肠道菌群

免疫治疗的出现彻底改变了癌症的治疗，但这一最先进癌症治疗方法的效果，却要看小小肠道菌的脸色，这也让更多的人关注到益生菌在癌症治疗中的作用。   而在免疫治疗之外，传统的放疗和化疗依然是现在肿瘤治疗的基石，这两种癌症疗法也和益生菌有着千丝万缕的关系。只不过对于副作用相对较大的放化疗，益生菌的作用除了直接提升治疗效果外，还可以用于减少治疗的副作用。 增强化疗效果 大家都知道，益生菌可以提高免疫治疗的效果，这一作用在部分化疗中也存在。这是因为，有些化疗药除了通过细胞毒性作用杀死癌细胞外，还可以诱导免疫原性的细胞死亡，比如蒽环类和铂类[1]。换句话说，这些化疗药也具有免疫治疗的作用。 癌细胞被部分化疗药杀死后会释放钙网蛋白（CRT）、ATP和HMGB1，这些分子可以募集树突状细胞，促进抗肿瘤免疫反应 环磷酰胺是一种蒽环类的化疗药，常用于治疗各种血液肿瘤。法国古斯塔夫鲁西研究所的一项研究就发现，使用环磷酰胺治疗肥大细胞瘤和纤维肉瘤小鼠时，肠道中的革兰氏阳性菌会迁移到次级淋巴器官中，激活Th17细胞，促进环磷酰胺的免疫治疗作用[2]。而使用无菌小鼠或预先用抗生素治疗，都会导致肿瘤对环磷酰胺耐药。 类似的现象还发生在铂类化疗药上。美国国家癌症研究所的一项研究中，预先使用复方抗生素治疗大幅降低了奥沙利铂和顺铂对肠癌和淋巴瘤小鼠的治疗效果，50天生存率从70%以上降低到了不足30%[3]。 复方抗生素（ABX，包含万古霉素、亚胺培南和新霉素）大幅降低了奥沙利铂对淋巴瘤小鼠的治疗效果 减少腹泻 放化疗是癌症治疗的重要方法，但副作用也不少，比如骨髓抑制、毛发脱落等等。其中，跟肠道菌关系最密切的当属腹泻。 腹泻是化疗和腹部放疗常见的副作用，发生率很高。如使用伊立替康化疗的患者，60%~87%都会发生迟发性腹泻，20%~39%会出现3~4级较为严重的腹泻[4]。放化疗引起腹泻的原因有很多[5]： ● 放化疗造成肠粘膜损伤，影响营养吸收，造成腹泻； ● 肠道黏膜屏障被破坏，引起肠道感染，造成腹泻； ● 预防性使用广谱抗生素，引起菌群紊乱，造成腹泻； …… 而要改善这些问题，核心依然是肠道菌群。一个合适的肠道菌群，不仅能减少放化疗对肠黏膜的损伤，还能竞争性抑制有害致病菌，在黏膜屏障因治疗副作用变弱时减少肠道感染。 使用抗生素后，补充适当的益生菌也能帮助恢复菌群，避免菌群紊乱造成的腹泻。目前，不少补充益生菌预防或治疗放化疗相关腹泻的临床研究都取得了积极的结果。 2007年芬兰一项研究中，150名接受5-氟尿嘧啶治疗的结直肠癌患者被随机分配接受鼠李糖乳杆菌GG或安慰剂治疗[6]。鼠李糖乳杆菌GG组患者3~4级腹泻的发生率从39%降低到了22%，而且报告的腹部不适较少，因肠道毒性不得不减少化疗剂量的情况也较少。 补充鼠李糖乳杆菌GG显著减少腹泻和腹部不适 同年意大利的一项研究测试了益生菌补充剂VSL#3（含有8种益生菌）预防放射性腹泻的效果，共有590位乙状结肠癌、直肠癌或宫颈癌术后准备接受辅助放疗的患者参与了试验[7]。结果显示，VSL#3的使用让： 放射性腹泻的发生率从51.8%降低到31.6%； 3~4级腹泻的发生率从55.4%降低到1.4%； 每日平均排便次数从14.7次减少到5.1次； 止泻药洛哌丁胺的平均使用时间从122小时缩短到86小时。 预防口腔黏膜炎 腹部的放疗会影响肠道黏膜，造成腹泻。而在消化道的另一端，头颈部的放疗也会影响口腔的黏膜。尤其是鼻咽癌等头颈癌患者，治疗过程中经常会用到头颈部的放疗，也经常发生口腔黏膜炎的副作用。 放疗造成的口腔黏膜炎，可以引起剧烈的疼痛，让患者只能吃流食，甚至无法进食，严重影响患者的生活质量。而且，进食困难还会让患者缺乏营养，影响治疗的效果。不少患者会因为严重的疼痛和无法进食，不得不提前终止治疗。 口腔黏膜炎的发展过程   而在我们的口腔中，同样有着丰富的共生微生物，其中一些有助于缓解放疗引起的口腔黏膜炎。比如短乳杆菌CD2，就可以分泌鞘磷脂酶，降解掉与口腔黏膜炎的发生密切相关的血小板激活因子。 一项II期研究中，188位接受放疗的头颈癌患者被随机分配接受短乳杆菌CD2含片或安慰剂治疗[8]： 短乳杆菌CD2组患者有28%未发生口腔黏膜炎，52%发生3~4级口腔黏膜炎，92%完成治疗； 安慰剂组患者有7%未发生口腔黏膜炎，77%发生3~4级口腔黏膜炎，70%完成治疗。 治疗完成率的差距最终也反映到了患者的生存率上。研究中，安慰剂组的中位总生存期是42个月，而数据截止时短乳杆菌CD2组患者的总生存率仍在80%以上。 短乳杆菌CD2组患者生存率更高 无论是腹泻还是口腔黏膜炎，都是放化疗中癌症患者经常出现又十分痛苦的不良反应。优护益生菌针对放化疗期间容易出现的各类不良反应，精心挑选了8株有助于缓解治疗副作用的益生菌，适用于接受放化疗的癌症患者。 希望有了益生菌的帮助，每一位癌症患者都能平安度过化疗关和放疗关。感兴趣的癌友可以添加客服进一步了解乐愈达优护益生菌！ 保存图片后扫码添加客服     参考文献： [1]. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, et al. Immunogenic cell death in […]

益生菌与肿瘤的关系，是最近几年抗癌研究中最为「火热」的主题。   无论是理论基础，还是临床研究中，我们对益生菌的了解都在日益增多。这些数量超过我们人体细胞10倍的人体菌群，全面参与了人体的日常运转。 包括肿瘤的发生与生长。近年来的研究发现，即便是在肿瘤内部，也并非是癌细胞「铁板一块」的。肿瘤内部的成分非常复杂，人体菌群也是其中重要的组成部分。这些肿瘤内部的菌群可以通过直接或间接的方式影响肿瘤的生长、生存以及抗肿瘤免疫。 举个例子，2022年2月28日，全球首个益生菌与免疫治疗结合的I期临床研究在顶尖期刊《Nature Medicine（自然·医学）》中发表。受试患者在进行免疫治疗的过程中，同步进行口服益生菌的补充，中位无进展生存期从2.5个月骤增至12.7个月，增长了近400%！ 而随着越来越多关于益生菌研究的开展，来自全球顶级癌症中心——MD安德森癌症中心的研究团队独辟蹊径，近日在《Cancer Cell》期刊中刊载了一篇研究文献，研究了有害菌会对抗癌治疗带来什么危害：   通过分析宫颈癌患者的肿瘤组织活检样本，他们发现：存在肿瘤内的惰性乳酸杆菌及其代谢产物，会改变肿瘤的代谢过程，从而增强了肿瘤对放化疗的耐药性。同时，他们发现惰性乳酸杆菌的表达水平，也与宫颈癌患者的治疗预后相关（无复发生存期和总生存期均大幅下降）。 