激酶（CPK）增高为最常见的3/4级副反应（各占5%）。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于，有43%的患者总生存期超过12个月，而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%（老药新用，副作用更小效果更好！）。 正因如此，名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始，目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的，无法切除的，局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。   参考文献： [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]

PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib

PD-1联合乐伐替尼，早前已经公布过3份数据： 用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%； 用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%； 用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%。 正是凭借如此耀眼的临床试验数据，PD-1抗体K药联合乐伐替尼，已经获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。 在上周末闭幕的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，该组合方案有公布了一份最新的数据，用于晚期肝内胆管癌患者。一共入组了14位其他治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者，10位患者接受K药联合乐伐替尼治疗，4位患者接受O药联合乐伐替尼治疗。 ‍ 这群患者的中位年龄是49岁，一半的患者体能状态较好，另外一半患者体能评分是2-3分（传统化疗药、甚至靶向药的临床试验，都不太会允许类似的患者入组，因为这类患者已经临近疾病的终末期）。79%的患者有淋巴结转移，28%的患者合并黄疸，3位患者携带乙肝病毒感染——总体而言，这是一群相当难治的患者！ 14位患者中11位患者属于微卫星稳定型（MSS），传统意义上讲不太适合接受免疫治疗，或者说PD-1抗体在这群人中不太可能起效；有1人是明确的MSI-H，是属于比较适合PD-1抑制剂治疗的病人；另外2人，没有测过MSI。 接受PD-1抗体联‍合乐伐替尼治疗后，3位患者肿瘤明显缩小，有效21.4%；11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者，占比64.3%。详细的分析每一位患者肿瘤大小的变化，14位患者中有11位患者肿瘤是有不同程度的缩小的。其中包括那位明确是MSI-H的病友。 10位病友接受了全面的基因分析和肿瘤突变负荷（TMB）的分析，结果提示有4位患者TMB是高的，这4位患者对PD-1抗体联合乐伐替尼均有不同程度的疗效，其中包括2位患者肿瘤明显缩小。TMB低的患者中，只有一位患者，肿瘤缩小相对是比较大的，缩小了27%，但是尚未达到客观缓解的标准。 副作用方面，由于入组患者的肝功能普遍较差，一般情况也不理想，因此该组合方案的不良反应相对较多一些。主要是：高血压、肝酶升高以及乏力。但是绝大多数均为轻度的，只有3位患者出现了3级的副作用：1位甲减、1位胸水、1位上消化道出血。没有任何一位患者出现4级的副作用。应该说，不良反应还是在可控、可接受的范围内。 联合治疗有风险，使用须谨慎。 如果之前没有用过PD-1治疗，但是体能较好、想尝试国产PD-L1抗体对于肝癌效果如何，可以在APP里面添加咚咚助手小红咨询临床事宜。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/lenvatinib-plus-pembrolizumab-or-nivolumab-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma