pemigatinib

要点提示 1. NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌， DESTINY-Breast03研究数据正式发表 2. NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 3. 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 4. 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药Pemigatinib有望近期获批 01 NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌，DESTINY-Breast03数据正式发表 恩美曲妥珠单抗是目前用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌患者，在抗HER2抗体联合紫杉烷治疗失败后的标准治疗方案。今日，《新英格兰医学杂志》正式发表了DESTINY-Breast03的研究结果。 研究发表截图 该研究是一项III期、多中心、开放标签、随机临床研究，旨在比较新一代抗体药物偶联物（ADC）T-DXd与恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。主要研究终点是由盲态独立中心审查（BICR）确定的无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。 结果显示，研究共纳入524例患者，并按1∶1的比例随机分入T-DXd组（n＝261）和恩美曲妥珠单抗组（n＝263）两组进行治疗。T-DXd组患者的12个月PFS率为75.8%（95%CI：69.8％-80.7％），恩美曲妥珠单抗组患者为34.1%（95%CI：27.7％-40.5％），两组相比，T-DXd组患者进展或全因死亡风险减少72％（HR＝0.28；95％CI：0.22-0.37；P＝0.00000000000000000000023）。 T-DXd组患者的12个月OS率为 94.1%（95%CI：90.3％-96.4％），恩美曲妥珠单抗组患者为 85.9%（95%CI：80.9％-89.7％）（HR＝0.55；95%CI：0.36 -0.86；P＝0.007）。 T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组患者的ORR分别为79.7%（95%CI：74.3％-84.4％）和34.2%（95%CI：28.5％-40.3％）。T-DXd组患者任何级别药物相关不良事件发生率为98.1%，恩美曲妥珠单抗组为86.6%。两组患者3级或4级药物相关不良事件发生率分别为45.1%和39.8%。T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组中，分别有7例和4例患者发生1级药物相关性间质性肺病或肺炎；分别有18例和1例患者发生2级药物相关性间质性肺病或肺炎，T-DXd组患者中有2例发生3级药物相关性间质性肺病或肺炎，而恩美曲妥珠单抗组没有患者发生。 该研究表明，在曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，接受T-DXd治疗患者的疾病进展或死亡风险低于接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者，但间质性肺病或肺炎发生率较高。 02 NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 达罗他胺是一种有效的雄激素受体抑制剂，与非转移性去势抵抗性前列腺癌患者OS的提高有关。然而，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛治疗是否会提高转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存率目前尚不清楚。今日，《新英格兰医学杂志》发表了关于这一问题的ARASENS临床研究数据。 研究发表截图 在这项国际性III期临床研究中，研究人员将共1306名转移性激素敏感性前列腺癌患者以1：1的比例随机分配到达罗他胺组（n＝651）和安慰剂组（n＝655）。其中达罗他胺组患者接受达罗他胺治疗（600mg，每日两次），两组患者均与雄激素剥夺治疗和多西他赛联合使用。主要研究终点为OS。 初步分析的患者中有86.1%在初诊时已有转移。在初步分析的数据截止日期（2021年10月25日），达罗他胺组患者的死亡风险显著低于安慰剂组（HR＝0.68；95%CI：0.57-0.80；P<0.001）。达罗他胺治疗还与次要终点及预设亚组的持续获益相关。两组的不良事件相似，在重叠多西他赛治疗期间最常见不良事件（≥10%的患者发生）的发生率最高。达罗他胺组患者3级或4级不良事件发生率为66.1%，安慰剂组为63.5%；中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件（两组患者发生率分别为33.7%和34.2%）。 该研究表明，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛联合使用的OS明显长于安慰剂+雄激素剥夺治疗+多西他赛，加用达罗他胺可改善关键的次要终点，且两组不良事件发生率相似。 03 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 3月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，沃森生物子公司玉溪泽润生物的重组人乳头瘤病毒（HPV）双价(16/18 型）疫苗获批上市，这也是我国上市的第2款国产二价HPV疫苗。 NMPA官网截图 HPV是一种DNA病毒，有100多种亚型。