缓解率67.1％，持续15.7个月！恩曲替尼试验长期随访结果更新！

文章来源：基因药物汇

2019年8月，基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2共计三项试验的结果，FDA批准了恩曲替尼的非小细胞肺癌适应症。自此，ROS1阳性的非小细胞肺癌脑转移患者终于有了一种效果远超克唑替尼的治疗选择。

4月10日刊发的最新一期J Clin Oncol（临床肿瘤学杂志）上，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的长期随访结果，证明恩曲替尼治疗能够使患者获得长期的临床益处。

除了在治疗脑转移患者方面效果出色，恩曲替尼治疗各亚型患者的整体效果都非常优秀！

本次更新的数据同样来自于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2试验，随访时间更长，能够更加明确恩曲替尼在更多类型的患者、更长的治疗期或随访期内的疗效。

报告中共分析了161例患者的结果，均为18岁或以上的成年患者；其中包括了基线存在或不存在脑转移、接受或未接受过前线方案治疗的患者，同时包括了45.3%的亚洲患者。

根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。

研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。

研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。

而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。

值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。

同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。

截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。

目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。

根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。

在总计210例ROS1融合突变患者中，93%的患者经历了任何级别的治疗相关不良事件。大部分事件为1~2级，主要包括最常见的消化不良（42.9％）、头晕（34.3％）和便秘（31.4％）。

最常见的3级或以上不良事件包括体重增加（8.1％）、丙氨酸转氨酶升高（3.3％）和腹泻（2.9％）。3.3%的患者经历了4级治疗相关不良事件。

严重不良事件比较罕见，主要包括发热（1.4％）、认知障碍（1.0％）和呕吐（1.0％）。7.6%的患者中止治疗，29.0%的患者需要降低剂量，30.5%的患者曾在治疗的某个时间点中断用药。

根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。

当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。

当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”（impressive）这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。

但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半（55%）的脑转移患者缓解持续在12个月以上。

研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时（基线时）已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。

ROS1融合突变是非小细胞肺癌重要的驱动突变之一，在所有非小细胞肺癌中约占1~2%，在亚洲患者群体、无吸烟史患者及女性患者中更加常见。

目前，在研的ROS1抑制剂非常多，疗效整体不错，患者的生存希望比较乐观。除已经获批的多款药物以外，还有包括瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005）、AB-106、CT-707等多款药物在内的“下一代”ROS1抑制剂正在进行临床试验，有望成为初治患者以及第一代药物耐药患者的良好选择。