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c-Met ADC获FDA突破性疗法认定,Met靶点迎来重磅新药!

作者:半夏|2022年01月10日| 浏览:2877

1月4日,美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物(ADC药物)telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性疗法资格,用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。为Met突变的NSCLC治疗添砖加瓦。

小靶点大潜力——MET

METex14是一种能够独立致癌的驱动基因,如下图所示,在NSCLC中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%-4%,与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%;而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。

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生物导弹ADC

化疗,可能是大多数患者抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路,化疗药物的作用往往是广泛的,杀伤肿瘤细胞的同时,对正常组织细胞也具有一定的影响,从而造成了巨大的毒副反应。近年来,随着精准治疗理念的深入人心,靶向治疗迅速崛起,肿瘤靶向药在精准“击杀”肿瘤细胞的同时,还能有效避免正常细胞的损伤。

将靶向特定抗原的抗体,通过连接子(linker)与药物载荷(payload)连接在一起,被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物(ADC)。

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Telisotuzumab vedotin是艾伯维开发的一款first-in-class ADC,由抗c-Met人源化单抗ABT-700通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联于细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (MMAE)构成。

ORR 53.8% 

新型ADC展现非凡抗癌潜力

此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群,然后进一步评估在选定人群中的疗效。

在EGFR WT非鳞状NSCLC患者中,c-Met表达高水平组ORR为53.8%,c-Met表达中等水平组ORR为25.0%。

Teliso-V单药治疗既往经治c-Met过表达NSCLC患者的随机III期TeliMET NSCLC-01 (study M18-868)  研究也正在进行中。Teliso-V是全球首个进入III期临床的c-Met ADC。此外,该ADC 与厄洛替尼或纳武利尤单抗联合用于 c-Met 阳性 NSCLC 患者的 1/1b 期试验 (NCT02099058) 也在进行中。

MET靶点治疗百花齐放

当前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂(克唑替尼),Ib型小分子抑制剂(卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼),还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制剂(卡博替尼、Merestinib和Glesatinib)以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等,如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球开展临床试验。

1.克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变,心有余力不足!

克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC,但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验,共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者,接受克唑替尼治疗的整体ORR为32%,CR为5%,PR为27%;中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示,初治患者(n = 24)的ORR为25%,经治患者(n = 41)的ORR为37%。最常见的与治疗相关不良反应(≥20%)为水肿,视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,疲劳和便秘。

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此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验,治疗MET 14外显子跳跃突变,但整体疗效都不是很理想,ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关,它是ATP竞争性多靶点的TKI(type Ia),其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域,但选择性较低,可能存在一些脱靶效应导致的不良反应,且疗效有待进一步提高。

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2.卡马替尼:首个获批用于治疗METex14的靶向药物

卡马替尼(Capmatinib,INC280)是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂,也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物(2020.5),获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者,包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性,非随机,开放标签的II期研究,共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者,经双盲独立审查委员会(BIRC)评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%,先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48%,先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41%。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示,无论患者既往是否接受过治疗(一线和后线),Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存(PFS)不是特别长,仅4个月左右,所以我们也期待该药后面更多的数据。

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此外,卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中,有13位具有神经放射学数据的患者,有92%的患者合并颅内转移,54%的患者显示出很好的颅内反应(31%的患者显示出完全缓解)。在所有接受卡马替尼治疗的患者中,最常见的AE(任何原因;≥20%)为外周水肿,恶心,呕吐,血肌酐增加,呼吸困难,疲劳和食欲不振。

3.特泊替尼:第二款获批用于METex14的靶向药物

Tepotinib(特泊替尼)是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂,已在美国和日本获批。2021年2月3日,FDA加速批准Tepotinib上市,用于治疗携带MET外显子14(METex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。