根据危害程度，这些亚型可分为高危型和低危型。其中约有14种高危型HPV可能导致宫颈癌，其中16和18两种型别最为常见，会引起约80%的宫颈癌发生。 04 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药培美替尼有望近期获批 日前，信达生物成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3 抑制剂培美替尼片的上市申请离获批上市又近了一步。如果获批顺利，Pemigatinib将成为国内首款FGFR抑制剂。 其在中国的上市申请是基于一项在既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价培美替尼疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心FIGHT- 202临床研究。 在这项研究中，共入组108例胆管癌患者，接受培美替尼13.5 mg口服治疗，ORR达到37%（95%CI：27.94%-46.86%），包括4例完全缓解（3.7%）和36例部分缓解（33.3%），中位缓解持续时间（DoR）为 8.08 个月（95%CI：5.65-13.14），中位PFS为7.03个月（95%CI：6.08-10.48），培美替尼可引起持久的肿瘤缓解，中位OS达17.48个月（95%CI：14.42-22.93）。   参考文献： [1] Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab […]

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 01 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的风险很高，且缺乏有效的治疗选择。近日，一项探究吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的研究发表在THE LANCET ONCOLOGY上，研究表明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移具有可观的临床活性及安全性。 官网截图 研究者在中国八家三级医院进行了一项多中心、单臂、两队列得II期试验。A组为初治性HER2阳性脑转移，B组为放疗后疾病进展的患者，接受吡咯替尼400mg口服，每日一次，卡培他滨1000mg/m2口服，每日两次，连服14天，随后每3周休息7天，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。主要终点为研究者根据实体瘤疗效评估标准（版本1.1）确认的颅内客观缓解率。 在2019年1月29日至2020年7月10日期间共招募了78名女性。A组的颅内客观缓解率为74.6%（95%CI：61.6–85.0），B组为42.1%（95%CI：20.3–66.5）。最常见的3级或以上的突发不良反应是腹泻（A组为24%，队列B为21%）。A组中的两名（3%）患者和B组中的三名（16%）患者具有与治疗相关的严重不良事件。 这是第一项显示吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究，特别是在未接受放射治疗的人群中，值得在随机对照试验中进行进一步验证。 02 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的标准治疗，然而培美曲塞和顺铂（PEM/CDDP）化疗无法与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用。近日，一项探究MEK抑制剂通过诱导癌细胞中的CXCL10来克服化学免疫治疗耐药性的研究发表在Cancer Cell上，结果显示MEK抑制剂和化疗联合与PD-L1阻断具有协同作用。 官网截图 研究者将肺肿瘤模型中PEM/CDDP化疗无法与ICIs协同作用的治疗失败现象与其无法诱导CXCL10表达和CD8T细胞募集联系起来。使用药物筛选，研究者发现将MEK抑制剂（MEKi）与PEM/CDDP联合可触发肿瘤细胞CXCL10分泌和CD8 T细胞招募，使其对ICIs敏感。PEM/CDDP联合MEKi促进视神经蛋白（OPTN）依赖性线粒体自噬，从而以线粒体DNA和TLR9依赖性方式产生CXCL10。TLR9或自噬/线粒体自噬抑制可消除PEM/CDDP联合MEKi/抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效。此研究结果强调了TLR9和OPTN依赖性线粒体自噬在增强化学免疫治疗效果中的作用。 03 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 继2020年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，1月24日信达生物宣布达伯坦（Pemigatinib）获得香港特别行政区政府卫生署（DH）批准用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。 Pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制。一项针对Pemigatinib名为FIGHT202的II期、开放性、单臂、多中心的研究显示，患者客观缓解率为37.0%（95%CI:27.94-46.86），耐受性良好，其中高磷酸血症为最常见的不良反应，发生率为58.5%。 04 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 2022年1月24日，百济神州宣布替雷利珠单抗（百泽安）联合化疗用于一线治疗胃或胃食管结合部癌的RATIONALE 305Ⅲ期临床试验取得积极结果。 