当前免疫治疗已经成为预后较差的晚期肠癌的一大热点，特别是微卫星高度不稳定（MSI-H）型肠癌的免疫治疗已经成为新的标准治疗方案。恩沃利单抗是我国自主研发的皮下注射PD-L1抗体，相比现有PD-1/PD-L1抑制剂，在给药方式、安全性等方面均具有优势，近期更新的临床II期注册研究中，恩沃利单抗展现了其良好的疗效。鉴于此，“医学界”邀请到北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授，对恩沃利单抗的研究成果进行解读和分享。
免疫治疗价值凸显，
ESMO最新研究进展带来全新启示
李健教授分享道：“结直肠癌的免疫治疗与其他消化道肿瘤相比，发展的道路较为艰难和缓慢。MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者是免疫治疗明确有效的人群，近期的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）中有关结直肠癌免疫治疗也主要集中在以下几个方面：
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除了KEYNOTE-177研究外，今年的CSCO大会上还报道了沈琳教授牵头的恩沃利单抗II期临床研究，研究结果显示，恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR的晚期实体瘤患者，尤其是肠癌患者取得了良好的疗效。
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ESMO大会上更新了国际上的数据，数据显示，MSI-H实体瘤患者在各线接受免疫或者双免联合治疗均可获益。
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免疫治疗尝试在MSI-H肠癌患者中阵线前移，例如局部晚期患者(II/III期)在术前接受新辅助治疗等。一项II期临床研究（AVANA，NCT03854799）证实术前标准新辅助放化疗联合PD-L1单抗治疗在局部晚期直肠癌患者中显示出良好的临床疗效，且安全可控，但仍需进一步随访以获得预后数据。
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一项随机对照研究纳入了微卫星稳定型（MSS）的人群，对比单独使用化疗以及化疗联合免疫治疗的疗效，最后的研究结果虽然显示客观缓解率（ORR）没有显著改善，但是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）得到了延长。
这些研究提示，我们对于所谓的‘冷肿瘤’，更需要关注患者OS的改善。临床中我们会注意到，有些患者在接受免疫治疗之后，似乎没有获得明显的肿瘤缓解，但是OS却获得了改善。而针对MSI-H患者，免疫治疗可以明确使这部分患者获益，在新辅助治疗中的初步尝试也得到了良好的临床疗效。恩沃利单抗II期临床研究的惊艳数据更是为这部分患者带来了全新的治疗希望。”
恩沃利单抗提高用药便捷性，
最新随访数据展现疗效优势
恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，已提交上市申请的适应证为既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤，作为恩沃利单抗注册临床II期研究的主要研究者之一，李健教授表示：“恩沃利单抗从药物的设计上就和别的免疫治疗药物存在不同之处，恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，这意味这我们可以很便捷地为患者进行注射给药。我们常说肿瘤治疗目标是将之变成慢性病，但是慢性病的管理上，给药的方便是很重要一点，如果能像糖尿病患者一样皮下注射胰岛素，这样也可以大大地提升患者用药的便捷程度，而恩沃利单抗就很好地实现了这一目标。此外，II期研究的数据显示，恩沃利单抗的安全性很好，患者不会出现类似的输液反应。从整体的安全数据来看，比较严重的3级不良事件发生率较低，免疫相关性肺炎、心肌炎、垂体炎等，几乎没有出现。
大家最关注的疗效数据显示[1]，纳入的103名患者MSI-H/dMMR患者二线以上治疗的ORR为42.7%，PFS为11.1个月，1年OS率为74.6%。疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当，体现恩沃利单抗的良好治疗价值。这也表明恩沃利单抗在做到皮下给药的同时，安全性和疗效同样十分可观。在今年的CSCO大会上，我们更新了恩沃利单抗II期临床试验的最新数据，中位随访时间延长后，ORR达到了44.7%，这个数字也给予了我们很大的信心。我想未来恩沃利单抗在临床上会创造出更具价值的应用前景。”
恩沃利单抗助力老年患者后线治疗，入组后肿瘤显著消退
李健教授分享了一例他印象非常深刻的老年患者，他谈到：“我们中心入组的病例中有不少偏老年的患者，我印象深刻的患者是其中一位76岁女性，她2013年因‘乏力纳差伴贫血（HGB=60g/L）’就诊，2013年7月17日在外院诊断为结肠癌、大网膜转移、不全性肠梗阻。她的治疗经过比较曲折，那时还缺乏免疫治疗的药物，因此她接受了术前新辅助化疗，当时疗效评估为疾病稳定（SD），随后患者行剖腹探查+横结肠癌根治切除手术，肿瘤病理分期为pT3N0（IIA期）。术后患者接受辅助化疗3周期，但是不久后相继出现了盆腔转移、脾转移、右侧髂窝转移。这也比较符合MSI-H患者的特点，这类患者普遍对化疗不敏感，容易出现腹盆腔、腹膜转移。而患者术后出现转移后，便一直在自行服用中药，未接受规范治疗。
入我院就诊后，我们为患者进行基因检测，结果显示，患者为KRAS/NRAS/BRAF野生，MSI-H。
由于符合入组条件，患者于2018年9月30日入组“恩沃利单抗单药治疗 dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心 II 期临床研究”。于2018年11月5日起开始皮下注射恩沃利单抗150mg（d1、8、15、22，q28d），治疗至2021年8月4日。治疗期间无严重不良反应，患者病灶较治疗前显著缩小，达到完全缓解（CR），提示恩沃利单抗具有较好的疗效。”
恩沃利单抗有望造福更多实体瘤患者，助力实现抗癌愿景
李健教授谈到恩沃利单抗的应用前景和未来的探索方向，他分享道：“恩沃利单抗在II期临床试验中取得了良好的疗效和安全性，我们希望它能够在结直肠癌领域，甚至其他的实体瘤中能够拓宽适应证，造福更多的患者。
本次II期临床试验纳入的是二线之后的治疗患者，我们也很希望看到恩沃利单抗在MSI-H的结直肠癌患者中能够阵线前移，争取能够推及到一线治疗，甚至术前新辅助治疗。同时，对于MSS的患者我们也希望恩沃利单抗能够起到其治疗作用。除了肠癌患者，其他的实体瘤只要有机会接受免疫治疗，恩沃利单抗都有可能进行进一步探索。目前已经开始尝试了软组织肉瘤的治疗，这些数据出来以后，我想对于我们探索恩沃利单抗在其他的实体瘤中的使用会带来更多的信心。在未来过程当中，我们希望能够开展更多的临床研究项目，造福更多的患者，这是我们共同的目的和愿景。”
[1].Papadopoulos K P, Harb W, Peer C J, et al. First‐in‐Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single‐Domain Anti‐PD‐L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. The Oncologist, 2021.
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