当前位置: 首页靶向药正文

FDA正式批准卡马替尼上市 多款新药铸剑MET新武器!

|2022年08月15日| 浏览:5970

近日,卡马替尼(Tabrecta)已获得 FDA 的常规批准,用于治疗经 FDA 批准用于 MET 外显子 14 跳跃的突变的成年转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该决定是基于 2022 年 5 月的2 期 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 的初步结果:初治人群中使用卡马替尼 ORR 为 67.9%(95% CI,47.6%-84.1%),DCR 为 78.3% (95% CI, 66.7%-87.3%);在接受过治疗的患者中,ORR 为 40.6%(95% CI,28.9%-53.1%),DCR 为 96.4%(95% CI,81.7%-99.9%)。

小靶点大潜力——MET

 

METex14是一种能够独立致癌的驱动基因,如下图所示,在NSCLC中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%-4%,与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%;而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。

图片

四大靶向药物铸剑MET靶点新武器!

当前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂(克唑替尼),Ib型小分子抑制剂(卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼),还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制剂卡博替尼、Merestinib和Glesatinib以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等,如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球开展临床试验。

01

图片

克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变,心有余力不足!

克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC,但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验,共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者,接受克唑替尼治疗的整体ORR为32%,CR为5%,PR为27%;中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示,初治患者(n = 24)的ORR为25%,经治患者(n = 41)的ORR为37%。最常见的与治疗相关不良反应(≥20%)为水肿,视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,疲劳和便秘。

图片

此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验,治疗MET 14外显子跳跃突变,但整体疗效都不是很理想,ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关,它是ATP竞争性多靶点的TKI(type Ia),其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域,但选择性较低,可能存在一些脱靶效应导致的不良反应,且疗效有待进一步提高。

图片

02

图片

卡马替尼:首个获批用于治疗METex14的靶向药物

卡马替尼(Capmatinib,INC280)是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂,也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物(2020.5),获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者,包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性,非随机,开放标签的II期研究,共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者,经双盲独立审查委员会(BIRC)评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%,先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48%,先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41%。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示,无论患者既往是否接受过治疗(一线和后线),Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存(PFS)不是特别长,仅4个月左右,所以我们也期待该药后面更多的数据。

图片

此外,卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中,有13位具有神经放射学数据的患者,有92%的患者合并颅内转移,54%的患者显示出很好的颅内反应(31%的患者显示出完全缓解)。在所有接受卡马替尼治疗的患者中,最常见的AE(任何原因;≥20%)为外周水肿,恶心,呕吐,血肌酐增加,呼吸困难,疲劳和食欲不振。

03

图片

特泊替尼:第二款获批用于METex14的靶向药物

Tepotinib(特泊替尼)是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂,已在美国和日本获批。2021年2月3日,FDA加速批准Tepotinib上市,用于治疗携带MET外显子14(METex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。

 

图片

该药物获批是基于II期VISION试验结果,该试验是一项前瞻性,非随机,开放标签的II期研究,共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者,每天给予Tepotinib(500mg/d)。独立审查委员会(BIRC)确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43%(95%CI,32-56),mDOR为10.8个月(95%CI,6.9个月-NE);经治的METex14NSCLC患者的ORR为43%(95%CI,33-55),mDOR11.1个月(95%CI,9.5-18.5个月)。最常见的不良反应(任何原因;≥20%)是水肿,疲劳,恶心,腹泻,血肌酐增加,肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

图片

2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A(MET14外显子跳跃突变人群)的疗效数据。在152例患者中,tepotinib治疗的ORR达到44.7%,其中初治和经治患者的ORR相似(均为44.9%)。总人群的中位DOR为11.1个月,初治和经治人群的数据相似(10.8个月和11.1个月);中位PFS为8.9个月(初治8.5个月,经治10.9个月)。颅内转移患者的ORR为47.8%,中位DOR为9.5个月,中位PFS为9.5个月。安全性方面,需要注意的是,Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。

04

图片

赛沃替尼:中国上市的首款MET抑制剂

Savolitinib(赛沃替尼)是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示,和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼(savolitinib,曾用名:沃利替尼)已在中国获批,这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂,这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC(36%)或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者,24.3%的患者合并脑转移,57%合并淋巴结转移,60%的患者先前接受过治疗,患者基线水平较差。截至2020年3月31日,结果显示,Savolitinib的疗效非常不错,ORR达到49.2%,疾病控制率(DCR)达到93.4%,缓解持续时间(DoR)达到9.6个月。其中未经治疗的患者(n = 24),ORR为54.2%(95%CI,32.8-74.5),mDOR为6.8个月(95%CI,3.8个月-NE)。经治患者ORR为46.0%(95%CI,29.5-63.1),mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应(≥20%)为周围性水肿,恶心,AST / ALT升高,呕吐和低白蛋白血症。

图片

总体来说,3个MET-TKI,卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%,初治患者的ORR最高接近70%,PFS最长可达9~10个月

图片

05

图片

c-Met ADC获FDA突破性疗法认定

1月4日,美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物(ADC药物)telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性疗法资格,用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。为Met突变的NSCLC治疗添砖加瓦。

 

Telisotuzumab vedotin是艾伯维开发的一款first-in-class ADC,由抗c-Met人源化单抗ABT-700通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联于细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (MMAE)构成。

此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群,然后进一步评估在选定人群中的疗效。

在EGFR WT非鳞状NSCLC患者中,c-Met表达高水平组ORR为53.8%,c-Met表达中等水平组ORR为25.0%。

Teliso-V单药治疗既往经治c-Met过表达NSCLC患者的随机III期TeliMET NSCLC-01 (study M18-868)  研究也正在进行中。Teliso-V是全球首个进入III期临床的c-Met ADC。此外,该ADC 与厄洛替尼或纳武利尤单抗联合用于 c-Met 阳性 NSCLC 患者的 1/1b 期试验 (NCT02099058) 也在进行中。

MET耐药初探索:药物更换不用愁!

MET TKI耐药性可大致分为两类:获得性耐药和旁路激活。如下图所示,Ⅰ型MET抑制剂克唑替尼/INC280主要耐药突变位点是Y1230和D1228,TypeⅡ型MET抑制剂184主要耐药位点是F1200。所以一旦耐药,对于有经济条件的患者建议行基因检测,进行针对性的用药,如果经济不允许,据临床前研究表明,对Ia型(克唑替尼)和Ib型(卡马替尼,特波替尼和沃利替尼)耐药的患者对II型(cabozantinib,merestinib和glesatinib)TKI可能仍然敏感,反之亦然,当获得性耐药突变出现时,可能支持更换MET TKI治疗。旁路激活可能涉及EGFR,HER3和MAPK途径基因(KRAS / BRAF)或KRAS基因的改变。出现旁路激活可能可能支持联合疗法的使用。

图片


PS. 如果你正在寻找新药临床项目,欢迎扫码添加微信咨询,帮你少走冤枉路,不花冤枉钱,也欢迎转发给身边其他病友~

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 找药宝典 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽有啥区别?一文说清三者该如何使用!
上一篇

胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽有啥区别?一文说清三者该如何使用!

肿瘤治疗晴雨表:读懂肿瘤治疗过程中隐藏在血常规中的秘密
下一篇

肿瘤治疗晴雨表:读懂肿瘤治疗过程中隐藏在血常规中的秘密

阅读相关文章
最新医生问答
最新抗癌笔记
top2

抗Ca历程认知

2022年09月21日
top3
top5

胰腺外科名医榜

2022年09月20日
top6

【总是放不下】

2022年09月19日