在期中分析中，替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1表达阳性的患者中达到了总生存期（OS）的主要终点，需进一步随访以评估意向治疗患者人群（ITT）的总生存期获益。替雷利珠单抗的安全性结果与此前试验中的观察一致，与化疗联用未出现新的安全性警示。 05 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 1月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，和誉医药一种全新口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043胶囊的临床试验申请获得受理。全球已有多款PD-1/PD-L1抗体药物获批上市，但并无小分子药物获批。ABSK043已在澳大利亚开展针对实体肿瘤的I期临床试验。 ABSK043可与PD-L1特异性结合并诱导其从细胞表面内吞，有效地抑制PD-1/PD-L1的相互作用，恢复PD-L1介导的T细胞活化抑制。作为小分子PD-L1抑制剂，ABSK043可克服单抗成本高、口服吸收生物利用度低、半衰期长及免疫原性等缺点。   参考文献： [1]Meric-Bernstam F,et al.Futibatinib,an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor,in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring […]

胆管癌是一种罕见而致死高的癌种，以手术治疗为主但复发风险极高。对于晚期胆管癌患者，化疗手段也不甚理想，就在今天，信达生物宣布达伯坦（pemigatinib）获得中国香港特别行政区政府卫生署（DH）批准，作为首个二线治疗药物用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌！ pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，是美国、日本、欧盟批准的第一款针对胆管癌的靶向疗法，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症，pemigatinib之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。 商品名：PEMAZYRE 通用名：pemigatinib 靶点：FGFR 厂家：Incyte 获批时间：2020年4月17日（美国）；2021年3月（日本、欧盟）；2021年6月21日（中国台湾） 获批适应症：既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者 规格：4.5mg*14、9mg*14、13.5mg*14 该项批准研究是在国外开展的FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的桥接试验。2项研究的主要终点均为基于独立影像委员会（IRRC）根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率（ORR）。 FIGHT-202研究中共入组了108例胆管癌患者，接受pemigatinib 13.5mg口服治疗。结果显示，pemigatinib治疗显示出持久的肿瘤缓解。基于IRRC评估确认的ORR为37%（n=40；95%CI:27.9%,46.9%），包括4例完全缓解（CR=3.7%）和36例部分缓解（PR=33.3%），中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月（95%CI:5.7,13.1）、中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95%CI:6.1,10.5）、中位总生存期（OS）达17.5个月（95%CI:14.4,22.9）；有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月，OS可显著延长17个月。 中国患者数据 本研究是一项II期、开放、单臂、多中心、评价pemigatinib在既往接受过至少一种系统性治疗失败、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或重排阳性的中国晚期胆管癌患者中的疗效和安全性的研究，为FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的国内桥接试验。 研究结果显示，在30例可评价疗效的受试者中，15例经IRC评估得到确认反应，ORR为50%。中位随访5.13个月时，12例患者仍处于病情缓解中，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI: 3.4，NR），至数据截止日期，无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，仅有6例发生PFS事件，疾病控制率（DCR）为100% (95%CI: 88.4%，100%)。 安全性方面，两个阶段的34名受试者均纳入安全性分析。截至数据截止日期，每个受试者至少经历了1次治疗相关的不良事件(TRAE)，最常见的TRAE是高磷血症(73.5%)、口干(55.9%)和脱发(50.0%)，14.7%的TRAE为3级或更高。3名受试者出现了SAEs，分别为直肠息肉、肝功能异常和胆管感染。没有因TRAE而停止治疗和死亡。常见不良反应有高磷血症，脱发，腹泻，指甲毒性，疲劳，消化不良，恶心，便秘，口腔炎，干眼症，口干，食欲不振，呕吐，关节痛，腹痛，低磷血症，背部疼痛和皮肤干燥。 这些结果显示接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。