T-VEC

溶瘤病毒已经成为癌症领域的新方向，前景广阔。

​PD-1抑制剂单药使用，在绝大多数晚期实体瘤中，除非精选人群（比如专门挑PD-L1阳性、TMB高、MSI阳性……），有效率只有15%-30%。 为了尽可能在最广大的病友群中，提高治疗的有效率，联合治疗一直是研究热点。 截至目前，PD-1抑制剂联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物（如贝伐、阿昔替尼、仑伐替尼等），联合CTLA-4抗体伊匹木单抗Y药，都已经有成功的先例，在国内外也已经陆陆续续上市。比如： ● PD-1抗体K药联合化疗，已经成为绝大多数晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案之一，在国内、国外都已经上市，写入指南，大规模推广； ● 相比于单药PD-1抑制剂，联合化疗以后，有效率可以从20%左右翻倍到40%-50%，生存期也明显延长，5年生存率也明显提高，堪称抗癌典范。 那么，除了上述这些已经路人皆知的联合方案，近期又涌现出哪些潜在的PD-1抑制剂的黄金搭档呢？今天，咚咚给大家做一个简单的分享。 1 抗体偶联药物EV联合K药，有效率超70% 最近几个月，是抗体偶联药物大出风头的时候，好几个神药级的抗体偶联药物接连上市，其中就包括Enfortumab Vedotin、DS-8201、IMMU-132等，具体可以复习/预习咚咚之前发的科普文章： ● 给化疗装上“眼睛”：抗体藕联抗癌药，精准治疗带来疗效革命 ● 颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! ● PD-1治疗无效？抗癌新药EV解决免疫治疗难题，控制率达78% 上面的老文章里已经提到Enfortumab Vedotin用于PD-1抗体治疗失败的晚期膀胱癌等尿路上皮癌患者，有效率可以达到44%，控制率达到78%。 那么，如果让PD-1抗体和这个Enfortumab Vedotin强强联合呢，会不会效果更好？ 的确是这样的，2020年2月，美国FDA授予PD-1抗体K药联合Enfortumab Vedotin这个组合疗法“突破性疗法“资格，依据是一个45人参与的I/II期临床试验的结果。 晚期不耐受铂类化疗的初治的尿路上皮癌患者，接受K药+Enfortumab Vedotin治疗： 15.6%的患者肿瘤完全消失、总计有73%的患者肿瘤明显缩小，还有22%的患者肿瘤保持稳定，疾病控制率高达95%。 中位随访1年左右，55%的患者疗效一直保持，84%的患者疗效保持时间已经超过半年，54%的患者疗效保持时间已经突破1年，中位无疾病进展生存时间为12.3个月，中位总生存时间远未达到。 目前上述组合方案，正在开展III期临床试验。 2 溶瘤病毒T-VEC：联合K药治疗软组织肉瘤，有效率提高数倍 T-VEC是一款基因改造后的溶瘤病毒，率先在恶性黑色素瘤中上市。 在恶性黑色瘤中，T-VEC联合PD-1抗体，小规模临床试验提示，可以达到60%的完全缓解率——注意，不是有效率，是可以让60%左右的全身到处转移的晚期病人，实现肿瘤完全消失。（因此，T-VEC和PD-1抗体的搭配，一直在其他实体瘤中做尝试） 近期，研究者就选中了非常难治的软组织肉瘤作为突破口。因为，除了极少数亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤等）外，单药PD-1抑制剂用于软组织肉瘤的有效率基本在5%-10%之间，也就是100个人尝试，只有个位数患者碰巧起效的。 单药治疗效果这么差，联合治疗稍微提高一点就容易脱颖而出，因此成为组合疗法拿来联手的优先选择之一。 日前，II期临床试验数据正式公布：20名患者接受治疗（平滑肌肉瘤5人、血管肉瘤3人、未分化多形性肉瘤2人、未分化肉瘤3人，还有其他稀奇古怪的7种亚型，每种1人），中位年龄是63.5岁，都是其他治疗失败的难治性晚期肉瘤患者，甚至包括5名患者已经接受过O药或者O药联合Y药治疗。 接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后结果显示： 客观有效率达到了35%（相比单药的5%-10%，提高了数倍），疾病控制率70%，疗效维持的中位时间为56周。 这样一个结果，相比于历史记录还是有不少的进步的。因此，该组合方案目前也正在推动进一步扩大样本量，开展更有说服力的临床试验。 3 PI3Kγ抑制剂IPI-549联合O药，获FDA优先评审资格 上面提到的两个药物，都跑去和K药组搭档；O药，这几年自然也没有闲着。 最后也分享一个O药找来的搭档——IPI-549，这是一个小分子靶向药，可以通过清除肿瘤微环境中扯后腿的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）来促进免疫治疗的疗效——MDSC细胞，从它的中文名就可以猜出来，这是一群从人体骨髓中跑出来，却专门干坏事的家伙。IPI-549通过清除MDSC细胞来配合PD-1抗体，起到双剑合璧的作用。 目前已经公布的小规模数据显示，IPI-549联合O药，对包括膀胱癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤都有不俗的疗效： 82例PD-1抑制剂单药治疗失败或者预期对PD-1抑制剂单药不敏感的晚期实体瘤患者入组，截至目前已经有15例患者肿瘤明显缩小或稳定。而副作用轻微可控。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-frontline-enfortumab-vedotinpembrolizumab-in-bladder-cancer?p=2 [2]. Objective Response Rate Among […]