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该药物获批是基于II期VISION试验结果,该试验是一项前瞻性,非随机,开放标签的II期研究,共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者,每天给予Tepotinib(500mg/d)。独立审查委员会(BIRC)确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43%(95%CI,32-56),mDOR为10.8个月(95%CI,6.9个月-NE);经治的METex14NSCLC患者的ORR为43%(95%CI,33-55),mDOR11.1个月(95%CI,9.5-18.5个月)。最常见的不良反应(任何原因;≥20%)是水肿,疲劳,恶心,腹泻,血肌酐增加,肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

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2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A(MET14外显子跳跃突变人群)的疗效数据。在152例患者中,tepotinib治疗的ORR达到44.7%,其中初治和经治患者的ORR相似(均为44.9%)。总人群的中位DOR为11.1个月,初治和经治人群的数据相似(10.8个月和11.1个月);中位PFS为8.9个月(初治8.5个月,经治10.9个月)。颅内转移患者的ORR为47.8%,中位DOR为9.5个月,中位PFS为9.5个月。安全性方面,需要注意的是,Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。

4.赛沃替尼:中国上市的首款MET抑制剂

Savolitinib(赛沃替尼)是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示,和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼(savolitinib,曾用名:沃利替尼)已在中国获批,这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂,这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC(36%)或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者,24.3%的患者合并脑转移,57%合并淋巴结转移,60%的患者先前接受过治疗,患者基线水平较差。截至2020年3月31日,结果显示,Savolitinib的疗效非常不错,ORR达到49.2%,疾病控制率(DCR)达到93.4%,缓解持续时间(DoR)达到9.6个月。其中未经治疗的患者(n = 24),ORR为54.2%(95%CI,32.8-74.5),mDOR为6.8个月(95%CI,3.8个月-NE)。经治患者ORR为46.0%(95%CI,29.5-63.1),mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应(≥20%)为周围性水肿,恶心,AST / ALT升高,呕吐和低白蛋白血症。

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总体来说,3个MET-TKI,卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%,初治患者的ORR最高接近70%,PFS最长可达9~10个月。

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5.伯瑞替尼:I期临床显示,DCR高达94.4%,II期临床在招募!

伯瑞替尼(Bozitinib)是一款有效的高选择性c-MET抑制剂,优异的活性使其从众多在研药物中脱颖而出。CDE官网2月22日公示,北京浦润奥生物科技有限责任公司旗下c-MET抑制剂伯瑞替尼已纳入拟突破性治疗品种,拟定适应症为c-Met外显子14突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。此次纳入突破性治疗是基于在2020年AACR会上公布的Ⅰ期临床研究显示,该产品在36位可评估疗效的患者中,客观缓解率(ORR)达到30.5%(11/36) ,疾病控制率(DCR)为94.4% (34/36)。

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6.TPX-0022:治疗MET的后来者,更期待在肺癌之外的癌种疗效

TPX-0022是一种口服I型MET抑制剂,其全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。该药已在美国获批新药临床申请,在TPX-0022年初公布的SHIELD-1一期研究中,发现在15例患者可评价疗效,10例初治患者中,5例PR,整体ORR为33.3%,包括3例胃癌1例结肠癌1例肺癌;在5例经治的患者中,3例非小细胞肺癌SD。

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7.治疗MET突变的三大II型抑制剂以及两大MET靶点的抗体

此外治疗MET突变的还有II型小分子抑制剂,一般为多靶点TKIs:卡博替尼(XL-184)、Merestinib、Glesatinib.I,此外两大MET抗体是Sym015和 Telisotuzumab vedotin

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Sym015是针对 MET 的人源化抗体,可使 MET 降解,2020 年 ASCO 报道了 12 例 MET外显子14突变接受Sym015治疗, 剂量为 18mg/kg,第一 周期第一天,之后 12 mg/kg ,每 2 周一次。其中3例患者获得PR,6例患者SD,安全 性方面,TRAE 发生率为 42.2%,TRAE≥3 级发生率为 13.3%。没有患者因 TRAE 停药或死亡。≥10%的患者中最常见的 TRAE 是疲劳(13.3%)和周围水肿 (11.1%)。

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