与全球研究数据相比，pemigatinib在中国患者中的数据更好，ORR和DCR更高，在安全性方面，没有发现新的不良反应。 推荐剂量 在开始使用Pemigatinib治疗之前，请确认是否存在FGFR2融合或重排。建议剂量为在21天周期内每天口服13.5 mg，连续14天，然后停药7天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随餐或不随餐 警告及注意事项： 1、PEMAZYRE可引起视网膜色素上皮脱离。在开始治疗之前，应先进行眼科检查，包括光学相干断层扫描（OCT），治疗前6个月每2个月进行一次眼科检查，此后每3个月进行一次眼科检查，并在任何时候紧急进行视觉症状。 2、高磷酸盐血症：磷酸盐水平升高是PEMAZYRE的药效学作用。监测高磷血症并根据高磷血症的持续时间和严重程度停止，降低剂量或永久中止治疗。（2.3，5.2） 3、胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议可能对胎儿具有潜在危险的生殖潜力患者，并使用有效的避孕方法。

2020年首款靶向药物的获批，给胆管癌药物治疗增加了一个非常重要的队列：靶向的FGFR抑制剂。2021年，同类药物的再上市，使得行业对FGFR抑制剂的开发充满了极大的兴趣。那么，凶险的晚期胆管癌与FGFR有什么关系？为什么获批的适应症重点提到FGFR2？全球针对FGFR/FGFR2的靶向药物开发状态如何？是否未来可期？请看本文。 胆管癌&FGFR2 胆管癌发生于肝脏胆管，致死率极高，预后不良，属罕见侵袭性恶性肿瘤，确诊时往往已经处于中晚期，失去手术治疗的机会。 图1 胆管癌的靶向治疗潜力靶点 流行病学方面，欧洲、美国、澳大利亚等地胆管癌发病率较低，约占0.3–3.5/10万；肝吸虫感染常见地区（例如泰国、中国和韩国）发病率要高很多；泰国东北部发生率为世界最高，年发病率为90/10万，占所有原发性肝癌的80%以上。发病患者主要出现在70岁以下，男女占比1.2~1.5/1。 目前，治疗药物的选择极为有限，吉西他滨联用顺铂是标准一线治疗方案，但疗效有限，不良反应明显，5年生存率仅为9%；值得注意的是，研究发现胆管癌患者15%～20%携带FGFR2遗传基因变异。 图2  2000-2015/美国地区胆管癌发病统计 治疗指南&FGFR2 胆管癌早期无明显症状，70%~80%患者确诊时已属晚期，若不接受治疗，整体中位生存时间仅为3~6月。指南推荐对于无法切除的晚期胆管癌治疗方案：1）临床试验；2）系统治疗；3）局部治疗；4）氟尿嘧啶联合EBRT放疗；5）最佳支持治疗。另外，对于晚期胆管癌推荐进行基因检测，以确定是否适合免疫治疗及靶向治疗。 目前晚期胆管癌首次化疗的一线方案为吉西他滨+顺铂联合用药；基于多项II期临床试验结果也可选择5-氟尿嘧啶+奥沙利铂、5-氟尿嘧啶+顺铂、卡培他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇、吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+奥沙利铂等联合用药方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨单药方案。 免疫治疗，目前帕博丽珠单抗已被批准用于显示MSI/dMMR的晚期胆管癌患者。 靶向治疗，IDH-1、FGFR2、NTRK进展相对较快，IDH-1和FGFR2近3年已有药物获批上市，尤其是FGFR2抑制剂的开发，受关注度较高。 图3  胆管癌诊治策略 FGFR&靶点作用机制 肿瘤微环境的重要成员之一，即为肿瘤相关成纤维细胞，是肿瘤微环境重要的组成之一，其活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；FGF，成纤维细胞生长因子，是一类多肽类物质，家族成员之间的氨基酸序列同源性约为25%~50%；FGFR，主要是4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。 FGFR2，作为成纤维细胞生长因子受体家族异构体的亚型之一，参与调节机体细胞的增殖、存活、迁移、分化和代谢等基本生命过程。有研究发现，307例胆管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向药物所获批的适应症来看，均指向FGFR家族中的FGFR2。 图4 肝内胆管癌靶向致癌信号通路示意图 已上市的2个FGFR靶向药物 FGFR靶向抑制剂的开发，主要集中于近3年已上市的选择性FGFR抑制剂，而针对于胆管癌这个适应症，代表品种为2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。 2020年4月FDA加速批准美国Incyte生物制药开发的pemigatinib，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率＞80%。 2021年5月，FDA加速批准QEDTherapeutic公司开发的Infigratinib，为一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。 由于Pemigatinib和Infigratinib均为FGFR泛抑制剂，而适应症获批均针对FGFR2亚型，故针对FGFR2亚型的靶点药物开发，正在火热进行当中。 FGFR2&全球药物开发情况 全球针对FGFR2抑制剂的开发，当前主要有3个品种，分别为安进公司与再鼎开发的单抗药物Bemarituzumab（最高临床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高临床I期）、Relay Therapeutics公司开发的RLY-4008（最高临床I期）。 Bemarituzumab，当前已被FDA授予突破性疗法认定，与化疗联合用于FGFR2b过表达、HER2阴性局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，当前主要的适应症是针对胃癌；在国内，也已获CDE授予突破性治疗认定。 