NSCLC

作者：菠菜 三年的临床随访数据表明，肺癌新药Alectinib一线用于ALK融合的非小肺癌，六成患者一直没有进展！ 有些患者有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；对于有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，还有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等神药可用，效果一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 最近，权威杂志JCO发布了第二代ALK抑制剂艾乐替尼（又叫阿雷替尼，英文名Alectinib，代号CH5424802）的一个更新的一期临床数据，疗效非常的惊人。这是在日本进行的一个二期临床，代号AF-001JP，对国内患者很有参考价值[1]。 临床设计：招募46位3B-4期的ALK阳性的非小肺癌患者，之前没有使用过克唑替尼，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。 临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib，中位无进展生存期还没有达到，漂亮的数据；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。 副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。 对于ALK融合的患者，克唑替尼是目前被FDA批准的一线治疗药物。不过克唑替尼的入脑能力不强，部分患者后期会出现脑部进展，还会出现一些耐药位点，比如L1196M突变等。以色瑞替尼、艾乐替尼为代表的二代ALK抑制剂可以很好的客服克唑替尼的这些缺点，都有比较强的入脑能力，而且针对部分克唑替尼耐药的患者依然有效，FDA已经批准这些药物上市，针对的是克唑替尼耐药的患者。 所以，对于有ALK融合的患者来说，按照克唑替尼-耐药-色瑞替尼/艾乐替尼-耐药-更新的药物，这样治疗下去，效果都不错。更重要的是，根据大型三期临床试验J-ALEX的临床试验结果，艾乐替尼一线用于ALK融合的非小肺癌的患者的临床数据比克唑替尼好很多，使疾病进展和死亡风险降低了66%。 所以，以后ALK突变的肺癌患者一线治疗会有新的选择。 我们更希望的是，以后所有的肿瘤患者都有钻石突变患者的运气，有这么多好药可以用。 参考文献： [1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016705749.

作者：芒果 得了肿瘤后，运气很重要。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR黄金突变，可以通过易瑞沙、特罗凯和AZD9291舒服的度过1-2年，甚至更久；如果有ALK钻石突变，可用的药很多，克唑替尼、艾乐替尼、X-396等等，可以很容易实现无瘤的状态，舒服很多年；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等；如果有KRAS突变，抱歉，靶向药大概率没戏了，不过如果刚好又是吸烟的患者，且PD-L1阳性表达， PD-1抗体或许是不错的选择；如果啥都没有，大概率只能化疗和免疫治疗了。 在精准医疗盛行的今天，希望所有的患者都能找到最适合自己的治疗方案。 今天，我们采访了一位已经创造了7年奇迹的四期肺癌患者，看看他这一路的艰辛和经验。 访谈对象：墨飞，非小细胞肺腺癌 采访时间：2017年3月6日（60分钟） 内容概况：在墨尔本Peter MacCallun癌症中心治疗，后参加克唑替尼的临床试验。 1 您好，首先想了解下您的年龄、肿瘤类型，确诊时间等基本情况 我今年62岁，是非小细胞肺腺癌，2009年7月确诊。2009年7月墨尔本是冬天，当时正在流行猪流感，而我时常有咳嗽的症状，所以有点担心是不是感染了这种病毒，就去看了GP（全科医生）。当时开了七天的消炎药，但吃了之后照咳不误，除了咳嗽之外还有背痛，例如刷碗十分钟就感觉背痛，起初以为是腰椎间盘突出也做了检查。一直没好转后来再去看GP，就照了X光，报告出来就确诊了：右肺下叶肿瘤，大小是7*6cm。 2 最开始的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 确诊后就进入墨尔本的医院（南半球唯一一家专治癌症的医院）。当时我咨询我的住院医生：网上都说癌症是分期的，那我这属于第几期？他说你这第四期！咱就不再往下问了。 我跟我的化疗医生（主治医生）说：什么药有效，您尽管用，我保证尽我所能去承受。 最开始，我的医生还推荐我参加一个新药的临床试验（西地尼布，Cediranib）。但检查时发现脑子里也有瘤，不符合参加实验的标准。没有参加实验。就开始进行传统化疗，（卡铂+紫杉醇）。化疗打了四次，每次是三周，效果挺好，肿瘤缩小到4.9*4.4cm；在这四次化疗之间，做了全脑放疗，打了五天，每天4个Gy，共20gy。最后几天很难受，头晕脑胀、脱发、恶心还吐，人的状态也是晃晃悠悠的，全脑放疗应该是最不舒服的经历，放疗、化疗前后进行，人是很痛苦。但是，终归熬过去了，2009年不太好过。 当时我也很茫然，啥都不懂。在治疗过程中也很想找一些有关癌症的信息，或者是华人的朋友或者组织，后来发现墨尔本有个华人的癌症协会（新生会），加入之后大家互相“话聊”、鼓励，交流治疗情况、对癌症有了一定的了解，还接触到了一种气功开始锻炼，这样慢慢的感觉心情好多了，也强身健体。 3 跟朋友分享、运动锻炼都对身体比较好，那接下来治疗措施是怎么样的？ 后来医生给我停了这个化疗药，开始换新药（培美曲塞），用了几次感觉还挺不错，每次验血的状态都还比较正常，暂时没被打垮，肿瘤也缩小到了2.3*3.1cm！有个小插曲，本来有天我正准备验血，突然就听到一声“你好”，我四处搜索居然有人会讲中文。后来发现是我的主治医生，他从走廊里出来很高兴的说：“药很好，肿瘤一半被打掉了”（医生敬业呀！）！ 但是打了八次之后，身体就开始出现偏瘫的症状，左边的腿和胳膊突然就没有知觉了，眼睛有时也看不清，顺序也没了，字形也变了。后来发现因为脑袋里有三个小瘤子，全在右脑，其中一个因为长大了而且造成积水，使左边的胳膊这些受到了影响。还有一次我晚上起来上厕所，突然一下没知觉了，睁开眼发现躺在地上了。后来，医生们决定手术，把其中一个瘤子取出来。虽然手术医生认为瘤子的大小（1.6cm）不符合手术标准，后来还是做了。 4 那手术之后又开始尝试新的方式吗，对身体有什么不良反应吗？ 手术拿掉了头部的一个肿瘤，接下来又继续通过放疗和手术解决掉了脑部另外的两个小的肿瘤，这样脑部的肿瘤算是控制住了。一直到了2014年，管放疗的主治医生告诉我说：头上已经控制住了，希望以后不要在医院见到你了，祝你早日康复。 手术之后，我们用肿瘤组织做了基因检测，发现有ALK基因突变。当时刚好有新药（克唑替尼）的临床试验，主治医生就介绍我去参加，庆幸的是有脑转移的患者也可以参加。我也很幸运的符合各项条件，用上了克药。参加临床试验之前，医院进行了各项的检测和记录，方便对比克药的效果。在克药之前，我试过特罗凯，结果副作用很大，脑袋上流脓，睡觉一晚上枕巾都是湿的。 5 那您这也是非常幸运了，使用之后对身体有什么不良反应吗？ 对啊。我也觉得自己很幸运，通过手术和放疗解决了脑部肿瘤，接下来又可以参加新药的临床试验。从2010年八月份，我正式用上了上临床试验的克药（当时还是临床试验），副作用确实比化疗小多了，但也不是一帆风顺。好像是十月或十一月份，出去运动的时候，走在路上突然就胸闷，喘不过气了，慢慢蹭着回家。两天后，医生检查后说必须马上放胸水。 第一次放胸水，当时医生可能也不是很熟练，一针啥都没扎着，第二针才出，然后医生后来说可能放的速度稍微快了一点，放了半截，就突然感觉喘不过气，后来医生照了X光发现右肺塌陷了，而且当时放出来的水都是红的（可能把什么给扎破了），从那以后我的右肩膀就比左肩要低一点。 又过了一段时间，继续吃克药（克唑替尼），一次CT发现左右肾上长出东西，医生也挺紧张，非常担心这个情况不好，医生的意思要是实在不行的话，就停止试验，让我回去继续用对我很有效的化疗药。后来医生决定再穿刺看看，用了CT导向穿刺，感觉三两下就把组织取出来了，发现肾里的不是瘤子，而是一个囊肿。医生也舒了一口气，只要不见大就没关系。然后主治告诉我：你这种情况在临床试验中很罕见，全球范围出了有四例相同症状，我就是其中之一。 接下来就一直使用克药，后来CT上发现主要的病灶在水里看不清楚，也有医生说太小了看不清楚。再问主治医生，到底是在水里看不见还是太小了，哪个是正确的，医生就说两个都正确，小的看不到了是正确的。胸水比较多，所以克药从什么时候发生作用，瘤子是怎么个变化，这个就没有太明确的记录。一直延续下来，报告是说：没有变化，稳定，没有新的病灶发现。 6 过程确实非常艰辛，但是您这也算是非常幸运了，身体在向着好的方向发展。 是的，当时也琢磨是不是有什么别的原因，当时有了解到关于酸碱体质的问题，我当时也很重视，红肉是酸性的，我也就不吃了，也去网上查了一些新疆的产品，慢慢对饮食开始非常重视，而且家人也都给我提供帮助，看了一些有关的视频、养生堂的节目等。当时就觉得是药三分毒，就用了一些中式方法，喝绿豆汤，还有五红水提高免疫力，保证红细胞水平，每天都喝，喝了很长很长的时间。 得病后，国内媒体上了解到到很多健康饮食的信息： 古人说：病从口入 现代健康专家、达人说：先进厨房、后进药房 不要“糊吃、海喝、加瞎抽” 生、蒸、煮、拌，比煎、炒、烹、炸，要好得多、得多、得多！ 健康的东西不好吃，好吃的东西不健康。在这个食品极大丰富、同时慢性疾病也像井喷式发展的时代，就不能只凭味觉、嗅觉去吃；为了健康，就需要花点精力，动动脑子了。得病后。北京电视台的养生堂、健康北京、我是大医生，还有央视的健康之路，就成了我最喜欢、常看的节目，丛中学到很多健康知识。健康饮食是一个病人可以自己掌控的、重要的辅助疗法。我上世纪90年代初来到澳洲时，没有一点健康意识。每天的午饭，麦当劳巨无霸套餐。胖了很多，1米7的个头，2007年时，体重达到93公斤！现在体重就维持在70公斤左右。 更重要的是我的老伴陪着我，每次上医院也送我，形影不离吧，我也确实挺幸运的。还有就是要找对医生，一个对你负责的医生；再就是保证心情平和，健康饮食，适量锻炼。另外还想提一句，澳洲这边社会福利很好，看病免费，住院免费，药费基本免费（但对稀有癌症来讲，有效的药进入PBS（澳洲的FDA）也有很多困难，很多人还要自费，天价呀。）不能工作政府还提供养老金，可以维持基本的生活水平，没有要为日常生活操心的压力，这也是缓解心情的一个很大的因素，所以，我很感谢澳洲政府。现在中国国内也在发展，也在一点点缩小这种差距。 7 那您现在身体情况如何，肿瘤已经完全消失了吗，药还是继续在吃吗？ 吃了两年克药，肿瘤消失了，身体状态也在慢慢地向正常人方向靠拢，可以看出来，以前新生会出去组织活动，我走路很慢一直是最后一个，现在我走路的速度也比之前快多了，精气神比较好。 基于我现在的状况，我也问过医生关于可不可以慢慢的减药、停药。但是医生就说，不行。因为一停药，癌细胞就会又发展起来。我觉得可能是因为他这个药是抑制剂，抑制alk突变，可以让癌细胞发展不起来，不吃药可能又会复发吧，就像其他慢性病，如高血压，每天要吃降压药，二型糖尿病病人，每天要打胰岛素一样，肺腺ALK，就要每天服用抑制剂。我是这样理解的。 还有就是放疗的时候，我问医生有什么副作用？住院医生说：全脑放疗两三年以后，就做不了高等数学。反正我从来就没学过高等数学，但是也不知道是老了还是放疗的结果，现在就有点忘事，所以综合来说，现在应该叫与癌共存的状态吧。 8 那您对其他咚友们来还是什么好的建议一起分享一下吗？ 一路走来，我觉得饮食是很重要的一方面，病从口入，中国也说，先进厨房后进药房，胡吃海喝是导致癌症高发的主要原因之一。还有一点就是癌症指标也挺有意思，我这个医生从来不查癌症指标，我曾经问过他要不要检查一下癌症指标，他说，不用。有一次我回国探亲去医院查了一下，然后有一项指标不太正常，回来我就问这个医生，他说这个不是很准，很多东西都会影响指标的变化，我当时那个指标正常值应该是几百，我当时查的结果好像是一千多，医生说这个是少的，真要出事那得上万。 另外就是关于锻炼，锻炼也是病人可以自我掌控的、重要的辅助疗法。我感觉适量足够就行，有时有朋友除了吃饭，睡觉，就是走路，我个人觉得这种方法也不好，最后恐怕会得不偿失。适量就行。我个人的标准就是第一天运动完了，第二天不觉得累，还能做同样量的运动就行。 我现在的基本状况就是，和正常人还有差距，但是差距已经缩短了许多，还在进一步缩短。 9 感谢您的支持，祝您跟家人一起好好享受生活，一直开心幸福！ […]