究其原因，惰性乳酸杆菌作为一种兼性厌氧菌，在肿瘤微环境中会代谢产生大量的L-乳酸。这会直接导致癌细胞的乳酸代谢信号通路以及其它相关通路上调，提高肿瘤细胞的「生存能力」和「增殖能力」，从放化疗中存活下来。在非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤癌等癌种中，都存在这样的情况。 从安德森癌症中心另辟蹊径的研究中，我们可以得到一个启示：不仅要关注我们的益生菌状态，更要关注我们体内有害菌的状态。两者最好能达成一个最佳的平衡，才能更好的帮助我们的抗癌目标达成。 如何控制有害菌？抗生素是针对所有细菌的「杀手锏」，但它会一股脑的消灭所有细菌，益生菌也会因此大量死亡，造成菌群失调的风险更大！ 在微生物层面，服用口服有益菌，来与我们体内的有害菌「争夺地盘」，形成益生菌的优势地位，是最温和，也是最佳的手段。 通常来说，我们服用益生菌来形成它的优势地位，控制有害益生菌会有四个阶段： 01 竞争期7天。益生菌会和肠道内已经存在的有害菌及中性菌展开竞争，包括竞争营养、竞争生存空间、竞争能在肠道壁上附着的位置； 02 优势期1个月。益生菌会逐渐占领上风，这时肠道内的有害菌数量已经低于益生菌，有害菌释放毒素和其它代谢产物的量也被大大减低，而我们服用的一些益生元也会帮助有益菌快速生长起来，两者产生协同作用，这个阶段益生菌将在肠内占据优势地位； 03 巩固期3个月。在这个阶段，益生菌与体内原有的有益菌一起协同作用，在肠道内的数量越来越多，而有害菌的数量则会相应大幅度减少； 04 稳定期6个月。在这个阶段益生菌将持续保持稳定，促进肠道健康，同时也可尽可能减少有害菌卷土重来。   对肿瘤患者来说，如何选到靠谱的益生菌也是一门学问。市面上的益生菌五花八门，缺少针对性的益生菌其实对患者们的帮助并不会太大。   因此，今天我们向大家推荐两款专门为癌症患者研发的益生菌产品：「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」，可以帮助癌症患者们的免疫治疗「加把油」，也可以更加倍护癌症患者们受放疗影响脆弱的肠胃。   专为癌症患者定制 超300篇临床文献保驾护航 癌症治疗，最重要的就是以「临床数据」说话。同样的，专为癌症患者定制的益生菌也不能含糊。 为免疫治疗期间的癌症患者定制的「倍敏益生菌」，经过层层科学与研发把关，含有植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌等12类益生菌。每一种益生菌种，我们详尽研究了自2017年以来超过300篇临床文献，真正让每一个菌种都具备免疫治疗相关的临床支撑。 同时，12种益生菌的菌种数量也大大超过了市面上其他的一些益生菌类型产品，在多样性上直接拉满。例如，某药用益生菌仅有长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌等3个菌种；而大部分酸奶仅有保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌两个菌种。 优护益生菌同样如此，具备动物双歧杆菌、植物乳植杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳酪杆菌、唾液链球菌、副干酪乳酪杆菌、瑞士乳杆菌等8个益生菌种，超280篇临床研究论证，带给患者们更契合的益生菌产品。       无论在益生菌含量、保障益生菌活着到达肠道的「包埋技术」、以及益生菌与益生元的协同作用，我们推荐的两款益生菌都有专属的定制优势。   当然，服用过两款益生菌的患者朋友们也有着非常不错的反馈。具体关于两款益生菌的更多信息，欢迎大家添加客服的企业微信咨询。我们也为各位患友们预留了足够的福利，添加客服微信，并留言「咚咚癌友圈读者」，我们都可能会有赠品额外赠送哦！   扫描二维码添加客服   “点击这里”即可优惠购买       参考文献： [1]. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00328-8 [2]. https://www.mdanderson.org/newsroom/lactate-producing-bacteria-inside-tumors-promote-resistance-radiation-therapy.h00-159622590.html  

吃屎也能治病？这个听起极为重口味的治疗方式，真的成为现实了！ 就在近期，由药厂SERES THERAPEUTICS和雀巢健康科学联合宣布：其粪便微生物疗法产品VOWST（SER-109）已经过FDA审批，批准上市。 这是一款用于复发性艰难梭菌感染（CDI）患者，在接受抗菌治疗后，预防感染复发的粪便微生物疗法的口服药。   如果把它看做一种疗法，那么可能更容易接受一点，但我们假设一种场景： 如果你是一位复发性艰难梭菌感染者，你可能会频繁地腹泻、腹痛、发热。因为本就是因为抗生素滥用引起的艰难梭菌感染，常规抗生素治疗对你不起作用。 这时医生告诉你，现在也许只有“粪便疗法”还能救你一命。我们现在有两种方案，一种是给你灌肠，把健康人的粪便灌进你的肠道中；一种是口服，把健康人的粪便吃进肚子里，你可以任选一个。   这就是粪便治疗的真实场景。   复发性艰难梭菌感染是一种常见肠道疾病，多因使用抗生素药物诱发。   在抗生素滥用的今天，被滥用的药物会杀灭肠道中的益生菌，顽强的艰难梭菌却活了下来，开始在肠道中作威作福，引起包括腹泻在内的多种疾病。在美国，每年有50万人患上艰难梭菌感染，而其中超过35%的艰难梭菌感染者会在治疗结束后旧疾复发。   粪便治疗便由此应运而生。   但在中国，粪便治疗被更多人群关注着：   癌症免疫治疗的疗效与粪便中的益生菌有密切的关系，一些为了更好的药物疗效的癌症患者们，正在做着危险的自制“粪便移植”。   自己操作“DIY”粪便移植，患者们正在开展危险的自救 肺癌患者老金看着家人娴熟的操作灌肠袋，为自己灌入过滤后的“粪液”，一边心疼家人为自己治病不惜与粪便打交道，一边又期待着自己能有更好的PD-1免疫治疗疗效。 图片来源：Fecal Microbiota Transplantation for Gastrointestinal Diseases 这一次，老金放弃了口服的方式，采用了坊间总结出的更为有效的方法：取得新鲜有效的粪便后，马不停蹄的赶回家里。