覆盖超过20类癌症，泛癌种“钻石”靶点NTRK融合检测指南及最新药物进展！-咚咚肿瘤科

文章来源：环宇达康国际医讯

近两年,NTRK基因无疑成为全球最火的抗癌靶点之一，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。

目前国际上的NTRK抑制剂不断传来好消息，两款疗效卓越的靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼已经上市，客观缓解率分别高达75%和57.4%，引起了巨大的轰动，自此无论是常见癌症还是罕见癌症，早期还是晚期，只要存在特定的突变，就可能通过这些广谱抗癌药重获新生。目前这两款药物每年可以帮助成千上万的人，很多NTRK融合癌症患者接受治疗后重新回到了正常生活。

一，无法手术，放化疗的恶性肉瘤重回正常生活

二，拯救致命脑胶质瘤：几周内肿瘤停止生长

三，晚期肺癌获得长生存机会

四，挑战“癌王”：81岁高龄的晚期胰腺癌几乎全部消失

肿瘤完全消失！“革命性”药物让癌症在3天内迅速消退，对17类癌症有效

近期国内也传来重磅喜讯：

5 月 20 日，CDE 官网显示，拜耳在国内递交硫酸 Larotrectinib 胶囊上市申请并获受理（受理号：JXHS2101015）。这意味着，全球首款不区分肿瘤来源的泛癌种靶向药有望在国内获批，相信在不远的将来，国内的癌症患者会迎来这款“治愈系”抗癌药。详情点击：“传奇”抗癌药24小时击退肿瘤！对17类癌症有效！已上市

NTRK基因成为了新一代“钻石”靶点，成为全球研发的热点，全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献，为大家整理了关于NTRK靶点的最新研发进展，希望给大家带来战胜癌症信心。

什么是NTRK基因？

NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）全称神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。在健康组织中，NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。

什么是NTRK融合？

当NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。

NTRK在各类癌症中的突变频率

目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%，强烈建议这几类患者检测NTRK基因。

如何检测NTRK基因？

NTRK基因融合并不常见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。

目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测，其中，NGS二代测序最具优势。此外，FDA已经专门批准了NTRK的检测产品。原文链接：锦上添花！FDA指定FoundationOne CDx为“不限癌种”靶向药拉罗替尼的伴随诊断

FDA批准的NTRK靶向药有哪些？

目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。这两款药物成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。

药品信息	拉罗替尼	恩曲替尼
通用名	32800美元/月	17050美元/月
通用名	Vitrakvi	Rozlytrek
英文名	Larotrectinib	Entrectinib
代号	LOXO-101	RXDX-101
生产厂家	拜尔	罗氏
作用靶点	NTRK	NTRK/ROS1/ALK
上市时间	2018年11月26日	2019年8月16日

美国

客观缓解率高达91%！新一代“传奇”抗癌药TPX-0005再创新纪录

Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上！抗TRK的能力是拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！

这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。详情点击：客观缓解率高达91%！新一代“传奇”抗癌药Repotrectinib再创新纪录

目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。好消息是Repotrectinib的全球II期注册研究TRIDENT-1已正式在国内开始开始招募患者了，这意味着国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗，想参加的患者尽快联系全球肿瘤医生网医学部吧！详情点击：终于来了！新一代广谱抗癌药TPX-0005国内临床试验正式启动！首例患者成功入组

克服拉罗替尼耐药，第二代NTRK抑制剂LOXO-195问世

科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。

根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。

结果十分乐观！

在美国亚特兰大AACR会议上公布的最新研究显示：在使用一代TRK抑制剂治疗耐药后，LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。”

这是一项一期试验，所以入组的患者不多，一共有31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组，包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤，最常见的是肉瘤（16％），胃肠道间质瘤（13％），胰腺癌（12％）和乳腺癌（各20％）。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib，9例接受过恩曲替尼entrectinib，1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。

截至2018年12月3日，29名患者的治疗效果可以评估，10名患者（34％）出现完全缓解或部分响应。另外9名患者病情稳定。

“LOXO-195在剂量小于或等于100 mg BID时耐受良好; 最佳剂量和时间表仍在探索中。原文链接：第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效！

第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药Taletrectinib

Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。

这款抗癌新药是2018年底从日本第一三共株式会社独家引进，早期临床试验结果显示，AB-106具有以下特点：

对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。
安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期。
对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。
跨癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用。

根据中国国家药监局药品审评中心公示，目前小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊已于近日获得2项临床试验默示许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤；另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌（NSCLC）。

需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

中国

曾经，这种先进的治疗药物技术一直掌握在医疗发达国家，很多病友只能苦苦等待国内的临床试验审批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有无数的病友们在等待中遗憾离开。这一切将被改写！近两年我们国家的创新抗癌药物研发迅速发展，目前已有5款在研NTRK抑制剂进入临床研究中，中国的病友们终于迎来新希望！

ICP-723

ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶（泛TRK）小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制剂产生耐药性的患者。2019年3月17日，ICP-723片申报临床试验申请，目前已正式开始招募患者。

作用靶点

NTRK

招募信息

一项评价 ICP-723 在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学的多中心、非随机、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验

推荐指数

★★★★★

TL118

TL118胶囊是一款国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药，全球上市的同样用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。

作用靶点

NTRK

招募信息

TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增、开放的I期临床试验

推荐指数

★★★★★

SIM-1803

SIM-1803是自主研发的二代抗肿瘤NTRK多激酶小分子抑制剂，能够潜在靶向NTRK、ROS1和ALK原发性突变和NTRK、ROS1继发性耐药突变，已获得新药临床批文，目前已正式在中国启动I期临床试验并招募患者。

作用靶点

NTRK/ROS1/ALK

招募信息

接棒“治愈系神药”！多款二代NTRK抑制剂震撼亮相，力克耐药突变！

推荐指数

★★★★★

HG030

HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。HG030拟用于携带NTRK及ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验，招募患者中。

BPI-28592

BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。当前，Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑制剂分别在美国和日本上市，中国区域尚未有TRK抑制剂上市。目前这款药物正在开展临床试验，招募患者中。