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全新免疫检查点抑制剂!靶向CD39的免疫药物TTX-030登场,实现胃癌61%客观缓解率

|2022年04月20日| 浏览:7366
PD-1抑制剂的成功,让肿瘤的免疫治疗成为一个热门领域。近些年来,不断有新的免疫检查点分子被发现,新的免疫治疗药物问世。在近日的美国癌症研究协会(AACR)年会上就出现了一个新的免疫治疗药物——TTX-030[1]

TTX-030是一个CD39抑制剂。在AACR上公布的最新研究数据中,44位胃癌或胃食管交界癌患者接受了TTX-030治疗,其中38人完成疗效评估,2人完全缓解,21人部分缓解,客观缓解率61%。另有12人病情稳定,仅3人疾病进展。

而且这一研究在韩美两国进行,57%的受试者是亚裔,试验结果对中国人更具参考意义。

AACR年会上的研究摘要

TTX-030所靶向的CD39分子,本质上是一个细胞外的ATP酶,与CD73等分子共同负责将细胞外的ATP水解成腺苷[2]

ATP我们都知道是生物体中的“能量通货”,是很多生理过程的直接能量来源,主要存在于细胞内部。而当ATP被大量释放到细胞外,往往意味着此处有细胞死亡或受到胁迫,需要免疫系统赶来处理。因此,细胞外的ATP是一个促炎信号。

而在肿瘤中,虽然经常有大量的癌细胞坏死,释放ATP,但癌细胞却会利用CD39、CD73等分子将其水解成腺苷。而细胞外的腺苷正好与ATP相反,是一个免疫抑制信号。这一来一去,把促炎的ATP变成了抑制炎症的腺苷,有效抑制了抗肿瘤免疫反应。

CD39与CD73等分子共同作用,将促炎的ATP水解成抑制炎症的腺苷(ADO)

研究显示,通过抑制CD39打断这一过程,可以多方面的促进抗肿瘤免疫[3]。抑制CD39不但能促进效应T细胞增殖,激活NK细胞,还能抑制MDSC、1型Treg细胞等免疫抑制细胞的功能,并让巨噬细胞向促炎表现转化,分泌TNF、IL-12等促炎细胞因子,多方面共同促进抗肿瘤免疫。

TTX-030正是一个CD39抑制剂。本次临床试验一共纳入了44位HER2阴性的胃癌或胃食管交界癌患者,试验TTX-030、PD-1抗体budigalimab和FOLFOX化疗组合联合治疗。这些患者中位年龄61岁,41%为女性,57%是亚洲人,70%患有胃腺癌,30%患有胃食管交界腺癌。

数据截止时,中位随访139天,38位患者完成了疗效评估,2人完全缓解,21人部分缓解,12人病情稳定,3人疾病进展,客观缓解率达61%。


这38位患者中有36人已知PD-L1联合阳性评分(CPS),其中PD-L1低表达(CPS<1)的有10人,4人在治疗后缓解;中表达(1≤CPS<5)也有10人,8人在治疗后缓解;高表达(CPS≥5)有16人,11人缓解。

安全性上,89%的患者在试验中出现过不良反应,48%的患者出现过与TTX-030相关的不良反应,11%的患者出现过与TTX-030相关的3级或4级严重不良反应。

目前,TTX-030用于其他实体瘤和淋巴瘤的研究也在进行之中。



参考文献:
[1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20157
[2]. Vultaggio-Poma V, Sarti A C, Di Virgilio F. Extracellular ATP: A feasible target for cancer therapy[J]. Cells, 2020, 9(11): 2496.
[3]. Moesta A K, Li X Y, Smyth M J. Targeting CD39 in cancer[J]. Nature Reviews Immunology, 2020, 20(12): 739-755.

 

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