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“幸福”组合,再续辉煌|李进教授:靶免联合治疗或将改写MSS/pMMR型mCRC治疗格局

|2022年12月30日| 浏览:1509

呋喹替尼联合信迪利单抗为MSS/pMMR型mCRC带来新突破。

近日,由同济大学附属东方医院李进教授牵头的一项Ⅰb/Ⅱ期的开放标签、多中心、多队列的剂量递增和剂量扩展研究全文见刊于《欧洲癌症杂志》。该项研究汇总了44例接受呋喹替尼联合信迪利单抗(以下简称“幸福”组合)Q3W治疗转移性结直肠癌(mCRC)患者的数据,以探索靶免联合治疗微卫星稳定(MSS)/错配修复正常(pMMR)型mCRC的安全性、耐受性和初步疗效,进一步刷新了2021 ASCO上发布的“幸福”组合中期数据。借此契机,“医学界”特别邀请到李进教授深入解读该项研究及相关数据,展望结直肠癌未来发展方向。

突出重围,“幸福”组合为MSS/pMMR型mCRC带来获益可能

近年来,免疫治疗为肿瘤患者带来了巨大的临床获益,在mCRC领域,免疫检查点抑制剂相继获批用于微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)型mCRC,但这部分患者仅占5%。高达95%mCRC属于MSS/pMMR型,存在免疫豁免或免疫荒漠的肿瘤微环境,肿瘤缺乏免疫细胞浸润,应用免疫单药治疗的疗效也相对较差,如何改善这部分患者的生存获益是目前mCRC治疗中亟需解决的问题。

李进教授指出:“免疫检查点抑制剂的适应症是MSI-H/dMMR型mCRC,而在MSS/pMMR型mCRC中,PD-1单抗较少应用。2019年ASCO中REGONIVO研究首次证实小分子靶向药物联合PD-1单抗可以提升MSS/pMMR型mCRC患者获益。在此基础上,我们开展了该项呋喹替尼联合信迪利单抗用于mCRC的临床研究,研究结果提示其无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)数据相比于2021 ASCO会议上报道更长。”研究共入组44例患者,在接受Ⅱ期剂量治疗(呋喹替尼5mgQD,给药2周、停药1周,联合信迪利单抗200mg,Q3W)的pMMR型mCRC患者中,客观缓解率(ORR)达到20%,疾病控制率(DCR)达到100%,中位无进展生存期(mPFS)达到6.9个月,中位总生存期(mOS)达到20.0个月[1]。对于该项研究数据,李进教授强调:“未来期待更大样本的注册临床研究数据,以进一步证实‘幸福’组合模式治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效。”

对于靶免联合治疗模式的机制,李进教授进行了简单阐述:“呋喹替尼是一种高选择性、强效的血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2、3抑制剂,由于Treg细胞表面有高表达的VEGFR受体,VEGFR抑制剂对Treg细胞也有负性调节作用,从而调高了机体的免疫功能。因此,VEGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂起着协同增效作用。”该研究结果提示了“幸福”组合治疗MSS/pMMR型mCRC极具治疗前景。

择优而选,5mg间歇给药组优于3mg持续给药组

“幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC的研究数据中,呋喹替尼5mg服药2周停药1周(以下简称5mg间歇治疗组)相比3mgQD(以下简称3mg持续治疗组)治疗组在DCR、肿瘤发生时间(TTR)以及缓解持续时间(DOR)等方面均有非常显著的疗效提升(DCR:100% VS 80%,TTR:2.9月 VS 3.5月,DOR:16.7月 vs 8.7月)。对于研究给药方案设计,李进教授进行了相关经验分享:“基于既往临床研究的探索经验,药物剂量探索多采用降低剂量的方式来减轻药物毒性,从而增加患者的耐受性。在临床实际用药观察中,大多小分子靶向药物的毒性具有蓄积性。药物蓄积后,其药物血浆浓度会越来越高,毒性也会随之增加。采用间歇给药方式,一方面,患者暴露在较高剂量下,肿瘤可以得到有效控制;另一方面,患者在停药时可以充分休息,有利于减轻药物毒性反应。”李进教授认为:“通过这种5mg间歇给药方式,张弛有度,患者耐受性更好,最终也会呈现较好疗效。最终临床数据也证实5mg间歇给药的最终疗效优于3mg持续给药组。”

精益求精,靶免联合治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效仍需更大样本试验加以证实

在日本的Ⅰb期REGONIVO研究中,MSS型mCRC患者的ORR为33%[2],首次证实了靶免联合在MSS型CRC中疗效可观,但随后北美REGONIVO研究中患者ORR结果却与之有一定差距,全人群ORR为7%,合并肝转移患者ORR甚至为0%[3]。在徐瑞华教授牵头REGOTORI研究中,瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗MSS型mCRC,研究共入组33例患者,研究结果提示:ORR为15.2%,mPFS为2.1个月,mOS达到15.5个月[4],且显示肺转移患者的有效率相对更高,仅有肝转移的患者疗效相对较差。上述研究提示靶免联合模式治疗MSS/pMMR型mCRC可能需要进行获益人群的筛选。

对于靶免联合治疗模式存在的差异性,李进教授结合该项研究给出了相关说明:“对于临床研究结果,需要进行多中心的临床试验去证实其疗效的确证性。北美的REGONIVO研究未能重复日本REGONIVO研究的优异数据,可能原因是研究入组患者存在抽样误差。”李进教授也指出他牵头的这项“幸福”组合研究数据也需要通过进一步的验证,再次强调:“我们需要用更大样本量、更多中心的研究数据来进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效,以获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准,真正为全球mCRC患者带来获益。”

砥砺前行,进一步探索MSS/pMMR型mCRC未来治疗方向

基于“幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC中取得的不错疗效,李进教授表明未来还需要在以下三方面进行相关探索和突破:“首先,探索靶免联合治疗模式在mCRC三线治疗的疗效。呋喹替尼作为结直肠癌三线标准治疗之一[5],‘幸福’组合需要进一步的统计学数据检验来证实其在三线治疗的疗效。其次,‘幸福’组合可以在二线治疗中进行相关探索。目前,mCRC的二线标准治疗为化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗,如果‘幸福’组合可以带来更大的生存获益,则可以作适应症前移。最后,‘幸福’组合可以在mCRC一线治疗中进行去化疗的探索,‘chemofree’的治疗模式也更能为临床患者所接受和受益。”

李进教授还分享了临床试验的相关心得:“临床试验的设计需要以临床价值为导向,以患者的利益为核心。期待未来在企业主导下进行呋喹替尼在三线、二线甚至一线的多中心大型临床试验探索,进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗这种靶免联合治疗模式在mCRC患者中的确切疗效,为更多结直肠癌患者带来获益,甚至改写全球mCRC的诊疗格局。”

总结
呋喹替尼联合信迪利单抗的“双国药组合”方案在治疗MSS/pMMR型mCRC展现了令人期待的治疗前景,期待未来“幸福”组合方案进一步的大型临床研究结果,为mCRC领域带来更大突破,为更多mCRC患者带来切实的生存获益,在全球mCRC治疗中留下中国浓墨重彩的一笔。

 


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