作者：老马 来源：希望树 阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif）是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于特定类型EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。 一、如何用药？ 1、剂量和给药方法 阿法替尼片有20mg（最低剂量），30mg，40mg（标准剂量）三种规格，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼，每天一次。如与食物同服，将明显降低阿法替尼的血药浓度。 2、剂量调整 在抗腹泻药物治疗时腹泻2级以上持续2天以上、肾功能不全2级以上、皮疹类2级持续时间长于一周或无法耐受、其它不良反应评价标准3级以上或时暂停阿法替尼，改善至1级以下时，减去10mg剂量重新服用阿法替尼。如果减量至20mg时仍出现3级以上或不能耐受的不良反应，则永久停止阿法替尼。 当出现持久性溃疡性角膜炎、间质性肺病、充血性心力衰竭、大疱型剥脱性皮炎或严重药物诱导性肝损伤时，永久停止阿法替尼。 体重、性别、年龄和种族对血药浓度影响不大，但亚洲患者需要减量的比例明显更高。 亚洲NSCLC患者的LUX-Lung 3临床试验中53%的患者需要减量，这些需要减量的患者血药浓度高于不需要减量的患者。减量后，3级以上腹泻发生比例由20.5%降至4.3%。在第43天时，减量至30mg的患者（至少用服30mg四天以上）血药浓度为24.4ng/mL，中位无进展生期为11.3月，而继续服用40mg的患者血药浓度为23.7ng/mL，中位无进展生期为11.0月。23位患者进一步减量至20mg，仍维持持久的稳定。 LUX-Lung 6临床试验中28%的患者需要减量，82%发生在服药前六个月，中位无进展生期12.3 Vs 11.0个月。 3、药物相互作用 阿法替尼的半衰期为37小时，连续服用8天后达到稳态。抗酸药（如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等）影响很小。 阿法替尼不是肝CYP450酶抑制剂或诱导剂，是P-gp的底物和抑制剂。避免阿法替尼与强P-gp抑制剂的同时给药，例如利托那韦等。避免阿法替尼与强P-gp诱导剂的同时给药，例如利福平等。 二、不良反应处理 用阿法替尼治疗肺癌患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎，这四类不良反应比易瑞沙、特罗凯和凯美纳发生频率更高，程度更严重，但阿法替尼的肝毒性相对较轻。 间质性肺炎：当出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。间质性肺炎发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。 腹泻：应避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等，推荐小米粥和热苹果泥。注意腹部的保暖，清洁臀部和肛周，避免感染。 腹泻症状较轻时：可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。 易蒙停的使用方法（不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻）：易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，停服阿法替尼。 甲沟炎：聚维酮碘溶液等。 胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。 口腔溃疡：聚维酮碘溶液、康复新液、Bayersm-33 GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。 抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。 三、效果对比 1、临床数据 LUX-Lung3和LUX-Lung6临床试验结果显示，与培美曲塞加顺铂或吉西他滨加顺铂相比，阿法替尼一线治疗患有EGFR 突变阳性晚期NSCLC的疗效更好，与易瑞沙和特罗凯类似。 LUX-Lung7临床试验直接比较阿法替尼和易瑞沙作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。与易瑞沙相比，阿法替尼显著改善无进展生存期和至治疗失败时间，以及提高总体缓解率，见图1，而不影响总体健康相关生活质量、安全性和耐受性。但俩药的中位总生存期没有显著性差异（27.9 vs 24.5个月，p=0.2580）。 阿法替尼对EGFR外显子18突变等少见EGFR突变NSCLC的疗效强于其它EGFR-TKI，见图2。 阿法替尼对于EGFR EXON20 S768I、C797S和A763_Y764insFQEA突变，HER2 P780_Y781insGSP突变敏感，而对于EGFR T790M和HER2 YVMA突变，阿法替尼40mg每天一次时的血药浓度（约60nM）不足以抑制肿瘤，由于药物副作用的限制，剂量无法进一步提高。为此，Daniel B Costa设计了一种阿法替尼脉冲式给药方案，每周280mg一次（周一40mg*7，周二-周日停药）。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案，有2名在2天内发生1级腹泻，没有皮疹等其它副作用，一名进展，一名稳定（肿瘤缩小13%）11个月后肝部进展，一名有效（肿瘤缩小31%）5个月后脑部进展，见表1。一项阿法替尼高剂量间歇式给药方案的一期临床（NCT01647711）已经完成，等其结果公布后，可根据临床数据进一步改进服药方案。 LUX-Lung1临床试验是阿法替尼对比安慰剂治疗用于既往行1-2种化疗方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，阿法替尼的客观有效率11%，中位无进展生存期3.3个月，中位总生存期10.8，未成达到临床终点。 LUX-Lung8临床试验直接比较阿法替尼和特罗凯在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中接受这两种EGFR靶向药物的疗效和安全性。该研究共纳入795例患者，入组前并未要求筛选EGFR突变。阿法替尼组和特罗凯组相比, 延长了无进展生存期（2.6 vs 1.9个月，P=0.0103）和总生存期（7.9 vs 6.8个月，P=0.0077），两组的客观缓解率分别为6%和3%（P=0.055 […]