用生理盐水与粪便混合，放入豆浆机搅拌后用纱布过滤，取得滤液。随后将滤液装入自购的灌肠袋，经由肛门开始灌肠。 上面这些步骤错了一步都不行，一旦耽搁了时间，或是错用了清水混合，都会导致滤液中关键的肠道菌群遭到破坏。灌肠以后，老金还得尽可能忍住便意，时间越久，肠道菌群留存的便越多。 故事中的老金，是“粪便移植治疗组织”中的一员，他算是组织里的“元老”，同时也是个求购粪便的需求者。 所谓的“粪便移植治疗组织”，其实只是个松散的QQ群，一共只有200多位成员。这些成员们有个共同的特征：都是癌症患者，都在使用PD-1抑制剂或是近期准备使用PD-1抑制剂，都期待更好的疗效。 在QQ群里，他们关注的是谁的PD-1治疗效果好以及…TA的粪便怎么卖。 这是一个PD-1有效患者的粪便交易组织，PD-1疗效越好的患者，他的粪便就卖的越贵。 在癌症免疫治疗火热的治疗现状下，PD-1抑制剂带来的长期生存成了患者们无比渴望的目标。但最大的矛盾在于PD-1抑制剂仅有20%左右的有效率，这就把很大一部分的患者都排除在了“临床治愈”的大门外。 怎么提升PD-1治疗的有效率？是个所有人都迫切解决的问题。 2017年开始，关于肠道菌群与PD-1疗效之间的研究文章开始在各大顶尖医学期刊中发表，一些临床数据显示：通过将PD-1治疗响应者的粪便移植到无效患者体内，PD-1无效患者可以逆转治疗结果，甚至可以达到CR！（即肿瘤完全消失，该临床研究后文会详细提到） 于是，渴望免疫治疗疗效的癌症患者们，从一个探索肠道菌群促进PD-1疗效的QQ群开始，逐渐形成了一个“粪便交易组织”。 老金进行自行粪便移植已经是第4次了。QQ群里都是使用PD-1的患者，大部分是想做粪便移植的。而200多个PD-1抑制剂的使用者，在周边的病友圈里找个PD-1治疗有效的并不难。 找到PD-1有效的患者后，群友就会推荐到群里。粪便没有固定的定价，都是群友们私下谈价格，但群里有个不成文的潜规则：粪便主人的PD-1疗效越好，粪便的价格越高；根据粪便主人的治疗情况，粪便的价格大概在800-1500/次。 如何进行粪便移植也是个难题，没有医生愿意冒着这么大的风险帮助患者们进行危险的粪便移植。患者们找到了自己移植的方法：其一是将粪液冻干成粉末，装到肠溶胶囊里，再经移植者直接服用。此法，颇为费事，需要机构或公司协助。其二则是模拟医院的粪便移植，就像故事中老金采取的手段那样，操作较为简单。 怎样选择和移植粪便也有讲究。进行粪便交易时，卖家需要带好所有的治疗资料，证实自己PD-1的疗效。粪便最好选择每天早晨第一次排便时采集。而交易的周期基本与注射PD-1抑制剂的周期一致，2-3周一次。为了保证益生菌的多样性，群友们还会选择不同的PD-1有效患者的粪便来进行移植。 如今，进行过4次粪便移植的老金也正好用了4次PD-1抑制剂，在最近的治疗评估里肿瘤已经有了一定程度的缩小，这个结果让老金很开心，在群里分享了自己粪便移植+PD-1抑制剂的结果。 群友们也坚定的相信着，粪便移植一定在PD-1的治疗中起到了很大的效果。在QQ群里，这样自行粪便移植的交易，还将继续在这个200人的小群里进行，移植者们在等待着粪便移植+PD-1抑制剂的奇迹。 神奇的“肠道菌群”，逆转PD-1疗效的关键? 粪便移植和肿瘤的治疗怎么会联系在一起？ 在医学上，粪便移植也叫肠道菌群移植。在一个人正常的粪便中，约3/4是水分，1/4是固体，而这部分固体当中有30~50%是肠道细菌。所以，说是移植粪便，事实上移植的主体是肠道菌群。 肠道菌群是常常被我们忽略的人体重要组成部分，它与人类的关系密切，营养吸收、药物代谢、疾病健康、精神情绪、免疫能力……这些我们可以想象到的人体活动，都与肠道菌群有着千丝万缕的联系。 肠道细菌微生物的数量是人体细胞数量的10倍之多，如此庞大数量的细菌微生物与我们共生而存，它们的生理机制，已经深深的刻在了我们人类的行为之中了。 而肠道菌群与肿瘤免疫治疗的疗效有关，也是肠道菌群一个重要的机制——免疫原性。 我们先从几个研究案例说起： 在一个针对肿瘤患者免疫治疗临床研究的分析中，研究者们对42个黑色素瘤患者的粪便进行了检查，发现在免疫治疗效果较好的患者粪便中大量存在着一种叫做Bifidobacterium longum的细菌。 无独有偶，另一个研究分析了112名接受了免疫治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物，发现对免疫治疗有良好反应的患者有着更丰富的肠道微生物类型，其中一种名为Ruminococcaceae的菌群数量颇多。 […]

近五年，众多里程碑式的研究进一步表明，肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键，也让基于肠道微生物的疗法可以帮助更多患者对免疫疗法做出更好的响应，这成为几十年来癌症治疗的最大突破之一，也成为全球癌症领域的研究热点。   一、《Natune》重磅！粪菌移植助力癌症治疗，已有患者完全缓解！       近期Nature最新公布的一项研究再次让医学界振奋！肠道菌群已经成功帮助癌症患者获益于免疫疗法，达到完全缓解！   大约5年前，Levy 被诊断出患有黑色素瘤，幸运的是，接受一种名为nivolumab（PD-1，O药）的免疫药物治疗后，最终他获得了完全缓解。   以色列特拉维夫大学医学中心（全球享负盛名的医学中心）的一位专家找到他，询问他是否愿意捐献自己的粪便以及其中的微生物来帮助其他对治疗没有反应或癌症已经产生耐药性的癌症患者。那时，Levy已经无癌生存3年多，并且成为首个黑色素瘤粪菌移植实验的捐赠者，他说“我很自豪我能拯救生命。这是我最好的“遗产”！如果有机会我希望能再做一次”。医生对 Levy 的粪便进行病原体检测-稀释-均质化-离心分离并筛选成精制的微生物液体，冷冻干燥并装入胶囊中。   随后，震惊全球的首个粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验启动了。       这项I期研究是美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心和以色列特拉维夫大学医学中心联合进行的，首批实验共治疗了26名患者。其中以色列的研究招募了 10 名经过PD-1等免疫检查点抑制剂治疗后无效的，几乎没救的难治性转移性黑色素瘤患者。        结果让研究人员非常振奋，接受粪菌移植和PD-1治疗的患者有3名部分缓解，其中1名患者还达到完全缓解，肿瘤全部消失。