溶瘤病毒T-VEC已于2015年在美国批准上市，成为治疗手术不可切除的恶性黑色素瘤的一大利器。 T-VEC是经过基因改造的1型单纯性疱疹病毒（HSV-1），科学家们将粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因插入到病毒里，从而使溶瘤病毒在肿瘤内溶解肿瘤的同时还能制造GM-CSF去刺激T细胞的局部免疫应答。科学家们还改造了疱疹病毒用于感染人类的有害基因，进而限制了使用T-VEC而得疱疹和脑炎的风险。 目前T-VEC的使用是直接注射到黑色素瘤当中，而3月19日-22日在洛杉矶召开的2018年美国放射介入年会上，加州大学洛杉矶分校的医学团队展示了他们在使用T-VEC直接注射到患者肝转移肿瘤中的安全性报告。 很多病友的理解是，一开始在肺部发现就是肺癌，后面转移到肝部就是肝癌。其实不然，转移的肿瘤病理和生物学活性都和原发肿瘤一致，全身治疗也是以原发肿瘤为主，肝部转移肿瘤局部治疗。   试验设计： 这项I期临床试验的报告来自于14名患者，其中包括乳腺癌肝转移，结直肠癌肝转移，胃食管癌肝转移，黑色素瘤肝转移，非小细胞肺癌肝转移和肾细胞癌肝转移。 溶瘤病毒在超声引导下或CT引导下直接注射进肝脏的转移瘤内。试验是剂量爬坡试验，14名患者接受了起始浓度为1×106 PFU每毫升的病毒，直到注射的病毒量达到4×107 PFU每毫升 或1×108 PFU每毫升（PFU是病毒学中用于表示病毒数量的单位）。患者注射周期为每3周注射一次。注射多少毫升则依据病灶大小来计算。最终试验确定了使用病毒的最大承受浓度为108 PFU每毫升。患者接受的中位注射次数为3次，另有1名患者接受了多达12次的瘤内注射。   试验结果： 14位患者中有4人（28.6%）出现了3/4级治疗相关副作用，这些副作用包括贫血，恶心，谷氨酰基转移酶GGT升高，以及肝转氨酶ALT和AST升高。除此之外并无严重不良反应。 14名患者中有12名患者用来评价剂量限制性毒性。其中只在1人中观察到了剂量限制性毒性：这位患者在接受1次注射后便出现了3级转氨酶AST升高和2级胆红素升高。 因为至今还没有任何研究观察过肝转移患者接受瘤内注射溶瘤病毒的最大承受剂量的情况，所以这项试验对今后使用溶瘤病毒局部治疗晚期肿瘤肝转移至关重要。 研究者们也已经开始准备下一步的II期临床研究，来研究此种治疗方法的有效性。此外T-VEC肝内转移灶瘤内注射的局部治疗手段联合PD-1抗体的全身治疗策略来治疗晚期多种癌症肝转移的临床试验也在计划筹备之中。   参考文献： [1] Talimogene Laherparepvec for the Treatment of Advanced Melanoma. Patrick A. Ott and F. Stephen Hodi. DOI: 10.1158/1078-0432. Clinical Cancer Research, July 2016 [2] Society of Interventional Radiology (SIR) 2018 Annual Scientific Meeting. Abstract […]