2月24号，欧盟委员会（EC）宣布：艾乐替尼可在欧洲用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌。同时，达拉非尼联合曲美替尼也被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌（不是黑色素瘤哦）。 其实，艾乐替尼（alectinib）在美国早在2015年底就上市了，不过靶向药这几年被免疫抑制剂PD-1抗体压得抬不起头，审批速度也相对慢了些。后面的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）用于BRAF突变的黑色素瘤也是成名已久，现在在欧洲拿下了肺癌也是可喜可贺。 艾乐替尼和达拉非尼也算是老江湖，都在美国FDA拿过“突破性药物资格”，现在欧盟的批准基于以下的临床试验： 艾乐替尼针对ALK肺癌 临床设计：招募87名ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展。 数据结果：客观有效率是52.2%，中位的无进展生存期是8.2个月，中位的有效持续时间是14.9个月，副作用很小，3级以上的副作用主要是肌酸磷酸激酶、ALT、AST升高，呼吸困难，高甘油三酯血症，低血钾和低血磷。 数据很好，于是药厂说赶紧招人我们来波大的，要耐药的要脑转的！ 艾乐替尼针对克唑替尼耐药的ALK肺癌 临床设计：招募138名克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展，跟上面看起来没差啊。慢着，其中80%之前接受过化疗，60%有脑或脊髓转移！ 数据结果：客观有效率是50.8%，中位的无进展生存期是8.9个月，中位的有效持续时间是15.2个月，3级以上的副作用主要是呼吸困难（估计是同一批人，经验丰富，其他副作用被扼杀在摇篮里）。 但是但是，那60%有脑或脊髓转移的患者，客观有效率是64%，完全缓解是22%！中位的有效持续时间是11.1个月。 药厂很得意，欧盟还是不太满意：这只是看你期中成绩不错条件批准啊，你们要尽快做完三期，最好再干过隔壁班的克唑替尼，不然还是可以“挂”你。 达拉非尼联合曲美替尼针对BRAF肺癌 临床设计：招募57名BRAF阳性的NSCLC患者，一直每日达拉非尼150mg两次+曲美替尼2mg一次。 数据结果：联合组有效率明显提升，而且如果加入已经病情稳定12周以上的患者，客观有效率从63.2%→79%，中位无进展生存期从9个月→9.7个月。但副作用反应不小，49%经历过3级以上副作用，其中4例危及生命。 补充说明：这个达拉非尼的招募非常有意思，其中72%是吸烟者，其中46%吸烟量超过30包年（吸烟量=每天a包*烟龄b年），这个量不算小。目前挺多文献在研究吸烟者和BRAF突变之间的关系，所以肺癌不一定只有EGFR突变一条路走，ALK突变有了二代药，BRAF突变也有“老药”新用。 参考文献： [1]Gandhi L, Shaw AT, Gadgeel SM, et al. A phase II, open-label, multicenter study of the ALK inhibitor alectinib in an ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) U.S./Canadian population who had progressed on crizotinib (NP28761). J Clin Oncol. 2015;33 […]

作者：老马 来源：希望树 一、如何用药？ 1、给药方法 奥希替尼可随餐或空腹服用。脑转移患者80mg（96mg甲磺酸盐），每天一次；脑膜转移患者160mg，每天一次。对于有吞咽固体困难的患者，用4汤匙（约50mL）纯净水分散奥希替尼片在容器中，搅拌直至药片被完全分散后，立即吞咽或通过鼻咽管给予，并用100-200mL纯净水冲洗容器后，吞咽或通过鼻咽管给予冲洗水。 2、剂量调整 3、药物相互作用 奥希替尼在体外是一个CYP3A和BCRP竞争性抑制剂。 避免奥希替尼与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括大环内酯类抗生素（如泰利霉素），抗真菌药（如意曲康唑），抗病毒药（如利托那韦），苯哌嗪抗抑郁药，葡萄柚或葡萄柚汁等，因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加奥希替尼血浆浓度。 避免奥希替尼与强CYP3A诱导剂的同时给药（如苯妥英钠，利福平，卡马西平，圣约翰草等），因为强CYP3A诱导剂可能减低奥希替尼血浆浓度。 奥希替尼与芬太尼同时给药时，需注意呼吸抑制。 奥美拉唑等抑酸类药物不影响奥希替尼的血药浓度。 4、常用辅助药物 提升血小板：利可君等。 营养心肌：辅酶Q10和万爽力（盐酸曲美他嗪片）等。 改善肝功能：易善复、水飞蓟素、天晴甘平等。 抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。 止泻：蒙脱石散和易蒙停等。 便秘：杜密克等。 改善肠道菌群：整肠生和培菲康等。 胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。 重度皮疹：美满霉素等。 甲沟炎：聚维酮碘溶液等。 口腔溃疡：Bayersm-33GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。 二、奥希替尼还是化疗？ 2016年12月，阿斯利康公布了首个AURA3的对比奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso，AZ9291）与培美曲塞+卡铂或顺铂双药化疗方案（可培美曲塞维持治疗）的随机、多中心、非盲的Ⅲ期临床试验结果。研究纳入来自18个国家及地区的126个中心的419例患者，均为一线EGFR-TKI治疗失败后经组织活检证实为T790M突变阳性。按2:1的比例随机分组，主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。 1、关于T790M基因检测 AURA3研究采用罗氏开发的诊断试剂盒（CobasEGFRMutationTest和CobasEGFRMutationTestv2）检测患者肿瘤组织和血液样本中的T790M突变，研究发现血液检测特异性好，与组织活检符合率高，可达90%以上，但敏感性差，组织活检T790M突变阳性患者中约51%血液检测为阳性。 2、EGFRDel19和L858R AURA3研究中Del19患者占66.6%，L858R患者占30.5%。AURA研究中Del19患者占71%，L858R患者占25%。AURA2研究中Del19患者占65%，L858R患者占32%。EURTAC研究（特罗凯一线治疗）中Del19患者占66%，L858R患者占34%。LUX-Lung3研究（阿法替尼一线治疗）中Del19患者占49%，L858R患者占40%。 一线EGFRTKI无进展生存期越长，其耐药患者中T790M突变比例越高。AURA3研究中一线EGFRTKI使用时间不小于6个月的患者占94%。奥希替尼的临床试验中Del19患者比例偏高，可能与Del19患者的一线EGFRTKI无进展生存期较长有关。 AURA3研究中Del19患者的风险比为0.34，优于L858R患者（0.46），与其它EGFR-TKI临床试验结果类似，Del19患者使用EGFR-TKI的受益更大。 3、脑转移疗效 AURA和AURA2临床试验（奥希替尼80mgQd）中39%患者在入组时有脑转移，其中脑转移患者的ORR则达到62%，中位PFS8月。 BLOOM临床试验（奥希替尼160mgQd治疗软脑膜转移的NSCLC患者）中12位达到12周独立影像评估者，7位具有影像学缓解。 AURA3研究的培美曲塞联合铂类组中脑转移患者的中位PFS4.2月，与整体患者无显著性差异（4.4月）。 BearzA报道了一项小样本研究，一线治疗后的39例脑转移NSCLC患者，未经脑部放疗，接受培美曲塞单药化疗，客观有效率38.4%，疾病控制率69.2%，82%的患者脑转移病灶有影像学改善，中位总生存期10月。 BailonO报道了培美曲塞联合卡铂一线治疗30例非鳞脑转移NSCLC患者的客观有效率40%，中位总生存期39周。 4、T790M与化疗敏感性 体外研究显示，EGFR突变肺癌细胞株对NSCLC化疗药物的敏感性强于EGFR野生型，T790M突变可以增加紫杉醇和多西他塞的敏感性，而对培美曲塞、顺铂和吉西他滨无影响。 化疗可使NSCLC患者的T790M突变率降低，魏媛使用ARMS法对34例NSCLC继发耐药患者化疗前后的外周血中T790M进行对比分析，T790M突变比例由29.4%降至5.9%。 5、基于T790M的耐药分类 奥希替尼耐药后，约48%的患者未检出T790M突变（类型C）。A、B和C类型患者在服用奥希替尼3-6周内外周血中T790M浓度降到检测限以下，其中A和B类型患者的外周血中T790M浓度在中后期逐渐升高。