Alofanib，属FGFR2选择性变构抑制剂，对FGF2诱导的KATO-III细胞中FRS2a的磷酸化具有显着的抑制作用（IC50<10 nM），并对任一细胞系中FGF2依赖性FGFR1和FGFR3磷酸化水平没有直接影响；当前的临床适应症也是主攻胃癌。 RLY-4008，是一种高选择性的FGFR2不可逆口服小分子抑制剂，当前的临床试验旨在评价患者携带FGFR2变化的胆管癌和其他实体瘤患者中的疗效和安全性；最新临床数据显示，在未接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合胆管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分缓解，肿瘤缩小56%~83%，呈现一定预防耐药的潜力，耐受性总体良好。 结语 看完胆管癌与FGFR/FGFR2之间的相互关系，大家可能可笔者有同样的感受：具突破性的进展，无疑将FGFR2推向了药物开发热门，且现今尚未形成火热的竞争赛道，对于开发者而言，还有空间。 FGFR2不仅仅在胆管癌领域大展拳脚，在胃癌领域当前也是极热的靶点，故为适应症的扩展，无疑提供了研究基础，市场也相应增大。总体而言，FGFR家族尤其是FGFR2抑制剂的开发，还有机会。 参考文献： 1. Biliary cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2016.doi:10.1093/annonc/mdw324 2. Epidemiology of Cholangiocarcinoma; United […]

文章来源：国际细胞临床与研究   近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）最新公示显示，信达生物FGFR 1/2/3抑制剂pemigatinib片，以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。   Pemigatinib是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，由Incyte公司和信达生物共同开发。已在FIGHT-202研究中显示出对FGFR2重排/融合的CCA患者的疗效和安全性，并已被FDA批准用于肝内胆管癌的二线治疗。   Pemigatinib二线治疗FGFR2融合ICC患者，OS长达30.1个月 在今年的ASCO会议上，也公布了FIGHT-202研究的最新随访数据。研究共有147例患者入组(A组：FGFR2融合/重排，n=108；B组：其他FGF/FGFR突变，n = 20；C组：无FGF/FGFR突变，n=17）。在A组患者中，有92例FGFR2融合和15例FGFR2重排；最常见的融合伙伴为BICC1（29%）。在本次更新分析的数据截止日期，中位随访时间为30.4个月。   研究结果显示，此次更新的A组患者的ORR为37%，CR为3.7%；DCR为82.4%，mDOR为8.1个月，mOS为17.5个月。 对总生存进行分层分析，发现对Pemigatinib治疗有反应的患者的总生存显著优于无反应患者，mOS分别为30.1 vs 13.7个月。 A组患者的mPFS为7个月，显著优于B组和C组患者（2.1个月和1.5个月）。 安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件(TEAEs)是高磷血症(58.5%;≥3级，0%)，脱发(49.7%;0%)，腹泻(46.9%;3.4%)，疲劳(43.5%;5.4%)，恶心(41.5%;2%)，味觉障碍(40.8%;0%)。   总体而言，既往接受过治疗的FGFR2融合或重排的晚期/转移性CCA患者中，有37%在接受Pemigatinib治疗后获得了确认的客观缓解，其中包括4名出现CR的患者。中位随访30.4个月，FGFR融合/重排患者的mOS为17.5个月。值得注意的是，在对Pemigatinib治疗有反应的患者中，mOS高达30.1个月。这些结果强化了原始数据，显示了接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。目前，Pemigatinib对比GC化疗一线治疗FGFR2重排/融合的CCA的III期临床研究正在开展中，我们也期待能有更好的消息传来。   胆管癌第二款靶向药：Infigratinib二线治疗FGFR2融合/重排患者，DCR为84.3% 5月底，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。   此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。   该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。   研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。   FGFR4抑制剂开始攻略晚期肝癌，H3B-6527后线治疗OS长达10.6个月 在超过30%的HCC组织样本中发现FGF19过表达，导致肿瘤细胞对FGFR4激酶活性的依赖。有证据表明，过度活化的成纤维细胞生长因子4 (FGFR4)信号通路导致肿瘤生长增强。H3B-6527是一种有效的共价FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞系的生长抑制和凋亡。一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。   患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(每日一次QD= 48，每日两次BID= 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。   