目前，抗PD-1或PD-L1治疗在转移性黑色素瘤、头颈部肿瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等方面都取得了不错的疗效，为许许多多的癌症病人带来了希望。 但是，在所有的这些适应症中，都仅有部分病人能够取得比较好的治疗效果，为什么会出现这种现象呢？Herbst和Tumeh等人的研究发现，部分病人之所以疗效不佳，很可能是因为这部分病人的肿瘤中本身就缺乏CD8+T淋巴细胞的浸润，即使我们封闭了PD-1或PD-L1，解除了抑制，也不能起到很好的激发细胞免疫的作用。 那么，怎么才能诱导T细胞浸润入肿瘤组织，提高抗PD-1或PD-L1治疗的敏感性呢？ 来自加利福尼亚大学的Antoni Ribas等人针对这个问题进行的一项1b期临床研究将在很大程度上为问题的解决提供新的思路和方法。 研究人员将溶肿瘤病毒Talimogene Laherparepvec（T-VEC，一种由单纯疱疹病毒经基因改造后获得的溶肿瘤病毒，可以选择性的攻击肿瘤细胞，2015年10月由FDA批准上市，是首个用于黑色素瘤免疫治疗的溶肿瘤病毒）和Pembrolizumab相结合，对21名黑色素瘤病人进行了治疗，取得了惊人的效果。 首先，对病人进行T-VEC的瘤内注射，第一次以4ml×10^6pfu（病毒单位）每ml的剂量进行，3周后，以完全注射剂量4ml×10^8pfu每ml进行注射，每两周注射一次，同时也按每两周200mg的剂量静脉使用Pembrolizumab。 最终的研究成果是喜人的。 第一，这两种药物的联合治疗并没有增加药物的毒副作用。在21名病人中并没有出现新的或者是剂量限制性毒副作用，最常见的副反应是疲劳（62%）、寒战（48%）和发热（43%），这与单独使用T-VEC或Pembrolizumab的副作用的一致的。 第二，联合治疗使病灶明显减小。在注射了T-VEC的病灶中，有82%缩小了50%以上，而在那些没有进行T-VEC注射的病灶中，非内脏病灶和内脏病灶分别有43%和33%缩小了50%以上。 第三，联合治疗对大部分CD8+T细胞浸润较少的病人有效。在治疗开始之前，研究人员对每名病人的肿瘤组织都进行了活检分析，发现有13名名人的肿瘤组织中CD8+T细胞浸润较少（<1000个细胞/mm^2），根据以往的研究成果，这类病人如果单独使用Pembrolizumab治疗可能效果不会太理想，而在本次联合治疗中，有9名病人取得了较好的疗效。同时研究者们还发现，在5名干扰素γ（能够降低PD-L1的表达）水平较低的患者中，也有3名患者对联合治疗产生了良好的应答。 第四，在潜在的治疗效能方面，研究者们也分析了循环血液中的免疫细胞，发现在仅仅使用T-VEC进行瘤内注射后，血液中的CD8+和CD4+T细胞都有增加，这看似会增加免疫抗癌作用，但是同时发生的变化可不仅限于此，T细胞表面的PD-1受体也会增加，也就意味着肿瘤对免疫细胞的抵抗作用也会增加，此时，Pembrolizumab的使用刚好完美的解决了这个矛盾，这也是为什么联合治疗效果更加的原因。 红色代表T细胞，随着时间的推移，T细胞越来越多 这项发表于顶尖期刊Cell上的研究，必将给单药治疗效果不理想的患者带来新的希望，也必将为肿瘤药物治疗开创一个新的思路和方向。   参考文献： Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy.Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027.

  最近，不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏： 日前，国际顶尖学术杂志《cell》（这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家，公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志）发表了： ‍PD-1抗体K药（静脉注射），联合溶瘤病毒T-VEC（瘤内注射）治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人，有效率62%，其中33%（如果算上未确认的病友，一共是38%）的病友肿瘤完全消失，而副作用不大。 这样一个消息，的确是轰动性的。但是，萝卜医生希望各位病友懂的更多，因此今天给大家再讲一讲这个临床试验，以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。 ‍PD-1抗体：pembrolizumab（K药）治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%；其中，对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤，有效率更高。这是基本常识了。 T-VEC：是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒，在若干表浅或者较为方便的病灶内注射，可以激活全身的抗癌免疫反应，从而诱导全身的病灶（包括注射过药品和没有注射过药品的病灶）消退，有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒，通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞，尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子，GM-CSF。因此，从理论上讲，T-VEC瘤内注射以后，一部分癌细胞凋亡，释放了抗原，而天然免疫细胞又被激活，可以很好地完成抗原呈递，从而接力传导到适应性免疫反应中，激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士，从而把一部分原来是冷肿瘤的病人，改造了热肿瘤；为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂，发挥疗效创造良好的条件。 上述设想和背景，是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念，这个临床试验是这样设计的： 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗，同时留取基线的穿刺活检标本； 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗； 第6周开始，以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药（剂量是200mg），同时在第6周留取第二份穿刺活检标本； 在第30周，留取第三份穿刺活检标本。 这个临床试验一共入组了21名患者，疗效数据开头就说过了：完全缓解率33%，有效率62%，疾病控制率76%，而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到，起效的病人中，在该论文发表的时候，大部分人疗效一直维持： 不仅如此，更重要的是。这一次，因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后，这三个时期，分别留取足够多的活检标本；经过详细的免疫学分析，我们第一次在病人标本里，实实在在地看到了——溶瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤，也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤，变成了有免疫细胞浸润的肿瘤；从而提到了PD-1抗体的有效率。 下图就是3个典型的病人，在三个不同时间段的活检标本中，肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞，红色越密、越多，代表肿瘤组织中免疫细胞越多，越对免疫治疗有效。 单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%，这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%，尽管是小规模数据，但是依然鼓舞人心。 而且，更为重要的是，一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤，在接受了溶瘤病毒处理后，变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤，而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。 ‍ 让我们共同祝愿，正在招募病人的三期临床试验（PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂），取得成功！ 参考文献： [1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119 [2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.