      此信息为咚友交流群，群友向日葵提供。 目前信息表明：吃过靶向药的咚友不符合招募条件。

一年一度的美国临床肿瘤学年会将6月3日至7日在美国芝加哥召开，这是肿瘤学界每年最大的盛会，过去一年里取得的主要重要成就都会公布。每年大会召开前3周，就会把绝大部分成果的核心数据，提前公布，或许是为了让参会者提前预习吧。今年也不例外，大会的摘要已于5月18日开放浏览，菠菜和萝卜会在未来的几天里持续给大家分享相关的资讯。 上周五，我们已经给大家分享了一部分PD-1抑制剂治疗肺癌的最新进展，以下是剩余的部分： 1、PD-1抗体Keytruda联合化疗一线治疗进展的非小肺癌 临床设计：招募没有化疗过的、EGFR不突变和ALK不突变的非小肺癌患者，分成三组：A组是鳞癌和腺癌混合的患者25人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2；B组是非鳞癌的患者25人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2+贝伐单抗15mg/kg；C组是非鳞癌患者24人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞500mg/m2。三组患者联合四个周期之后，A组开始Keytruda单药维持，B组Keytruda联合贝伐维持，C组Keytruda联合培美曲塞维持。 结果：A组患者ORR是52%，PFS10个月；B组患者ORR 48%，PFS还未达到，高于10个月；C组患者ORR是71%，PFS还是10个月。效果和PD-L1的表达状态没有啥关系。 还比较了2mg/kg和10mg/kg的患者的效果，ORR分别是62%和51%。10mg/kg的剂量并没有优势。 2、PD-1抗体Opdivo用于肺癌脑转移的患者 很多晚期患者会有脑转移发生，大多数临床试验都把有脑转移的患者排除在外，而有脑转移的患者一般生存期较短，没有特别好的治疗方案。所以，一直以来，很多患者都期待试一试PD-1抗体，那么到底效果如何呢，这一次终于有具体的数据了！ 临床设计：脑转移很常见，这篇报道从几个临床试验中专门调出来有脑转移患者的数据进行了分析，患者一共46人，来自chenkmate 017、067和057三个临床试验，74%的接受过放疗，85%有两个以上的脑部病灶。 结果：33%的脑转患者的病灶稳定或者缩小，52%的患者的脑部肿瘤进展增大，还有15%的没法评估。在生存时间方面，通过和多西他赛组的脑转移患者的生存时间相比，使用Opdivo治疗并没有让患者的总生存时间延长很多。等待正式会议的亚组分析看看有没有真能获益的患者。 3、PD-L1抗体Atezolizumab单药用于晚期非小肺癌 FDA刚刚批准了这款罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab用于膀胱癌，一个月至少8万。来看看他对非小肺癌的数据。 临床设计：评估IIIB/IV期NSCLC患者一线化疗失败后应用Atezolizumab或多西他赛二线/三线治疗的疗效和安全性，Atezolizumab1200mg(3周一次)或多西他赛 75mg/m2(3周一次)，共招募了287例晚期的NSCLC患者，患者需进行PDL1表达检测，检测抗体是罗氏的SP142。 结果：不考虑PD-L1表达状态的情况下，Atezolizumab组的中位生存期是12.6个月VS 多西他赛组的9.7个月。在PD-L1高表达患者中，Atezolizumab组的中位生存期还没有到，肯定比15.1高，多西他赛组是11.1。 在PD-L1阳性的患者中，Atezolizumab组的中位生存期是15.1个月，多西他赛组是9.2个月。在PD-L1阴性的患者中，Atezolizumab组和多西塔赛中的中位生存期都是9.7个月。所以，对于非小肺癌患者来说，使用Atezolizumab前，PD-L1的检测很重要。 3、PD-L1抗体Avelumab一线用于晚期非小细胞肺癌患者 Avelumab是由辉瑞/默克联合开发的PD-L1抗体，已经进入FDA的快速审批通道，针对的是一种罕见的Merkel 细胞癌(MCC)。 临床设计：招募既往未经过系统治疗、 EGFR 野生型或 ALK重排阴性的转移或复发的晚期NSCLC 患者，每两周一次接受10mg/kg avelumab静脉注射治疗，直到疾病进展、不可耐受的药物毒性或患者选择退出。患者中位年龄为70岁，ECOG PS 评分是0(31.0%)或1(69.0%)，腺癌(63.4%)、鳞癌(26.9%)、其他(3.4%)或未知(6.2%)。每6周(RECIST 1.1)对评估效果。PD-L1表达通过 IHC 进行评估。 结果：截至2015年10月23日，145名患者接受了中位数为10周的avelumab治疗，随访13周(范围从0到31周)。在已进行3个多月随访的75名患者中，未经证实的ORR是18.7% ，1名患者完全缓解，13名患者局部缓解。34名患者(45.3%)病情稳定;疾病控制率为64%。在PD-L1阳性的患者中，ORR是20(9/45)，阴性的患者中ORR是0(0/10)。 副作用： 56.6%的患者发生了治疗相关副作用，这些副作用中发生率较高的是输注相关反应(16.6%)和疲劳(14.5%)。13名患者(9%)发生了三级以上的治疗相关副作用。没有发生于治疗相关的死亡。 4、PD-1抗体可否用于的老年肺癌、肾癌患者？ 随着社会经济发展水平的提高，现代人的寿命逐步提高，不少肿瘤患者都是七八十岁，甚至是接近百岁的高龄患者。面对这些患者，医生、患者及其家属都关心药物是否可以耐受。PD-1抑制剂相比于化疗，副作用发生率明显降低，于是科学家就在探讨，PD-1抑制剂是否可以用于75岁以上高龄的癌症患者。 数据来源：挑选针对肺鳞癌的CheckMate 017，针对肺腺癌的CheckMate 057，针对肾癌的CheckMate 025中大于75岁高龄人群的数据，汇总分析。 结果：一共有541位65-75岁之间的老年患者(291位肺癌，250位肾癌)，146位75岁以上的高龄患者(72位肺癌，74位肾癌)。结果显示，在65-75岁老年人中，相比于传统的化疗，nivolumab能降低38%的死亡风险;而在75岁以上的高龄患者组，nivolumab似乎还增加了死亡的风险。因此，萝卜提醒大家，选择药物时，要充分考虑患者的年龄和对药物的耐受性，高龄患者选择PD-1抑制剂要慎重。

