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EGFR-TKI靶向时代的一线优化选择

作者:半夏|2021年09月06日| 浏览:2936

 

奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一具有OS获益的EGFR-TKI单药。

总生存期(OS)是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间,现阶段晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗目标是尽可能延长患者的生存期,提高生活质量,减轻患者痛苦,使晚期NSCLC变为慢性病。进一步延长OS,不仅是患者和医生最关心的问题,也是评估肿瘤临床获益的金标准。在延长OS的探索征程中,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)从第一代发展到第三代,不断取得突破。奥希替尼是目前唯一一个在晚期EGFR突变NSCLC中获批一线治疗适应症的三代EGFR-TKI,它开创了EGFR-TKI能够让这类患者OS获益的先河,且安全性良好,达到了真正让晚期患者活得更久、活得更好的目的。

01

一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益

目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位,且相比化疗均能显著延长无进展生存期(PFS),但与对照组比较OS均没有显著获益[1]

随后,第二代EGFR-TKI也进行了相应探索,在LUX-LUNG 7研究[2]中,阿法替尼相比吉非替尼,中位PFS显著延长0.1个月(11.0个月 vs 10.9个月,HR=0.73,95%CI 0.57-0.95),但中位OS无显著获益(27.9个月 vs 24.5个月,HR=0.86,95%CI 0.66-1.12)。并且在安全性方面,阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量,而吉非替尼组仅为1.9%。ARCHER 1050研究[3] (排除脑转移)采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC,结果显示中位PFS(14.7个月 vs 9.2个月,P<0.0001)和中位OS(34.1个月 vs 27个月,P =0.0155)均显著延长,但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略,即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率(ORR)的检验,ORR显著获益后再进行最终的OS检验。该研究中ORR(75% vs 72%,P=0.4234)没有获得统计学差异。因此,尽管OS较对照组延长了7.1个月,但按统计学的“游戏”规则,后续的OS也没有统计学意义。此外,在安全性方面,达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量,而吉非替尼组仅为8%。

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图1. LUX-LUNG 7研究PFS和OS结果

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图2. ARCHER 1050研究OS获益没有显著的统计学意义

02

FLAURA研究开创了OS获益的先河

以FLAURA研究为里程碑,突破了EGFR-TKI一线治疗无OS获益的困境,打开了EGFR-TKI靶向治疗的新局面。FLAURA研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验,旨在评估奥希替尼对比标准EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS,次要研究终点包括OS、ORR、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、安全性和生活质量评分等。

2017年美国临床肿瘤协会首次公布了FLAURA研究结果[4],奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月,对照组为10.2个月(HR=0.46,95%CI 0.37-0.57,p<0.001),并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。关键次要终点中枢神经系统(CNS)-PFS同样获得阳性结果,奥希替尼组CNS疾病进展或死亡风险降低52%。其他次要终点中,奥希替尼组ORR高达80%,DCR高达97%,DoR长达17.2个月,并且与标准EGFR-TKI相比,≥3级不良事件发生率更低。基于此研究的优异结果,奥希替尼在国内外获批一线治疗EGFR突变(19del/L858R)阳性局部晚期或转移性NSCLC的适应症。

该研究的另一次要终点OS结果也同样优异,奥希替尼组中位OS显著延长(38.6个月 vs 31.8个月,HR=0.799,P=0.0462)。并且对照组中1/3的患者在标准治疗耐药后交叉接受了奥希替尼治疗,在这样的情况下,奥希替尼组OS仍有显著获益实属不易。该研究结果的问世,表明了奥希替尼是目前唯一一个单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中位OS超过3年的EGFR-TKI药物[5]

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非头对头研究比较,数据解读须谨慎

图3. 不同EGFR-TKI的PFS和OS获益结果汇总分析

在应国家药品审评中心(CDE)注册要求开展的FLAURA中国队列研究[6]中,入组了136名患者,其中19例纳入了全球队列结果分析,剩余117例是在全球队列之后继续招募入组的。此次对中国人群数据分析的主要终点PFS与FLAURA全球研究趋势一致,奥希替尼和对照组的中位OS分别为33.1个月和25.7个月,奥希替尼的中位OS延长了7.4个月,与ITT人群获益趋势保持一致,有力地验证了奥希替尼在中国人群中具有同样的强效作用。

03

奥希替尼一线治疗地位无可撼动

另一项第三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期AENEAS研究[7]中,入组了429例EGFR 19del或L858R突变的患者,1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼一线治疗,主要终点为PFS,次要终点包括OS、ORR、DoR和安全性。结果表明,阿美替尼的中位PFS(19.3个月 vs 9.9个月,HR=0.46,P<0.0001)及DoR(18.1个月 vs 8.3个月,HR=0.38 , P<0.0001)均显著延长,但是OS尚未成熟。

同样作为三代EGFR-TKI,尽管还没有头对头比较研究,但是通过现有研究数据分析,FLAURA研究中奥希替尼的数据成熟度为25%时,OS的HR=0.63,P=0.007,由于允许对照组进展后交叉使用奥希替尼,随着OS成熟度的升高,OS获益会被稀释,最终奥希替尼的中位OS的HR=0.80,P=0.046,仍具统计学差异。而AENEAS研究中阿美替尼的数据成熟度为29%时,OS的HR=0.82,P=0.28,最终的OS是否能获益有待研究结果的公布才能揭晓。此外,尽管AENEAS是仅针对中国EGFR突变肺癌患者的一线治疗Ⅲ期研究,但是纳入人群中携带L858R突变患者比例(34.6%)明显低于既往研究中报道的中国晚期NSCLC患者中L858R患者比例(45.4%-49%),这与既往临床研究和真实世界数据可能存在些许偏移。而多项研究表明,相较于19del,EGFR-TKI针对L858R的疗效要差,因此,AENEAS研究在中国晚期NSCLC患者中位OS能否获益尚待证实。

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图4. AENEAS研究中的疗效数据

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图5. AENEAS研究与FLAURA中国队列研究的基线特征对比

总  结

凭借FLAURA研究的优异表现,目前,奥希替尼被我国临床肿瘤学会(CSCO)指南2020版(Ⅰ级推荐,IA类证据)、美国国家综合癌症网络(NCCN)指南2021版(唯一优先推荐)、ESMO指南2020版(唯一优先推荐)一致推荐为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。并且,2020年奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC纳入国家医保目录,成为目前唯一兼顾OS获益和经济性,最大幅度造福于中国患者的EGFR-TKI。

 

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