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为了治疗癌症,他们开始给病人注射病毒……

作者:小D|2020年08月19日| 浏览:1295

本文来源自|与癌共舞订阅号

 

给病人注射病毒?这个世界是不是有点太疯狂了?

实际上这是真的,但也不是所有病毒都可以,只有一些溶瘤病毒能够用于癌症治疗。所谓溶瘤病毒,并不是特定的一种病毒,而是指一类倾向于感染肿瘤细胞,同时在癌细胞里面能够大量繁殖,最终让肿瘤细胞裂解,破碎,死亡的一类病毒。

世界上最早出现溶瘤病毒的报道是在上个世纪50年代,但是一名子宫颈癌患者在感染到狂犬病毒后,肿瘤体积减小,并逐渐消退。由此,病毒可以“治愈”癌症这个想法就在科学家的脑子里开始传播,蔓延。

 

正所谓“以毒攻毒”,于是有狂野的医生直接往癌症病人体内打入病毒,但那个时代纯化病毒的技术并不是特别成熟,基本就是把被病毒感染的病人血清直接注射到癌症患者的身体里去,更疯狂的甚至用未灭活的活体病毒。有两个典型的人物代表:Alice Moore和Chester Southam,他们进行了很多的试验,发了无数的论文,顺便还炒热了“溶瘤病毒”这个概念。

现实是残酷的,这些病毒要么是无效的,要么是不安全的。总之,这项试验没有想象中的靠谱,病毒无法“治疗”癌症,“以毒攻毒”也没有实现,有效的例子很少,多数病人遭受到严重感染,甚至有人因此死亡。于是这个狂野的想法也就暂时搁浅了,溶瘤病毒的热度也在逐渐下降。

现在看来这些试验是极其疯狂的,但是在当时,癌症的治疗手段有限,不像现在有各种靶向药选择,也没有免疫疗法。这种新的癌症治疗方法,可能是患者们活下去的唯一的希望。

 

虽然遭受了挫折,但科学家们并没有停止对真理的探索,在往后的三十年间,他们一直在寻找更优秀的溶瘤病毒。由于科学和技术的限制,即使找到了一些病毒,体外试验取得很好的效果,但是在动物实验中结果不尽如人意,更不必说临床了。

直到上个世纪90年代,生物医学开始高速发展,人们试图操控生命的本质,以一种更加微观的方式——基因改造。

随着基因编辑技术不断成熟,溶瘤病毒迎来了发展的契机,得到了质的蜕变。经过改造后的溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒,少了毒性基因,更加安全。同时给病毒加一些特殊的基因,不仅能够特异性杀死癌细胞,也可以激活免疫系统,形成更长期持久治疗的效果。

 

1991年,Martuza团队拉开了现代溶瘤病毒治疗癌症的帷幕。他们在《科学》杂志发表文章,报道他们构建的敲除TK基因的神经毒性减弱的溶瘤单纯疱疹病毒,在恶性胶质瘤治疗方面有一定的疗效。

在这篇文章被报道后的20多年间,上百种溶瘤病毒开始涌入试验,但是多数病毒并不适合用于癌症治疗,能够进入临床试验的病毒不是很多,至于能够进入III期临床的溶瘤病毒更是少的可怜。

在2005年,中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准世界首个溶瘤病毒,上海三维生物技术有限公司的H101上市,与化疗联合用于治疗难治性晚期鼻咽癌。这个叫H101的病毒在临床上也掀不起多大的波澜,安全性也还可以,但是在疗效方面的成果不是很显著,曾试图冲破国门走向世界,却被美国和欧洲的药监局多次拍死。

 

2014年,又掀起了一波溶瘤病毒的抗癌浪潮。中山大学的颜光美教授研究小组在《美国科学院院刊》上发了一篇论文,阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒,具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长,而不影响正常细胞。

在此后的两年多时间里,针对M1溶瘤病毒的研究不断取得新进展,除了最新发现的精准增效剂外,团队成员还验证了M1溶瘤病毒作用于非人灵长类——食蟹猴的安全性。溶瘤病毒M1可以诱导肿瘤细胞释放具有细胞毒性的因子,进而杀伤这些细胞周围尚未感染溶瘤病毒M1的肿瘤细胞。颜光美教授的“溶瘤病毒M1”项目也成为该领域国内关注的焦点。

2015年10月,美国FDA批准溶瘤病毒产品,安进Amgen公司的T-Vec正式上市,通过瘤内注射的方式,治疗晚期恶性黑色素瘤。至此,溶瘤病毒在癌症治疗领域树立了一个里程碑,成为一种比较成熟治疗方式。

经过不断的发展,溶瘤病毒已经成为癌症领域的新方向。无论是与其他药联合治疗还是单药治疗,都显示了极高的发展前景。

2017年9月,《细胞》发表了PD-1抗体Keytruda(k药)与溶瘤病毒疗法Imlygic(T-VEC)联合治疗黑色素瘤患者的一项临床数据。21名转移性黑色素瘤患者的多中心的1b期临床试验中,联合治疗使得这类患者的应答率提升至了为62%,并且比单独使用Keytruda(k药)或T-VEC治疗的预期缓解率(通常约为35%-40%)要高得多。

 

同年10月,安进Amgen公司发表的数据表示,相比较于CTLA-4抗体Ipilimumab(伊匹木单抗)单药治疗,溶瘤病毒联合伊匹木单抗的疗法使得患者的总体反应率翻了一番。

 

2018年6月,顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》发表文章,转基因病毒“人鼻炎病毒和脊髓灰质炎病毒的杂合病毒株”(PVSRIPO),对晚期脑癌(晚期胶质母细胞瘤)患者进行治疗,结果发现,21%的患者存活期超过了3年,是传统化疗生存率的5倍。

这项试验是从2012年开始启动,招募了61名脑肿瘤患者,这些患者全部达到世界卫生组织(WTO)颅脑肿瘤分级IV级,意味着此时化疗、手术等方法都已经彻底失去价值。直到试验数据截止时,8名接受溶瘤病毒治疗的患者依然保持着病情稳定,其中两名患者的脑内已经检测不到肿瘤。

 

 

横坐标为时间,纵坐标是生存率,蓝色曲线为接受PVSRIPO重组病毒治疗的实验组,而红色曲线则为对照组。

从上个世纪到今天,60多年的发展才使得溶瘤病毒逐渐走入人们的视野。或许,随着医学科技的发展,溶瘤病毒在未来可以成为一种可靠而又低廉的癌症治疗手段。

 

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