对菠菜而言，每年夏天能让我脸红心跳的只有两件事：火辣的气温和在美国召开的ASCO会议。 各位咚友可能并不熟悉ASCO大会的具体内容。ASCO(American Society of Clinical Oncology)即美国临床肿瘤大会，可以说囊括了全球最顶尖的肿瘤医生与科研学者。每年的6月初，ASCO将会举办一个涉及全世界各个国家和地区的学术会议。在这里，所有医生和学者们都将畅所欲言，与各位同行及患者分享过去一年来在肿瘤临床治疗中取得的最新进展。这个会议也被公认为全球最重要的肿瘤学术会议。它的内容代表着肿瘤治疗未来的方向，造福广大患者的新药及重要的临床研究结果，很大一部分都会在会议中首次亮相。毫无疑问，PD-1/PD-L1抑制剂是最近几届ASCO会议的绝对主角。去年的ASCO会议中，PD-1抑制剂一枝独秀。目前我们所知的大部分PD-1抑制剂单药治疗肿瘤的数据都来自于上一届ASCO大会中。随着研究者们对免疫治疗的进一步了解，联合治疗成为未来肿瘤治疗未来的方向。于是，PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗逐渐成为了研究者们的临床重心。现在，ASCO会议中关于PD-1/PD-L1的一些最新研究进展已经得到公布，我们将陆续整理后给大家报道疗效的最新进展，欢迎各位咚友积极关注。下面，菠菜带大家先看看关于肺癌方面PD-1治疗的最新研究进展。 一、和化疗相比，PD-1/PD-L1抗体到底有什么优势? 研究人员分析了四个大型的PD-1/PD-L1抗体和化疗对比临床试验，包括2个Opdivo的临床(CheckMate 017 和 057)、一个Keytruda的keynote010和一个PD-L1抗体Tecentriq的临床Poplar，一共包括2174名患者，其中1496名非鳞癌，591名鳞癌。入组的患者大部分都是多线治疗失败的。 不考虑PD-L1 抗体的表达状态：使用PD-1/PD-L1抗体降低了32%的死亡风险；使用PD-1/PD-L1抗体的ORR(肿瘤缩小30%的比例)是18%，化疗组是10%。 对于PD-L1阳性的患者，使用PD-1/PD-L1的患者的总生存率OS和无进展生存期(PFS)比化疗组有显著的提高；而对于PD-L1阴性的患者，OS和PFS的差异并不具有统计学意义。 副作用方面，PD-1/PD-L1抗体组的3-5级副作用发生的比例是12%，化疗组是42%。 所以，针对多线治疗的晚期进展的患者，PD-1/PD-L1抗体的有效率更高，副作用更小，OS和PFS在PD-L1阳性的患者上优势更明显。 二、PD-1抗体和CTLA-4抗体Yervoy的联合之路 PD-1抗体单用的有效率就在20%左右，如何提高呢？联合其它药物是一条路，包括CTLA-4抗体Yervoy、化疗和靶向，甚至CAR-T和TCR-T这样的细胞疗法。但是，真正有效的能有几个？更多的联合可能是药厂在没有太多基础研究作为支撑的试验。反正药厂有钱，试试看喽。今年ASCO在肺癌领域鲜有PD-1抗体联合靶向治疗的数据公布，不造为啥。 1、PD-1抗体Keytruda联合CTLA-4抗体Yervoy二线治疗非小细胞肺癌 临床设计：招募只是经历过一种治疗的晚期进展的非小肺癌患者，分为2组：D组的患者使用3种不同的剂量，毒性不小；H组接受2mg/kg的Keytruda和1mg/kg的Yervoy，三周一次使用四次，之后使用Keytruda维持治疗 结果：分析了45名联合治疗的患者的数据。不考虑PD-L1表达状态：11名患者肿瘤缩小至少30%，ORR是24%，其中2名患者肿瘤完全消失；10名患者肿瘤大小没有变化，属于稳定；疾病控制率64%。中位的无进展生存期6个月，中位的总生存期17个月。PD-L1的表达情况和联合使用的效果没有关系。 PS：从ORR的角度来说，Keytruda单用对于NSCLC的有效率也差不多有20%，所以联合Yervoy好像没有很明显的提升，但是疾病控制率有提高到64%。可能需要更长时间的随访看看联合的患者的OS是不是更长。 副作用：30%的患者发生治疗相关的副作用，24%的患者发生3-5级副作用，主要是腹泻。 2、PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于非小肺癌 临床设计：招募晚期的非小肺癌患者，分成四组：A组31名患者，接受1mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy，三周一次，一共四次，之后3mg/kg的Opdivo 2周一次；B组40名患者，接受1mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，六周一次；C组38人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，12周一次；D组39人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，6周一次. 结果：A组ORR是13%，B组ORR是25%，C组ORR是39%，D组ORR是31%。通过一个数学模型预测Opdivo 3mg/kg联合Yervoy 1mg/kg优于任何的Opdivo单药或者任何Opdivo 1mg/kg的剂量。 副作用：在从A到D组，发生3-4级副作用的比例为29%、35%、29%和28%。没有死亡事件发生。常发生的副作用是皮肤问题、内分泌和肝损伤。 3、PD-1抗体Opdivo单用或者联合CTLA-4抗体Yervoy用于小细胞肺癌 临床设计：招募180位铂类化疗失败的晚期小细胞肺癌患者，分成三组：A组80人，接受3mg/kg 的Opdivo单药治疗，2周一次；B组47人，接受1mg/kg的Opdivo联合3mg/kg的Yervoy；C组53人，接受3mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy。联合治疗组都是3周一次，进行四次之后改为3mg/kg的Opdivo。2周一次。 结果：只公布了A组和B组的结果。A组：ORR(肿瘤缩小30%的比例)13%，中位的生存期3.55个月，一年生存率27%；B组，ORR 31%，中位生存期7.75个月，一年生存率48%。 副作用：3-4级副作用发生的概率在A组是11%，B组是32%。B组发生了一例重症肌无力导致的死亡事件。 ASCO还有更多的数据，菠菜和萝卜会尽快给大家解析，敬请期待下期报告~

很多肺癌的患者咨询我们PD-1抗体能不能联合化疗，咚咚肿瘤科菠菜君整理一下PD-1抗体联合化疗的临床数据，供大家参考。化疗能使肿瘤细胞死亡然后释放抗原，激发免疫反应；PD-1抗体可以阻断PD-1通路对T细胞的抑制，进一步放大针对肿瘤细胞的免疫反应。这样看来，二者联合的效果可能会很好。但是，化疗药物也有可能杀死活化之后快速增值的肿瘤细胞（这只是理论的可能）。所以，二者联合的平衡如何把握是需要临床试验来证实。大家也一定注意，参与下面临床试验的患者是没有经过化疗的。 1、Opdivo联合铂类化疗针对NSCLC 2014年的ASCO公布了一组BMS的PD-1抗体Opdivo联合铂类化疗的一期临床数据 临床设计：招募56名没有化疗过的晚期肺癌患者，分成4组：A组12名鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+吉西他滨(健择)1250 mg/m2+顺铂75mg/m2；B组15名非鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+培美曲塞500 mg/m2+顺铂75 mg/m2；C组15名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 10mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6；D组14名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 5mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6。Opdivo3周一次，直到病情进展或者出现不可接受的副作用，和化疗联合时在注射化疗药物的前一天注射;化疗药物一共进行四周期治疗，不同药物时间不一样，不过都是联合四个周期，然后Opdivo单药维持。 效果：不同组之间ORR(肿瘤缩小至少30%的患者占得比例)：A组33%，B组47%，C组47%，D组50%。一年的生存率59%-87%，具体效果如下图： 副作用： 在联合治疗的前六周没有发现剂量相关的毒副作用。3-4级副作用发生的比例是45%，包括肺炎7%、乏力和急性肾衰竭。 这些数据显示Opdivo联合铂类化疗针对3B和4期的NSCLC的抗肿瘤活性尚可，安全性尚可，一年生存率的数据很好，期待更大规模的临床试验证实这种效果。 2、Keytruda联合铂类化疗针对NSCLC 2015年ASCO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合铂类化疗针对晚期肺癌的数据 临床设计：招募3B或者4期而且是未经过系统治疗的肺癌患者，分成A和C两组。A组20名患者(包括鳞癌和非鳞癌)，按照1:1的比例分成两小组，一组是10mg/kg Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2，另一组是2mg/kg Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2;C组是非鳞癌的NSCLC患者，没有EGFR和ALK突变，也是分成两小组，一组是10mg/kg Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2，另一组是2mg/kg Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2。PD-1和化疗的联合方案一共进行四次，之后对于A组患者Keytruda单药维持治疗，C组患者Keytruda和培美曲塞维持治疗。 效果：初步的数据显示，A组患者的ORR是30%，C组患者的ORR是58%。 副作用：治疗相关的3-4级副作用发生的比例是27%(A组15%，C组38%)，主要是转氨酶升高、贫血、皮疹和肠炎。没有发生死亡病例。C组的10mg/kg的Keytruda发生了一例剂量相关的三级皮疹副作用，住院治疗;还有一位患者由于副作用太大退组。 这些数据显示Keytruda联合铂类化疗的安全性尚可，也具有针对3B或者4期的NSCLC患者的抗肿瘤活性，需要进一步的扩大临床试验的规模来证实这种联合疗法。 3、讨论 免疫治疗联合化疗，是未来值得探索的一个重点，但所选用的化疗方案(不同的化疗药物、不同的组合对于免疫系统的作用是不一样的，原来最适合的化疗方案并不一定是最适合的与免疫治疗连用的化疗方案)、剂量、以及时间安排(同时使用，还是间隔使用，还是序贯使用)都需要谨慎科学地探索，目前还远没有成熟的方案和公认的结论，患者需谨慎选择。文中给的这两个临床仅仅是一期的临床，远远达不到指导临床的标准。 CTLA-4抗体Yervoy(易匹单抗)做过联合化疗的二期临床试验，结果值得思考：这个实验入组了204例非小细胞肺癌，1：1：1入组，1组单用化疗，1组先化疗联合Yervoy四个周期后单用化疗，另外一组先化疗然后四个周期的Yervoy联合化疗，结果第三组数据最好。所以，免疫治疗药物联合化疗的顺序和时间等都需要临床验证。 国内也有部分肿瘤患者使用PD-1抗体联合化疗的方案。菠菜君了解到：有肺癌的患者使用PD-1抗体联合白蛋白紫杉醇效果不好，咳嗽胸水副作用非常严重;有患者反映确实也有肺癌患者用PD-1抗体联合化疗效果很好;有间皮瘤患者单用化疗无效，单用PD-1抗体无效，化疗联合PD-1效果非常好;有宫颈癌患者单用PD-1副作用尚可，联合化疗之后副作用非常大。 咚咚肿瘤科提醒：对于大部分患者，确诊肿瘤之后，首先接受目前已经公认的规范治疗，现有治疗失败以后积极寻找国内外合适的临床试验;如果连临床试验都没有，可以咨询有经验的专家团队，因人而异、因地制宜设计个性化的方案。 参考资料： 1. http://meetinglibrary.asco.org/content/125962-144 2. http://meetinglibrary.asco.org/content/148406-156 3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547592