这三名患者都接受的是Levy的粪菌。并且这种治疗相对安全，接受粪菌移植后仅有部分患者出现腹胀等不适，没有出现其他不良反应。       下面这张图清晰的展示了晚期黑色素瘤患者全身密密麻麻的黑点（肿瘤病灶）在接受治疗后全部消失！ 以色列一名试验参与者的扫描显示转移灶在治疗后完全消退。来源：EN Baruch等人。/Science   二、生存期提升超400%!“特定”益生菌有望成为免疫治疗助推器！     2022年2月，一项发表在国际知名期刊《Nature Medicine》上的文章首次证明了口服益生菌药物制剂能够改善癌症患者的肠道菌群稳态，并增强患者的免疫治疗反应。   CBM588是一种含有丁酸梭菌的益生菌制剂，能够抑制肠道内“坏菌”的生长、促进肠道上皮组织细胞的再生和修复、恢复肠道中Akk菌等“好菌”的稳态等。 此项研究共纳入30例尚未接受任何治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者，按照2:1的比例随机分为益生菌制剂（CBM588）+O药+Y药组和O药+Y药组进行治疗。 结果显示，联合使用益生菌制剂CBM588，能够极大改善mRCC患者的中位无进展生存期（PFS）和缓解率。   中位无进展生存期（PFS）： O药+Y药组2.5个月VS益生菌制剂+O药+Y药组12.7个月，提高近400%！   客观缓解率（ORR）：O药+Y药组20%VS益生菌制剂+O药+Y药组58%，提高近3倍！ 我们期待这款益生菌制剂能够获得更多临床数据，早日获批上市助力癌症治疗。 此外，国际上还有众多“特定”菌株联合免疫疗法的研究：   1.BMC128是一种经过“精准设计的微生物群”口服型胶囊。作为一种活细菌产品，包含了4种独特的细菌菌株，这些微生物可以帮助恢复患者微生物群落的多样性和特定功能，从而提高他们对免疫疗法的反应。正在与纳武单抗联合用于非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤和肾癌患者验证联合治疗的效果。   2.Vedanta Biosciences 开发了 […]

外形神似葡萄，有着紫红色外皮和黄色的果肉，果实大小类似樱桃（仅有2-3cm），成熟时活像一个缩小了很多的石榴——这种新奇的水果，叫做卡姆果，原产于南美洲亚马逊河流域。   相信不少读者和我一样，在此之前从未听说过这种水果的名字，但事实上是这个新奇的水果正在被越来越多的人关注到。 卡姆果有着非常两极分化的评价：吃过它的人，称它的口味让人难以接受，品尝起来奇酸无比，还带有苦涩味；但喜欢它的人，则认为它在营养价值方面具有其他水果难以企及的优势。 在百科词条中，是这样描述卡姆果的：卡姆果近年来受到护肤品和营养学界的追捧，这是因为卡姆果的维生素C非常高，是公认的“维C之王”猕猴桃的近30倍。最重要的是其含有抗氧化能力出众的多酚类物质。 当然，今天我们这篇文章并非介绍卡姆果所具备的营养价值，而是要重点科普一个脑洞大开的临床研究： 来自加拿大的蒙特利尔大学Bertrand Routy研究团队，在了解到卡姆果的神奇功效后，天马行空的猜想卡姆果是否会对癌症治疗起到一定辅助作用，并开展了系列研究。 研究结果非常让人惊讶：卡姆果竟然真的能帮助抗癌药物疗效提升，准确说来是帮助癌症免疫治疗的疗效提升，并且在小鼠身上得到了证实（研究结果发表在著名医学期刊《Cancer discovery》上）。 到底卡姆果是如何帮助癌症免疫治疗的？这一切还要从它其内的特殊物质说起。除了刚刚提到的维生素Ｃ以外，卡姆果内还含有大量的多酚类生物抗氧化剂物质，包括栗木鞣花素、没食子酸等，以及花青素、类黄酮等。 而其中对提升癌症免疫治疗效果起到关键作用的，则是这种叫做栗木鞣花素的物质。 说起来简单，事实上Bertrand Routy团队在确定卡姆果辅助抗癌效果这一问题上，耗费了大量的研究精力。 确认卡姆果抗癌效果   研究伊始，团队成员们首先要做的，就是确认卡姆果到底有没有辅助抗癌的效果。在这个研究步骤，研究人员们分别采用了患有纤维肉瘤以及患有乳腺癌的小鼠，分别对这些小鼠进行PD-1治疗。 不同的是，临床研究组的小鼠采用了PD-1联合卡姆果治疗，而对照组则采用了PD-1联合普通的纯净水进行治疗。研究结果发现，PD-1联合卡姆果对两种癌细胞的生长都表现出了明显的控制作用，而对照组相比疗效并不惊艳。（事实上临床研究还添加了更多对照组别，例如PD-1抑制剂的同型抗体IsoPD-1，为方便大家理解，这里只对两个关键研究组别进行分析） PD-1联合卡姆果对两种肿瘤生长的抑制效果 确认卡姆果与益生菌、PD-1抑制剂之间的关系   为什么卡姆果会出现辅助抗癌效果，而不是苹果、橙子或猕猴桃？几经研究，研究团队们将关键机制锁定在了卡姆果与益生菌的关系上。 在既往的研究中，我们已经证实了卡姆果能增加肠道中嗜粘杆菌和双歧杆菌的丰度，而益生菌恰恰是帮助免疫治疗起效的关键。于是，研究人员们再进一步设计了关于卡姆果与益生菌、抗癌药物之间疗效的科研实验： 这一次，研究人员们设置了两个不同的实验组别，将水治疗过的小鼠肠道菌群（对照组）与卡姆果治疗过的小鼠肠道菌群（实验组）分别移植到三种不同的患癌小鼠模型中。 结果发现：只有来自卡姆果组小鼠的肠道菌群移植具有改善PD-1疗效的作用。通过进一步的分析，研究人员发现卡姆果组小鼠肠道内瘤胃球菌的比例明显增加。 卡姆果小鼠的PD-1疗效明显提升 在后续的科学研究中，研究团队们进一步通过小鼠实验发现了正是卡姆果中的栗木鞣花素这种物质在促进益生菌提升免疫治疗效果的过程中起到了关键作用： 栗木鞣花素与肠道益生菌中的瘤胃球菌相互作用，改变肠道益生菌情况从而产生了提升免疫治疗效果的作用。二者相辅相成，缺一不可。 而更重要的是，研究者们发现卡姆果不仅能帮助PD-1疗效提升，还能帮助PD-1耐药的小鼠重新恢复PD-1治疗敏感性。 通过一系列复杂的人体反应，这种来自南美的神奇水果最终成为了帮助癌症免疫治疗疗效提升的辅助帮手。当然，这一切只是停留在论文的临床研究中，停留在小鼠实验中。 我们也迫切的希望能有更多针对癌症患者的初步临床启动，针对卡姆果以及其关键物质栗木鞣花素对患者免疫治疗辅助作用的具体数据尽快出炉。 同时，我们注意到，在各大购物APP中搜索卡姆果，都能出现一堆各类所谓的“营养果粉”。但由于缺乏足够的人体临床数据，在具体数据披露之前，我们并不清楚卡姆果是否能真的对癌症患者的免疫治疗有着较大帮助。因此也希望各位患者不要盲目追捧所谓的卡姆果“营养果粉”，避免造成不必要的经济浪费。  

