十月南京，丹桂飘香，第28届全国泌尿外科学术会议于10月22日-24日在南京成功召开。值此中华医学会泌尿外科学分会成立40周年盛会之际，全国泌尿外科精英云集，分享前沿学术进展和临床实践经验；在男性生殖肿瘤学分会场上海交通大学医学院附属仁济医院的薛蔚教授团队首次口头报告了1项奥拉帕利真实世界研究数据，这是首次报道奥拉帕利在中国人群的研究数据，下面让我们一睹为快。
晚期前列腺癌是老年男性健康的重要杀手，几乎所有未能取得根治的前列腺癌最终都会进展至肿瘤晚期——转移性去势抵抗阶段性前列腺癌（metastasis castration resistant prostate cancer, mCRPC）。在mCRPC阶段，肿瘤会表现出多种基因水平的结构和功能异常，其中同源重组修复基因（Homologous Recombination Repair，HRR）突变是常见的突变类型之一[1]。
随着以HRR突变为靶点的药物PARP抑制剂的诞生，特别是2021年6月PARP抑制剂奥拉帕利在中国获批用于携带BRCA基因突变，既往阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败的转移性去势抵抗前列腺癌患者，晚期前列腺癌患者的治疗迎来新的转机，但尚未有在中国前列腺癌患者中的数据报道。
上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君博士报告了奥拉帕利在真实世界的疗效，该研究是上海交通大学医学院附属仁济医院、上海第十人民医院、温州医学院附属第一医院三个中心合作开展的回顾性研究。
前列腺癌已经步入了精准诊疗，如何为mCRPC患者选择更合适的治疗是目前临床医生最为关注的课题，上海交通大学医学院附属仁济医院对此开展了深入的探索。上海交通大学医学院附属仁济医院既往的多中心小样本基于外周血ctDNA多基因靶向测序mCRPC分子特征的多中心研究发现，mCRPC患者存在较多的基因组改变，其中AR通路为56.7%，DNA损伤修复通路基因突变频率为61.7%，神经内分泌分化相关基因TP53、RB1为16.7%[2]。
在后续的扩大样本mCRPC精准治疗队列中，发现中国人群CDK12的突变频率显著高于欧美人群，携带CDK12突变的患者疾病进展快速，对新型内分泌治疗应答不佳；对于携带BRCA突变的mCRPC患者，奥拉帕利治疗显著延长其无进展生存（mPFS：10.7月）[3]。
此外，该研究证实mCRPC患者中配对组织样本和血浆样本的基因检测结果阳性一致性高达91.7%[3]，而奥拉帕利III期注册临床研究PROfound中组织和血浆配对样本的检测阳性一致性为82%[4]；国内外的数据充分说明对于不能提供组织样本或组织样本检测失败的mCRPC患者，血浆ctDNA样本基因检测是可靠的选择。
此次的研究纳入2017年12月到2021年6月期间39名自发接受奥拉帕利单药或联合阿比特龙治疗的mCRPC患者，患者初次诊断时肿瘤负荷高，81.8%的患者存在骨转移，87.2%的患者接受过新型内分泌治疗，61.5%的患者接受过多西他赛化疗。18名患者携带至少一个HRR基因致病突变，21名患者为HRR突变阴性；这些阴性患者部分携带HRR意义未明突变（Variant of Uncertain Significance，VUS）或其他DNA修复通路致病突变，由于缺少其他治疗方案可供选择，患者同意接受奥拉帕利治疗。
分析发现，总人群中40%的患者取得PSA50缓解，中位PSA无进展生存时间是3.1月。50%的HRR阳性患者取得PSA50缓解，PSA无进展生存5.3月；其中携带BRCA2突变的患者的获益最为显著，中位PSA无进展生存达9.5个月。PROfound研究中携带HRR基因突变人群在接受奥拉帕利治疗后PSA50缓解率为30%[3]，可见中国mCRPC患者在真实世界的治疗中可达到与研究中类似甚至更好的疗效。
同时在31.1%的HRR突变阴性的患者中也观察到了PSA缓解，治疗有效的突变阴性患者主要是携带HRR意义未明突变和其他DNA修复通路基因致病突变的患者。进一步分析发现3个临床意义未明突变位点通过计算机SIFT软件预测为对蛋白功能有害，而携带这些突变的3例患者均有较长的PSA缓解和PSA无进展生存，提示对于意义未明突变未来需要更加深入的基因解读，携带意义未明突变的患者可以考虑用药。在研究分析中，观察到多例接受奥拉帕利治疗后有效时间超过1年的长生存患者，提示即使在mCRPC二线接受奥拉帕利治疗，仍能够有长期的获益。
上海交通大学医学院附属仁济医院董博士研究报告表明中国真实世界中mCRPC患者可以从奥拉帕利治疗中获益，治疗效力与III期临床试验类似；此外，在携带HRR意义未明突变和其他DNA修复通路基因突变的人群中也观察到了奥拉帕利的治疗效果，提示对于意义未明突变需要更加深入的基因解读，可以根据患者情况考虑用药。
[1].Abida, W., et al., Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making. JCO Precis Oncol, 2017. 2017.
[2].Fan L, Fei X, Zhu Y, et al. Comparative Analysis of Genomic Alterations across Castration Sensitive and Castration Resistant Prostate Cancer via Circulating Tumor DNA Sequencing. J Urol. 2021;205(2):461-469. doi:10.1097/JU.0000000000001363
[3].Dong B, Fan L, Yang B, et al. Use of Circulating Tumor DNA for the Clinical Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter, Real-World Study. J Natl Compr Canc Netw. 14 2021:1-10. doi:10.6004/jnccn.2020.7663
[4].Kim Chi et al. concordance of BRCA1,BRCA2 and ATM alterations identified in matched tumor tissue and circulating tumor DNA in men with metastatic castration-resistan t prostate cancer screened in the PROfound study. 2021 Annual Meeting of ASCO-GU abstract 26
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