6月16号， 默沙东公司宣布了一项重要的三期临床试验Keynote-024的新进展：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，使用Keytruda的患者在无进展生存期和总生存期方面均比使用化疗的有显著的优势。也就是说：对于PD-L1高表达的晚期非小肺癌患者，一线治疗使用Keytruda比化疗活得长，活得好。 由于数据太好，一个独立裁判组织宣布Keytruda获胜，之前接受化疗的患者可以接受Keytruda治疗，希望这些患者都有好的效果。 这是PD-1抗体冲击一线治疗的又一个重磅数据。菠菜君也简单给大家回顾一下PD-1/PD-L1抗体在肺癌一线治疗的数据。 1、Keytruda联合化疗用于肺腺癌——有效率71% 这是今年ASCO年会刚刚公布的小临床数据，招募未曾化疗的非小肺癌患者，没有EGFR和ALK突变，所以没有使用相应的靶向药治疗。 一共招募75名患者，分成三组，分别使用Keytruda联合化疗或者贝伐单抗治疗。 C组招募非鳞的非小肺癌患者，接受Keytruda联合卡铂和培美曲塞，24名患者17位肿瘤缩小至少30%，客观有效率71%，无进展生存期10个月。具体看下图： 除了默沙东，另外一个主打免疫治疗的公司BMS也不甘落后，把自己的俩王牌PD-1抗体Opdivo和CTLA-4抗体Yervoy联合用于一线的非小细胞肺癌，有效率达到了惊人的92%。 2、Opdivo联Yervoy一线用于非小肺癌——PD-L1强阳性患者有效率92% 招募3B-4期未经化疗的的非小肺癌患者，一线单用PD-1抗体Opdivo或者Opdivo联合Yervoy，经过大概一年的随访，在PD-L1表达强阳性的患者中，联合治疗组的有效率高达92%，碾压Opdivo单药50%的有效率。具体如下： 说到PD-1通路抗体，还有一个罗氏的PD-L1抗体Tecentriq，就是我们之前老说的MPDL3280A，又叫Atezolizumab，这么多名字菠菜也是懵逼了，我还是习惯3280A。 3、PD-L1抗体Tecentriq联合化疗针对非小肺癌——有效率67%凭借比较好的二期临床数据，罗氏的PD-L1抗体Tecentriq已经上市。Tecentriq针对肺癌的不少临床数据也已经公布。 2015年ASCO公布了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq联合化疗的1b临床数据，招募37位患者，接受Tecentriq联合卡铂+紫杉醇或者卡铂 +培美曲塞或者卡铂+蛋白结合型紫杉醇，总的有效率是67%，最重要的是发现有效率和PD-L1表达没有关系。 期待PD-1/PD-L1抗体给肺癌患者带来更多的福音。 颤抖吧，小肺癌~ 参考资料： http://www.mercknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/mercks-keytruda%C2%A0pembrolizumab-demonstrates-superior-progression-free- http://abstracts.asco.org/176/AbstView_176_167088.html http://meetinglibrary.asco.org/content/148182-156

美国制药巨头默沙东(Merck & Co)近日公布了在研PD-1免疫疗法Keytruda(pembrolizumab)关键II/III期KEYNOTE-010研究的积极顶线数据，该研究在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展，首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法，评估了Keytruda相对化疗的潜力。 研究数据显示，在任意PD-L1表达水平的NSCLC患者中，与化疗相比，Keytruda显著延长了总生存期(OS)。相关研究数据已在线发表于《柳叶刀》，同时已提交至2015年12月18日至21日在新加坡举办的第一届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)亚洲区域大会(ESMO Asia 2015)。 基于KEYNOTE-010研究的数据，默沙东已计划在2015年底向FDA提交Keytruda的补充生物制品许可(sBLA)，同时计划在2016年初向欧洲药品管理局(EMA)提交Keytruda的上市许可申请(MAA)。 KEYNOTE-010研究涉及1034例表达PD-L1(肿瘤比例得分TPS≥1%)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。研究中，与多西他赛化疗组(n=343)相比，FDA批准的Keytruda剂量组(2mg/kg，每三周一次，n=345)和一种实验性剂量组(10mg/kg，每三周一次，n=346)具有相似的结果。PD-L1表达状态采用安捷伦旗下Dako北美公司开发的免疫组织化学伴随诊断试剂盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX进行评估。来自KEYNOTE-010研究的发现，是基于最终研究分析。中位随访时间为13.1个月(IQR，8.6个月-17.7个月)。 1、总生存(OS)数据 在整个研究人群(所有PD-L1表达水平)中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组总生存期(OS)均显著延长。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高29%(HR 0.71, P=0.0008; 95% CI,0.58-0.88)，预计的一年总存活率为43.2%，中位OS为10.4个月(95% CI,9.4-11.9);10mg/ke每三周一次剂量组OS提高39%(HR 0.61, P<0.0001; 95% CI,0.49-0.75)，预计的一年总存活率为52.3%，中位OS为12.7个月(95% CI,10.0-17.3);多西他赛治疗组预计的一年总存活率为34.6%，中位OS为8.5个月(95% CI,7.5-9.8)。 在PD-L1表达水平较高(TPS≥50%)的患者中，Keytruda 2个剂量组均优越于多西他赛化疗组。具体为，与多西他赛治疗组相比，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高46%(HR 0.54, P=0.0002; 95% CI,0.38-0.77)，中位OS为14.9个月(95% CI,10.4-未达到);10mg/ke每三周一次剂量组OS提高50%(HR 0.50, P<0.0001; 95% CI,0.36-0.70)，中位OS为17.3个月(95% CI,11.8-未达到);多西他赛治疗组中位OS为8.2个月(95% CI,6.4-10.7)。 2、无进展生存(PFS)数据 在整个研究人群(所有PD-L1表达水平)中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存(PFS)均得到延长，但数据无统计学显著差异(2mg/kg:HR 0.88 [95% CI,0.74-1.05，P=0.07];10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI,0.66-0.94，P=0.004])。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为3.9个月(95% CI, 3.1-4.1);10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为4.0个月(95% CI,2.7-4.3);多西他赛治疗组中位PFS为4.0个月(95% CI,3.1-4.2)。 […]

PD-1抗体keytruda已经被FDA批准用于晚期的恶性黑色素瘤和PDL1阳性的晚期非小肺癌患者。但是，PD-1抗体的临床试验(包括BMS的opdivo)几乎都是排除活动性脑转移的患者，所以大家一直都有疑问，PD-1抗体针对脑转患者的效果到底怎么样？菠菜君整理了一下相关的临床数据供大家参考。 1、针对脑转的恶性黑色素瘤的初期临床试验 这是2015年ASCO公布的一项小的临床试验数据，感觉这是一个脑部放疗或者手术联合Keytruda的临床，具体如下 招募对象：恶黑患者脑步至少有两个病灶：有一个可以进行局部介入治疗的病灶，根据肿瘤大小确定手术还是放疗;另外还必须至少有一个5-20mm的无症状的脑转病灶，不需要马上进行局部治疗或者激素治疗，用来评估PD-1效果。 剂量：10mg/kg的Keytruda，2周一次，真是贵到家了。 效果：暂时招募了17位患者，6位是BRAF突变，10位是之前接受过CTLA-4抗体Yervoy治疗。对每位患者都进行脑部肿瘤和脑部之外的肿瘤的效果进行评估。5位患者没有进行脑部肿瘤评估：三位是由于脑外的肿瘤进展太快，一位是因为病灶出血;一位是因为太早。在可以进行评估的12名患者中，3位患者脑部肿瘤缩小达到PR(其中一位是用过Yervoy的)，2位脑部肿瘤大小没有变化，七位脑部肿瘤进展;针对脑部肿瘤之外的病灶，一位患者完全缓解，3位部分缓解，这四位患者中的3位都出现了脑部肿瘤PR的效果。 副作用：一位患者肝功异常，两位患者有癫痫/抽搐。 2、针对脑转的非小细胞肺癌的初期临床试验 这是2015年WCLC公布的小的临床试验数据，跟恶黑的不同，这个临床的患者不需要对脑部病灶局部处理。 招募对象：进展的NSCLC患者必须至少有一个5mm-20mm之间的脑转移病灶，可以是新发的未处理的，也可以是之前处理之后进展的;患者没有明显症状，不需要立即进行局部或者激素治疗;肿瘤组织必须是PDL1阳性的患者。 剂量：10mg/kg的Keytruda，2周一次，真是贵到家了，too。 效果：至少招募了18位患者，跟恶黑的评估方法相似，每位患者单独评估了脑部的肿瘤效果和全身的肿瘤效果。6位患者脑部肿瘤缩小至少达到PR，6位患者全身肿瘤缩小至少达到PR，ORR都是33%。6位全身肿瘤缩小的患者中，5位脑部肿瘤也有缩小。脑部肿瘤有效的时间大概6个月，意味着六个月之后可能脑部肿瘤也会长大。中位的生存期是7.7个月。 副作用：三级以上的副作用：疲劳，腹泻，肺炎，低血钾。   菠菜君提醒：据目前已知的病例统计，至少有2位恶黑患者和3位肺癌患者在PD-1治疗过程中控制效果不佳，出现脑部新发转移。不管是进行任何治疗，多观察脑部情况。一旦发生，视情况积极治疗。针对PD-1抗体的科普、专家咨询、购买渠道和医院落地治疗，欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科，菠菜君一直坚定的站在患者端，让大家少走弯路。 参考资料： http://meetinglibrary.asco.org/content/146803-156 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02085070?term=NCT02085070&rank=1