关于免疫治疗，或者说是PD-1抑制剂，随着我们进行了这么多的科普，相信大家对它的“神奇疗效”并不陌生。 但与此同时，它并不是一款万能的抗癌药：有效率是它最大的瓶颈。在临床数据中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答，但一旦起效则将带来长久稳定的治疗效果，甚至达到“临床治愈”的标准。 所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但20%幸运儿的背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。 如何提升PD-1抑制剂的有效率？临床上医生们通常采取联合治疗的方式提升免疫治疗有效率。一般而言，免疫联合治疗指的是抗癌药物的联合，例如化疗+免疫，或是免疫+靶向的组合。 但有意思的是，有研究者们发现一些日常生活中的辅助用药，和PD-1抑制剂联合也能提升它的有效率。今天我们这篇文章要进行科普的，就是另一种PD-1抑制剂增效方案：通过日常生活中我们常见的辅助药物配合，来提升PD-1抑制剂的有效率。 1 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 临床结果出炉前，谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。 一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了： 肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效； 法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，其中嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌）、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、屎肠球菌及瘤胃球菌分别是临床中认为帮助PD-1疗效更好的细菌。 此外，一篇来自法国的研究论文分析了在PD-1治疗期间使用抗生素，严重破坏体内肠道菌群平衡的患者，发现PD-1治疗期间未使用抗生素的患者中位生存期达20.6个月，而使用过抗生素的患者仅有11.5个月。生存期相差近一倍。 无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 2 维C联合PD-1抑制剂，既“暴露敌军”，又“强化友方”   维生素C是我们每个人每天都要接触到的、最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。 之所以研究们考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ○ 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ○ 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 3 二甲双胍联合PD-1抑制剂，“神药”联合，大幅提升免疫治疗有效率   二甲双胍是用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。 但在其他很多地方，二甲双胍都堪称为一剂“神药”。对于一些同时罹患糖尿病的肿瘤患者而言，二甲双胍是可以切切实实增强PD-1抑制剂疗效的。 二甲双胍是糖尿病患者用于控制血糖水平的一种抗糖药，但在临床中，二甲双胍总是被冠以“神药”称呼，它已经被证实具有减肥、防癌、修复神经损伤，甚至延缓衰老的功效。 那么，“神药”二甲双胍与“抗癌神药”PD-1抑制剂碰撞，又能产生什么样的效果呢？答案是“1+1＞2”。 通过一系列复杂的机制，癌症患者服用二甲双胍可以有效抑制肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达，从而让人体免疫细胞可以追踪到肿瘤细胞的存在并杀灭他们。 小鼠实验中，研究人员们分别让小鼠接受免疫治疗与免疫治疗+二甲双胍两组进行对比，在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中，这种联合疗法都取得了更好的治疗效果。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，如果你是糖尿病患者，你可以在医生的指导下，使用二甲双胍与PD-1抑制剂联合使用，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 与二甲双胍类似的，还有一个具备提升PD-1疗效的辅助药物是阿司匹林。关于这一点，咚咚曾进行过科普，联合使用同样可以提升PD-1的治疗效果。 当然，除了上述的这些药物以外，还有一些其他的日常药物可以提高抗癌有效率（例如精氨酸等药物：只花几毛钱, 就能让抗癌有效率提高3.5倍? 这个“神奇”的口服药到底是什么来头）； 以及一些日常可以注意的事项，同样可以提升抗癌的有效率。例如积极运动（详见：癌症患者积极运动堪称「神药」, 死亡风险最低下降69%! 怎样运动才最健康？） 以及轻断食（详见：「饿死癌细胞」居然真能击溃癌症? 科学禁食用对了, 癌症治疗效果大幅提升！） […]