中期数据分析显示，在所有HCC患者中，接受QD给药的ORR为8.3%，BID给药的ORR为0%；临床获益率（CBR分别为52%和38%）。此外，QD组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，BID组为3.4个月；QD组的中位总生存期(OS)为11.1个月，BID组为8.0个月。 […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 J Hepatol：EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 JTO：乳腺癌患者又发生肺癌？吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 JTO：从不吸烟却罹患肺癌？这3种人风险最高 JTO：ITMIG胸腺瘤复发分类，能有效预测生存预后吗？ Cell Discovery：仁济医院发现肿瘤相关成纤维细胞全新亚群，有望为胰腺癌免疫治疗提供新的策略及思路 新药：FDA批准抗体偶联药物扩展适应证，治疗膀胱癌 新药：三代ALK抑制剂劳拉替尼在中国拟纳入优先审评 新药：FGFR抑制剂pemigatinib在中国拟纳入优先审评 01 J Hepatol：EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 近日，欧洲肝脏研究协会（EASL）在Journal Of Hepatology杂志上发布了关于肝细胞癌（HCC）全身治疗的立场文件。 官网截图 文件指出，自2018年制定HCC管理的EASL临床实践指南以来，新的数据涌现。目前在一些国家获得许可的药物包括4种口服多酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼）、1种抗血管生成抗体（雷莫芦单抗）和4种免疫检查点抑制剂单药治疗或联合治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗）。在大多数敏感性肿瘤和肝功能保留良好（使其适合连续治疗）的患者中，预期生存期延长超过2年。由于在任何给定的情况下都有不同的选择可用，疗效证据的可靠性和给定药物的安全性特征与患者特征和偏好的正确匹配是做出合理治疗决策的关键。 本文件中的建议修订了之前的EASL临床实践指南，旨在帮助为当前的患者提供最佳治疗。鉴于多项正在进行和有前景的试验，预计在不久的将来HCC全身治疗将取得进一步进展，这些建议将定期更新。 02 JTO：乳腺癌患者又发生肺癌？吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 四川大学华西医院胸外科车国卫教授等基于400万病例的2项Meta分析发现，与一般人群相比，乳腺癌患者更易发生原发性肺癌，且该风险受吸烟、放疗、化疗、雌激素受体（ER）状态和孕激素受体（PR）状态的影响。该研究结果发表在Journal of Thoracic Oncology。 网站截图 研究人员检索了PubMed、EMBASE和Web of Science数据库，检索时间均为从建库日期至2020年10月11日。共进行了2项独立的Meta分析：一项聚焦于报告乳腺癌患者后续发生肺癌的风险的研究，一项聚焦于探索乳腺癌患者后续发生肺癌的危险因素的研究。 其中，第一项Meta分析共纳入有15项研究，涉及1161979例患者。汇总结果表明，女性乳腺癌患者后续发生肺癌的风险显著增高（SIR=1.25，P＜0.001）。 第二项Meta分析共纳入22篇文献，涉及3090620例患者。汇总结果表明，吸烟（OR=9.73，P＜0.001）和放疗（RR=1.40，P＜0.001）是乳腺癌患者发生肺癌的危险因素，化疗（RR=0.69，P=0.002）、ER阳性状态（RR=0.93，P=0.014）和PR阳性状态（RR=0.86，P＜0.001）是保护因素。 同时，研究人员还基于乳腺癌和肺癌相对位置（同侧vs对侧）进行了亚组分析，发现放疗仅增加了乳腺癌患者同侧肺癌的发生风险（RR=1.27，P=0.001）。 03 JTO：从不吸烟却罹患肺癌？这3种人风险最高 近日，Journal of Thoracic Oncology杂志发表的一项研究显示，与既往吸烟的肺癌患者相比，从不吸烟者罹患肺癌与女性、亚洲人和空气污染暴露有很强的相关性。该研究结果提示，在评估肺癌风险时，应考虑将环境空气污染物的累积暴露量与传统危险因素结合起来。 网站截图 空气污染可能在从不吸烟人群，尤其是东亚女性肺癌的发生中起重要作用。本研究的目的是比较既往吸烟和从不吸烟肺癌患者的累积环境空气污染暴露量。 研究人员对一系列从不吸烟和既往吸烟的新诊断肺癌患者的性别、种族、室外和室内空气污染暴露情况进行比较。利用个人居住历史，使用高空间分辨率全球暴露模型对20年期间室外颗粒物（PM2.5）的累积暴露量进行了量化。 结果显示，在1005例肺癌患者中，女性占56%，从不吸烟者占33%。与曾经吸烟的肺癌患者相比，从不吸烟的肺癌患者年龄更小，亚洲人更多，患慢性阻塞性肺疾病或肺癌家族史的可能性更低，室外PM2.5暴露更多，但二手烟暴露更少。多变量逻辑回归分析显示，从不吸烟的肺癌与女性（OR 4.01，95%CI 2.76-5.82，p＜0.001）、亚洲人（亚洲人vs非亚洲人OR 6.48，95%CI 4.42-9.50，p＜0.001）和更多的空气污染暴露（OR 1.79，95%CI 1.10-7.2.90，p=0.019）显著相关。 04 JTO：ITMIG胸腺瘤复发分类，能有效预测生存预后吗？ 国际胸腺肿瘤协作组（ITMIG）根据形态学部位对胸腺瘤复发进行分类，但其在预后预测中的有效性尚未得到很好的研究。近日，Journal of […]

美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者，pemigatinib开启了胆管癌靶向治疗的大门