肺癌，是目前为止人类所面临的死亡率最高的恶性疾病之一。无论是在医疗技术领先的美国，或是在患者数量最多的中国，都不外如此。 如何治疗肺癌？这个问题长久以来一直是研究者们不懈努力的焦点。 随着人们对肺癌认识的不断加深，治疗方案也在步步更新，甚至对某些患者来说肺癌会显得不那么可怕：经过基因检测，若存在EGFR或者ALK突变的肺癌患者，目前已有数种不同的靶向药可以用于治疗，甚至可以将疾病稳定地控制数年之久； 但并不是所有肺癌患者都能如此幸运。对于接受基因检测，结果为没有可用靶向药的3B或4期的非小细胞肺癌患者，可供选择的治疗方案并不多。根据临床结果，这部分患者的一线治疗方案选择基本以含铂类的联合化疗为主，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%。 不得不说，这是一个令人沮丧的数据。这个数据意味着这部分肺癌患者平均生存期远远低于EGFR或ALK突变的肺癌患者。 2014年9月，PD-1抑制剂的横空出世改变了这个现状。成为了治疗晚期非小细胞肺癌的又一利器。当然，这对于没有靶向药可用的非小细胞肺癌患者更是一个新的选择。 咚咚肿瘤科的微信公众号曾发表文章，其中提到：PD-1抑制剂有望成为晚期非小细胞肺癌患者首选用药。这篇文章引起了各位咚友的广泛关注。 6月27号，JCO杂志发表了BMS的PD-1抑制剂Opdivo单药或者联合化疗在肺癌一线治疗的详细数据，接下来，菠菜将为大家详细讲解相关数据，解读PD-1抑制剂用于非小细胞肺癌一线治疗的可行性。 1、Opdivo单药一线用于非小肺癌-有效率23% 临床设计：招募52名3B或者4期的非小肺癌患者接受PD-1抑制剂Opdivo 3mg/kg，2周一次的治疗。患者要求没有接受过系统化疗，可以接受放疗或者EGFR抑制剂的治疗。 结果：12名患者肿瘤缩小至少30%，客观缓解率是23%。其中包括4名肿瘤完全消失的患者。肿瘤不进展的患者有14名，疾病稳定的比例是27%。所以，总的疾病控制率是50%。[1] 一年的生存率是73%（化疗只有30%-44%），中位生存期是19.4个月（化疗只有10个月左右）。不仅如此，PD-1抑制剂的副作用也远低于化疗。具体数据如下： 在这个临床试验中，值得一提的是：PD-L1表达越高的患者有效率越高。PD-L1表达高于50%的12名患者，6名肿瘤缩小至少30%，客观缓解率是50%；PD-L1低于50%的34名患者，只有5名肿瘤缩小30%，客观缓解率只有15%。具体如下： 另外，生存期的数据隐约可以看到一个平台期（即疗效长期保持，PD-1抑制剂对患者长期有效），尤其是针对肺腺癌的患者。PD-1抑制剂有潜力使晚期肺癌患者达到临床治愈的疗效，也是PD-1抑制剂最吸引人的地方。 （悄悄提一句，默沙东已经有了PD-1抑制剂Keytruda单药对比化疗的数据，虽然还没有公布，不过据说非常惊人，有门路的小伙伴可以去默沙东问问，这是一个严谨的三期临床试验数据。） 2、Keytruda单药一线用于非小肺癌 6月16号，默沙东公司宣布了一项重要的三期临床试验Keynote-024的新进展：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，使用Keytruda的患者在无进展生存期和总生存期方面均比使用化疗的有显著的优势。也就是说： 对于PD-L1高表达的晚期非小肺癌患者，一线治疗使用Keytruda比化疗活得长，活得好。 由于疗效数据太好，一个独立裁判组织宣布Keytruda获胜，之前接受化疗的患者可以接受Keytruda治疗，希望这些患者都有好的效果。具体的数据还没有公布，咚咚肿瘤科会及时追踪报道。 3、Opdivo联合化疗一线用于非小肺癌-有效率43% 对于PD-1抑制剂的惊人疗效，不少药物都希望借一借它的东风，拿到一个在疗效上1+1>2的数据。PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda近期都公布了与化疗联合治疗非小细胞肺癌的临床数据。 在这里，菠菜同学要郑重提醒各位咚友：PD-1联合化疗的副作用一定得注意。 临床设计：招募56名患者分成四组，接受不同的PD-1联合化疗的组合： A组：12名鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+吉西他滨(健择) +顺铂； B组：15名非鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+培美曲塞+顺铂； C组：15名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 10mg/kg+紫杉醇+卡铂； D组：14名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 5mg/kg+紫杉醇+卡铂 结果：A、B、C、D组分别有33%、47%、47%和43%的患者肿瘤缩小至少30%，一年生存率分别是50%、87%、60%和86%，中位生存期分别是11.6、19.2、14.9个月和还未达到[2]。具体如下： 值得菠菜关注的是，在这个临床试验中，PD-L1的表达水平高低并不会对PD-1抑制剂Opdivo联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效产生影响。这是否意味着PD-1抑制剂联合化疗的疗效不受PD-L1表达水平的限制，还需要进一步的临床研究来验证。 菠菜同学再次提醒咚友：PD-1联合化疗的副作用不小，21%的患者由于副作用太大需要停止治疗，咚友们切记切记，没有很好的底子切勿这么折腾。 4、Keytruda联合化疗用于肺腺癌–有效率71% 这是今年ASCO年会刚刚公布的小临床数据，招募未曾化疗的非小肺癌患者，没有EGFR和ALK突变，没有使用靶向药进行治疗。 该临床试验共招募75名患者，分成三组，分别使用Keytruda联合化疗或者贝伐单抗治疗。 C组招募非鳞的非小肺癌患者，接受Keytruda联合卡铂和培美曲塞，24名患者中17位肿瘤缩小至少30%，客观有效率71%，无进展生存期10个月。具体看下图： 5、Opdivo联合Yervoy一线用于非小肺癌–PD-L1强阳性患者有效率92% 除了联合化疗，还有PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy治疗非小细胞肺癌，这对BMS的王炸组合已经成功跻身黑色素瘤的一线治疗。 临床试验招募3B-4期未经化疗的的非小肺癌患者，一线单用PD-1抑制剂Opdivo或者Opdivo联合Yervoy，经过大概一年的随访，在PD-L1表达强阳性的患者中，联合治疗组的有效率高达92%，大幅度高于Opdivo单药50%的有效率。具体数据如下： 6、后记 随着进一步临床数据的完善，PD-1抑制剂的面纱也将一点点被我们揭开。谁也无法预测PD-1抑制剂疗效的瓶颈到底在哪。 但菠菜相信，目前我们所知道的PD-1抑制剂的疗效仅仅是冰山的一个角。将来还会有更多的患者受益于PD-1抑制剂，不仅是肺癌患者，不仅是二线治疗。 对于非小细胞肺癌患者，在菠菜看来，PD-1抑制剂单用或连用的方案已经朝着一线治疗更近了一步。其中，第一个获批一线治疗的赢家可能会是Keytruda用于PD-L1强阳性的非小细胞肺癌患者。 PD-1抑制剂需要的，只是更多时间和更多受益的患者。 参考文献： 1. Gettinger, S., et al., Nivolumab Monotherapy […]