如果有人问你，肠道菌群的功能是什么？你会不会和90%的人一样，第一时间想到的是促进消化？ 的确，英国国家癌症研究院的Mel Greaves教授说，“几年前，当我被问到肠道菌群的功能是什么时，我说最主要是消化食物。” 然而，随着医学的不断深入研究，肠道微生物的强大功能已经彻底颠覆了人类的认知。研究人员发现，庞大的细菌群存在于我们的肠道中，无声地控制我们的新陈代谢和免疫系统，被认为是最后一个被发现的人体“隐形器官”。虽然我们看不见，摸不到，但这种古老的进化共生关系，会影响我们的健康，一旦受到破坏就会造成严重后果，甚至出现癌症。近五年，肠道微生物已经成为全球癌症领域的研究热点。而近期，国际顶级医学期刊《Nature》上的一篇题为“The gut microbiome: what the oncologist ought to know”的重磅文章也再次引起肿瘤专家们的重视，我们一起来看看，这篇文章中究竟揭示了哪些连肿瘤医生都可能不知道的秘密。 一，肠道微生物究竟是什么？ 肠道微生物组 (GM) 是指人类胃肠道内存在的所有微生物的基因组成，包括噬菌体，病毒，细菌，原生生物，蠕虫和真菌。据不完整的审核，这些微生物的种类非常多，有2,000种不同的细菌菌株或物种。肠道微生物的数量约为100 万亿，这些微生物编码超过 300 万个基因，产生数千种代谢物，共同调节人类宿主的许多功能 ，比如营养代谢、异生物质和药物代谢、维持肠道粘膜屏障的结构完整性、免疫调节和抵御病原体等等，可以说功能非常强大！ 图片：人类微生物组。图片来源：美国国家人类基因组研究所 Flickr，  CY BY-NC 2.0 二，肠道微生物起源于哪？ 这些体外的生物都来自哪里？ 早期微生物接触的证据表明，人类肠道微生物群是在子宫内最初形成的，这意味着我们的母体是第一个微生物群接种体。接着从出生开始，通过三个途径获得： 1.大部分是在出生时通过阴道产道获得的； 2.还有一些是通过母乳获得的； 3.有些则是婴儿期通过外界接触获得的。 三，影响肠道微生物平衡的主要因素有哪些？ 各种因素会影响微生物的定植，包括分娩方式，孕期是否服用过抗生素，是否母乳喂养及饮食等。到三岁时，复杂的肠道微生物环境就已经建立并且在整个成年期都相对稳定。但是在整个生命中它都会被改变，比如细菌感染，吸烟，疾病等等，其中最关键的影响因素是饮食和抗生素，比如膳食纤维会有利于肠道益生菌的生长，而抗生素则会破坏肠道菌群的生态稳定，引发疾病。 肠道微生物群的发育和各年龄阶段的影响因素 四，揭秘！肠道微生物如何导致癌症的发生？ 那么，肠道菌群究竟跟癌症的发生和治疗有什么关联呢？研究的结果超出想象！ 据估计，多达三分之一的人类癌症与慢性炎症有关。肠道微生物与人体免疫细胞之间存在一个动态平衡的相互作用网，肠道菌群一旦失衡，在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的变化，就会引起一系列炎症反应及免疫系统疾病，甚至导致癌症的发生。 例如，当体内的具核梭杆菌过多时，会产生一种特殊的蛋白质参与到 T 细胞和自然杀伤细胞的免疫受体中，从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的毒作用，形成恶性肿瘤；类杆菌在肠内的增加具有致癌作用，研究证明大肠癌患者类杆菌、梭菌和梭杆菌等较正常人高；肠道的细菌可以经胰腺导管进入胰腺，胰腺癌的胰腺细菌数量是正常人的1000倍，这些细菌让胰腺癌的化疗药物吉西他滨失去疗效。 五，调节肠道微生物群有哪些作用？ 研究发现，通过增加治疗性微生物群，可以产生以下有益影响： (1) 增强肠道屏障功能； (2) 免疫调节。治疗性的微生物群可以激活树突细胞 （DC）、巨噬细胞、肿瘤 CXCR4 和 MHC-1、全身性 Th7/T-reg 免疫反应和调节氧化应激以减少结肠炎症和增加免疫介导的抗肿瘤活性； (3) 促进有利的肠道微环境，抑制致病细菌定植； (4) 增强机体对肿瘤细胞的选择性杀伤活性。 下面这张图展示了肠道微生物失调导致结直肠癌的机制及通过治疗性微生物介入对结直肠癌影响。 图片来源：英国癌症杂志（Br […]

文章来源：环宇达康国际医讯   90%的人大概只知道肠道菌群对于消化食物是起到非常关键作用的。而在过去的二十年中，研究人员已经深刻的意识到，肠道菌群的复杂性简直让人难以置信，除了消化食物，它们还在无声无息，无时无刻的影响着我们的整体健康，比如免疫系统（肠道菌群会训练免疫系统，让免疫系统知道哪些可以忽略哪些是要清除的外来的有害物质），情绪，心理健康，自身免疫性疾病，内分泌失调，皮肤状况以及癌症等等。一旦肠道菌群的平衡被破坏，就会导致疾病甚至某些癌症的发生，甚至还会影响癌症对治疗的响应。 因此，调节好肠道的菌群可以增强免疫系统功能，改善抑郁症状，帮助对抗肥胖及改善癌症治疗。 注意！肠道菌群失常的七大最常见标志 现代生活的许多因素，例如压力高，睡眠不足，吃加工食品和高糖食品以及服用抗生素，都可能损害我们的肠道菌群。一旦肠道菌群失调，可能会影响我们健康的其他方面，例如大脑，心脏，免疫系统，皮肤，体重，激素水平，吸收营养的能力，甚至导致癌症的发展。 当肠道菌群异常时，身体会发出多种异常信号，以下是七个最常见的标志： 1.胃部不适 胃部不适，例如腹胀，便秘，腹泻和胃灼热，都可能是肠道不健康的迹象。正常的肠道菌群会减少肠道对食物的消化难度。 2.高糖饮食摄入增加 富含加工食品和糖分的饮食可以减少肠道中有益细菌的数量。这种不平衡同时会增加身体对糖的渴望，而这会进一步损伤损害肠道，造成恶性循环。大量的精制糖，特别是高果糖玉米糖浆，与体内炎症增加有关。炎症可导致各类疾病甚至癌症。 3.体重变化 在不改变饮食或运动习惯的情况下，体重增加或降低都是肠道菌群异常的表现。肠道菌群失衡会损害人体吸收营养，调节血糖和储存脂肪的能力。体重减轻可能是由于小肠细菌过度生长（SIBO）引起的，而体重增加可能是由于胰岛素抵抗或由于营养吸收减少而导致饮食过量。 4.睡眠障碍或持续疲倦 不健康的肠道可能会导致失眠或失眠等睡眠障碍，从而导致慢性疲劳。人体的大部分5-羟色胺（一种影响情绪和睡眠的激素）都在肠道产生。因此，肠道受损会损害您的良好睡眠能力。一些睡眠障碍也与纤维肌痛的风险有关。 5.皮肤异常 诸如湿疹之类的皮肤状况可能与肠道受损有关。不良的饮食或食物过敏引起的肠道炎症可能导致某些蛋白质“泄漏”到体内的可能性增加，进而刺激皮肤并引起湿疹等病症。 6.出现自身免疫性疾病 医学研究人员不断发现  肠道对免疫系统影响的新证据受信任的来源 。人们认为不健康的肠道可能会增加全身性炎症并改变免疫系统的正常功能。这可能导致自身免疫性疾病，机体会自我攻击，而不是有害的入侵者。 7.食物不耐受 食物不耐受是某些食物难以消化的结果（这与食物过敏不同，食物过敏是免疫系统对某些食物的反应所引起的）。而研究认为食物不耐受可能是由于肠道细菌质量低下引起的。这可能导致对食物消化功能的下降从而导致腹胀，腹泻，腹泻，腹痛和恶心。 调节肠道菌群的七种方式快收藏 研究人员发现，每个人体内的菌群数量，种类都是完全不同的。而正常人体内的肠道菌群和癌症患者体内的菌群更是天壤之别。 值得注意的是，癌症疗法（例如化学疗法和放射疗法）可能会破坏肠道菌群。科学家正在研究益生菌是否可以帮助接受癌症治疗的人重新平衡菌群。例如，一些研究表明，益生菌可以减少接受化疗的肺癌患者和接受结肠癌手术的人的腹泻。 那么癌症患者究竟该如何调节肠道菌群呢？ 1.降低压力 长期高强度压力对您的整个身体（包括肠道）都有不利影响。减轻压力的一些方法可能包括冥想，散步，做按摩，与朋友或家人共度时光，精油按摩，减少咖啡因的摄入量，练瑜伽或养宠物。 2.充足的睡眠 睡眠不足或质量不足可能严重影响肠道健康，进而导致更多的健康问题。尝试优先安排每晚至少7–8小时不间断的睡眠。 3.细嚼慢咽 彻底咀嚼食物并减慢进餐速度，有助于促进营养的充分消化和吸收。这可以帮助您减少消化不适并保持健康的肠道。 4.充足的水分 摄入充足的水分已被证明对肠粘膜和肠内益生菌的平衡具有有益的作用。摄入水分是促进健康肠道的一种简单方法。 5.服用益生元或益生菌 在饮食中添加益生元或益生菌补品可能是改善肠道健康的好方法。 食用富含纤维的营养食品以及新鲜的水果和蔬菜，可以帮助增强肠道内已经存在的有益细菌或“好细菌”。这些食物被称为益生元食品。 2017年的研究表明，益生元可能有助于益生菌对某些环境条件（包括pH值和温度变化）更加耐受。这些益生元食物能够增强肠道的健康： 芦笋 香蕉 菊苣 大蒜 洋姜 洋葱 全谷类 益生菌是指有利于肠道健康的菌群。一些研究表明，服用益生菌可以支持健康的肠道微生物组，并且可以预防肠道炎症和其他肠道问题。 为了增强肠道中的有益菌群，有些人选择服用益生菌补品。这些在保健食品商店，药店和网上都能购买到。 值得注意的是，益生菌的具体菌株千差万别，不同的益生菌菌株和药物的相互作用又各不相同，尤其是对于肿瘤患者来说，有些可以协同增强治疗效果，有些则会阻碍药效发挥。所以大家切不可胡乱服用益生菌，要听主治医生指导或咨询全球肿瘤医生网医学部做肠道菌群状态的检测之后在判断需要补充哪类菌株。 除此之外，一些发酵食品是益生菌的天然来源，是大家平时要在饮食中添加的： 发酵蔬菜 开菲尔酸奶 韩国泡菜 康普茶（红茶菌） 味噌 6.检查食物不耐症 […]

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是它实在算不上高的治疗有效率：在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 有患者把使用PD-1抑制剂的过程比作买彩票，所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但在PD-1抑制剂有效的20%幸运儿背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。如何提高PD-1抑制剂的疗效，成了临床中所有研究者们都在努力的方向。 时至今日，如何提高PD-1抑制剂的疗效我们已经有了不少研究成果：PD-1联合化疗、PD-1联合放疗甚至是PD-1联合靶向药物，都能在治疗中起到“1+1>2”的效果，但所有联合都是依靠其他抗癌药物来提升治疗效果，并不适用于所有使用PD-1的患者。 就在我们的日常生活中，有没有什么有效的办法来增强PD-1抑制剂的疗效呢？这方面临床中也有不少研究。接下来我们要给大家介绍的几个重要的日常手段，就能最大程度上起到增强PD-1抑制剂疗效的作用。 01 重要的事情说三遍千万不要滥用抗生素！ 对于使用PD-1抑制剂的患者来说，在日常生活中需要注意最重要的一点，就是一定不能滥用抗生素。   早在两三年前，科学家就已经发现大剂量广谱抗生素的使用，会使病友机体内的免疫反应紊乱，大幅度虚弱PD-1抑制剂的疗效。   国内外众多研究多次提示，相比于在PD-1抑制剂治疗期间，没有使用过大剂量广谱抗生素的患者，那些接受了广谱抗生素治疗的患者，有效率打折，生存期减半。（详情参考：权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！）   关于抗生素削弱PD-1疗效的研究，不仅在国外发生，国内上海市胸科医院的陆舜教授在中国病人里也发现过类似的结论。   近期一项汇总了757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌病例资料的研究，再一次发现了同样的结论：   757名患者中，有169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者，病情严重程度类似，接受T药治疗后，疗效却大不相同。   结果显示：没有接受过抗生素治疗的患者，中位总生存时间为14.1个月，接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月——抗生素的使用，让患者死亡风险增大了20%，生存期明显缩短。   02 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。   一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，详情参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）   2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效；法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，   无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 03 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。   研究者们之所以考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ● 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ● 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 04 二甲双胍联合PD-1抑制剂，“神药”联合，大幅提升免疫治疗有效率 […]