有咚友给我们发来一份疑似BMS的PD-1抗体Opdivo针对国内非小细胞肺癌患者的临床试验介绍，分享给大家，具体哪些医院还不知道，此信息未经证实，仅供参考。 临床设计：研究Opdivo对比多西他赛针对既往接受过治疗的晚期或者转移的NSCLC的三期临床。Opdivo：多西他赛=2:1。 入组标准：3B或者4期的NSCLC患者，或者放疗和手术切除后复发的患者；患者用过一种含铂剂的二联化疗后发生进展。关于EGFR突变的患者是不是能够入组，目前不能证实。国内PD-1临床可能不止一个。 排除标准：活动性脑转；免疫性疾病患者；用过PD-1通路和CTLA-4通路抗体；用过多西他赛治疗的；HBV感染的患者，得过肺结核的患者等。

Atezolizumab是罗氏的PDL1抗体，就是大家以前说的MPDL3280A，也是可能很快获批的第一个PDL1抗体。国内患者已经对他垂涎已久，因为首先它的副作用和PD-1抗体相比稍小，尤其是在非常麻烦的肺炎方面。另外，ASCO2015公布的数据显示，Atezolizumab联合铂类化疗针对NSCLC的效果非常好，ORR达到惊人的67%，而且不受PDL1表达的限制，太恐怖。最近罗氏又披露了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌的数据，再次震惊，ORR到了70%。菠菜君简单总结一下这两个临床。 1、Atezolizumab联合化疗针对非小肺癌-ORR 67% 这是2015ASCO公布的数据。招募37名化疗过的局部进展或是转移的NSCLC患者，分成三组： C组：Atezolizumab+卡铂+紫杉醇，8名患者; D组：Atezolizumab+卡铂 +培美曲塞，14名患者; E组：Atezolizumab+卡铂+蛋白结合型紫杉醇，15名患者。 81%非鳞癌，19%鳞癌。 患者接受Atezolizumab 15mg/kg和标准化疗4-6周期，之后继续Atezolizumab单药直到进展。 最后评估了30位患者的效果：总ORR是67%，C组60%，D组75%，E组62%。好消息是效果跟PDL1的表达没有关系，联系到之前公布的3280单药对NSCLC的效果需要患者有PDL1的高表达，这个结果对大部分NSCLC患者来说非常值得期待。副作用：恶心，乏力，便秘。3280相关的副作用：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。没有肺炎副作用。D组发生一例因持续中性粒细胞减少引起的念珠菌血症。 指路原文。 2、Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌-ORR 70.8% 一个phase Ib的24名患者TNBC患者的小临床数据显示，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对三阴性乳腺癌的效果很好，17名患者的肿瘤缩小，总的ORR是70.8%（被证实的ORR是40.1%）。针对转移的TNBC，用这个方案作为一线疗法的ORR是88.9%。17名有效患者中的11名还在继续治疗。PDL1阳性和PDL1阴性的患者都有效果。另外，一些根据RECIST标准进展的患者在继续治疗之后出现了响应，很有可能是假进展。副作用不大，40.1%的患者会有三级的中性粒细胞减少，9%会有血小板减少，6%的会有贫血。基于这些，罗氏开展了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇的三期临床。 期待Atezolizumab上市，期待PD-1联合靶向的数据，期待更魔性的联合。 参考文献： 1.http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA 2.http://global.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2015/dr-saeed-rafii-on-atezolizumab-nab-paclitaxel-in-tnbc

目前上市的PD1通路抗体只有两个，MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，这两个抗体都有针对非小细胞肺癌的临床试验；另外，罗氏的PDL1抗体MPDL3280A也有针对NSCLC的临床试验，最近的ASCO也披露了这个临床的最新数据。 1、Opdivo-17%的ORR，PDL1检测阳性和阴性的患者差异不大 2012年6月28号《新英格兰医学杂志》年发表的Opdivo针对各种癌症（非小，黑色素瘤，RCC）的临床试验结果，测试了三种Opdivo的治疗浓度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小细胞肺癌的患者（之前都接受过多次各种治疗），ORR是17%（统计所有三种浓度）。 2014年11月的数据显示，中位生存期OS是9.9月（3mg/kg患者是14.3月）；PDL1表达对患者的响应没差异：总生存期OS 阳性VS 阴性=7.8 VS 10.5个月；无进展生存期PFS 阳性VS阴性=3.6 VS 1.8个月。详情请点击进入查看。 2015年4月20号JCO发表29名NSCLC患者的最新数据：使用3mg/kg的剂量时，1年/2年/3年总生存率是56%/42%/27%；在22位有OR的患者中，中位持续缓解时间是17个月（estimated median response duration）；鳞癌和肺鳞癌的效果差不多；18个有响应的患者因为非病情进展的原因退组，其中9位患者的药物持续时间是9个月；14%的患者发生3到4级的副作用，3位因为肺炎去世。 这里需要注意的是：这次临床试验中PDL1检测的样本都是患者的旧样本，不是做PDL1治疗之前取的新鲜的肿瘤样本。 2、Keytruda-ORR 19.4%，PDL1高表达可以达到45% 2015年4月19日《新英格兰医学杂志》发表了MERK的Keytruda对NSCLC的临床结果，招募了495名患者，使用2mg/kg和10mg/kg两个剂量。总缓解率19.4%，中位缓解时间是12.5月，无进展生存期（PFS）3.7个月，中位生存期12个月。 这次临床试验的患者也检测了肿瘤样本PDL1表达，要求患者使用新的肿瘤标本，应该就在治疗前取样然后利用自己的PDL1抗体检测表达。把患者分成三组：高表达组-肿瘤细胞50%以上表达PDL1；中表达组-1%到49%的肿瘤细胞表达PDL1；不表达组-低于1%的肿瘤细胞表达PDL1。在PDL1高表达组，ORR是45.2%，中位无进展生存期（PFS）是6.3个月，总的生存率还没有披露。 3、MPDL3280A-ORR 15%，PDL1高表达到38% 2014年11月20号《Nature》第一次发布了这个数据，最近ASCO又更新了针对NSCLC的数据。共287名患者，随机分组，对照组是多烯紫杉醇。患者会检测肿瘤细胞（TC）和肿瘤中的免疫细胞（IC）的PDL1表达，然后按照PDL1表达量多少评分，从高到底3-2-1分，0是不表达PDL1。跟多烯紫杉醇相比，PDL1高表达的患者（IC3或HC3）的患者ORR和PFS都比对照组好很多，38% VS 13%，9.7月 VS 3.9月；中高表达的患者（TC2/3或者IC2/3），ORR 22% VS 15%，PFS 4月VS 2.8月，OS 13月VS 7.4月，还是有比较好的效果；所有PDL 1阳性患者（TC1/2/3或IC1/2/3）跟对照比，ORR和PFS几乎没差别；比较PDL1阳性和PDL1阴性的患者，可以明显看出阳性的患者还是有更大可能受益， ORR 18% VS 8%, PFS 3.3月 VS 1.9月。悲观的数据是，所有接受PDL1抗体的患者跟所有接受多烯紫杉醇的患者相比，OS差别太小，11.4月VS 9.5月；PFS，2.8月 VS 3.4月；ORR都是15%。可以看出，PDL1高表达的患者接受MPDL3280A治疗明显比多烯紫杉醇效果好，不得不提的是TC3或IC3的患者PFS可以达到惊人的9.7个月，期待OS的结果对于PDL1低表达的患者，用MPDL3280A让患者受益有限。详情请点击进入查看。 2015 ASCO MPDL3280A针对NSCLC数据 下面我们来比较一下这三个抗体的效果，O（opdivo），K（Keytruda），M（MPDL3280A） 注意：以上的比较仅仅是基于数据，因为不同的临床试验招募对象不太一样。 PDL1高表达依然是PD1通路抗体最好的预测指标。 Opdivo的临床试验中，PDL1表达和ORR以及PFS没有明显的关系，可能的原因是PDL1检测的样本是患者以前的；有人提出，不同的肿瘤治疗可能会影响PDL1的表达，所以，以前的样本对于患者现在肿瘤的PDL1的参考意义可能不大。结合Keytruda和MPDL3280A中，PDL1表达量和效果的关系，建议患者做PDL1检测最好用最新的样本。但是，目前国内的现状是大部分患者都在盲试，大家也想做PDL1检测，好像结果都是阴性的（我们了解过几位国内检测PDL1的患者，没有一个阳性的；只有一位患者阳性，在国外做的MPDL3280A的临床，效果很好）。国外临床进行PDL1检测的抗体大都是他们自己在用，没有商业化的产品和服务。如果谁知道国外检测的渠道欢迎联系我们，尽可能让患者少走弯路。