文章来源：国际细胞临床与研究   近年来，由于功能性食品益生菌具有抑制宿主免疫反应和调节肠道菌群的能力，因此其作为预防和治疗癌症的佐剂的使用观念不断提高。   大量研究证明，益生菌可以通过微生物群和免疫调节，浓缩的细菌易位，增强的肠屏障功能，抗炎，抗病原活性，减少的肿瘤形成，减少的转移等途径，在预防和治疗癌症中具有潜在的用途。 今天小编查阅了国内外资料，给大家简单普及一下益生菌对癌症患者的作用以及人体所需的7种益生菌，希望能够给大家带来帮助。   益生菌和癌症 ● 治疗性腹泻 ● 在2019年之前发布的所有RCT的一项荟萃分析中，截至2018年中期，共进行了9项试验，共1508名受试者发现，与安慰剂相比，益生菌显着降低了RT引起的腹泻的发生率（相对风险[RR]为0.61；95％CI，0.45-0.81；P = .0007）。这种效果在更严重的腹泻中尤为明显，包括2级或更高（RR，0.52；95％CI，0.30-0.98；P = .02）或3级或更高（RR，0.32；95％CI，0.12- 0.82；P = .02）。 然而，Cochrane荟萃分析发现，对于2级或更高RT引起的腹泻，益生菌和安慰剂之间没有差异（风险比为0.75；95％CI为0.55-1.03）。作者指出，由于异质性，他们无法对其他结果进行荟萃分析。 大多数研究表明，益生菌对化疗引起的腹泻有效。相同的Cochrane评价分析中包括3个RCT，并证明与安慰剂相比，益生菌可显着减少任何腹泻的发生（合并风险比；0.59；95％CI，0.36-0.96）。 自从这项荟萃分析以来，一项1/2 RCT期评估了大剂量益生菌与安慰剂对化疗引起的腹泻的影响。7位 患者在化疗开始前2周开始治疗，一直持续到第三个周期后2周。益生菌明显降低了所有等级腹泻的发生率，分别为199例和220例安慰剂（P = .019）。尽管存在3级（8％对4％；P = .088）或4级（2％对0％；P = .05）腹泻发生率降低的趋势，但差异并不显着。 另一个小型RCT将肺癌患者分配给他们的首次铂类多药化疗前一天开始的3周内，每天3次接受益生菌或安慰剂治疗。与安慰剂（38％; P = .017 ）相比，8种益生菌与无腹泻的发生率较高（75％）显着相关，1级（20％vs 43％）和2级（5％vs 14）较低％）的腹泻，与3级腹泻的发生率相近（0％比<1％）。没有4/5级腹泻的报道。但是，两臂之间的恶心或呕吐率没有差异。 ● 传染病 ● 一项荟萃分析评估的临床试验报告确定了益生菌对CRC切除相关感染的预防作用。9 与安慰剂相比，益生菌显着降低了CRC术后的总体感染率（几率[OR]为0.51；95％CI为0.38-0.68；P = .00），包括切口感染（OR为0.59；95％CI） ，0.39-0.88；P = .01）和肠胃气胀的时间（标准化平均差异，-0.70；95％CI，-1.13至0.27；P = .002）。与安慰剂组相比，益生菌组的肺炎发生率也显着降低（OR，0.56；95％CI，0.32-0.98；P = .04）。尿路感染，吻合口漏和发热持续时间之间没有差异。 ● 黏膜炎 ● 一项试验评估了随机分配的2：1接受放化疗的晚期鼻咽癌患者接受益生菌或安慰剂治疗后的粘膜炎。该治疗包括3粒胶囊，每天两次，持续7周，从放化疗开始就开始。 与安慰剂相比，益生菌可显着降低3级粘膜炎的发生率（16％比46％）。益生菌还增加了CD4，CD8和CD3阳性T细胞的水平。骨髓抑制，淋巴细胞，白细胞，血红蛋白或白蛋白水平或体重减轻没有差异。 […]

文章来源：国际细胞临床与资讯   人类肠道有超过100万亿细菌的家园，被称为“肠道菌群”。拥有健康的肠道菌群对人体的健康非常重要，但是由于饮食、生活方式和其他环境因素的影响，肠道微生物群已经严重影响到我们的新陈代谢、组织发育、炎症和免疫。  要给大家介绍的就是肠道菌群的失调会引起身体5大方面的疾病，以及日常生活中伤害肠道菌群的8大不良习惯和10大改善肠道细菌的食物，希望能对大家有所帮助。 01 肠道细菌与5大疾病的相爱相杀 研究表明，健康人的肠道细菌与某些疾病患者的肠道细菌不同。生病的人可能有太少或太多的某种类型。或者他们可能缺乏各种各样的细菌。人们认为某些种类可能会预防疾病，而其他种类可能会增加风险。 科学家们已经开始在以下疾病与肠道细菌之间建立联系： 肥胖、2 型糖尿病和心脏病：您的肠道细菌会影响您身体的新陈代谢。它们决定了您从食物中获得多少卡路里以及从中汲取的营养种类之类的事情。过多的肠道细菌会使您将纤维转化为脂肪酸。这可能会导致肝脏脂肪沉积，从而导致称为“代谢综合征”的疾病——这种情况通常会导致2 型糖尿病、心脏病和肥胖症。 炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎：患有这些疾病的人的某些抗炎肠道细菌水平较低。确切的联系仍然不清楚。但人们认为某些细菌可能会使您的身体攻击您的肠道，并为这些疾病奠定基础。 结肠癌：研究表明，与健康人相比，患有结肠癌的人具有不同的肠道微生物群，包括更高水平的致病细菌。 焦虑、抑郁和自闭症：肠道充满了与大脑交流的神经末梢。您的医生可能将这种联系称为“肠-脑轴”。研究表明肠道细菌与中枢神经系统疾病（如焦虑、抑郁和自闭症谱系障碍）之间存在联系。 关节炎：据认为，与没有炎症的人相比，患有类风湿性关节炎的人可能含有更多与炎症有关的细菌。 由此可见，肠道菌群的失调或者缺失会引起身体的一些列反应，但是日常生活中很多人无形中都在做一些伤害肠道细菌的事情而不自知，以下8种可能对您的肠道细菌造成伤害的事情你占了几个？ 02 8种伤害肠道细菌的事情，你占了几个？ 01 饮食单一、缺乏多样化 一般来说，丰富多样的肠道菌群被认为是健康的。 肠道细菌缺乏多样性限制了从感染或抗生素等有害影响中恢复。 由多种全食物组成的饮食，如水果、蔬菜和全谷物，可以导致肠道菌群更加多样化。 这是因为您吃的食物提供了有助于细菌生长的营养。富含全食物的饮食可为您的肠道提供多种营养素，有助于促进不同类型细菌的生长，从而形成更加多样化的肠道菌群。 概括：缺乏各种不同全食物的饮食会导致肠道菌群多样性的丧失。这可能会对健康产生许多负面影响。 02 饮食中缺乏益生元 益生元是一种未消化的纤维，可促进肠道有益菌的生长和活性。 许多食物，包括水果、蔬菜和全谷物，天然含有益生元纤维。 饮食中缺乏它们可能会损害您的整体消化系统健康。 富含益生元的食物包括： 扁豆、鹰嘴豆和豆类 燕麦 香蕉 菊芋 芦笋 蒜 韭菜 洋葱 坚果 在30名肥胖妇女的一项研究发现，服用三个月，每天补充益生元促进健康的细菌的生长双歧杆菌和Faecalibacterium。 益生元纤维补充剂还促进短链脂肪酸的产生。 这些脂肪酸是结肠细胞的主要营养来源。它们可以被吸收到您的血液中，促进新陈代谢和消化系统的健康，减少炎症并降低患结直肠癌的风险。 此外，富含益生元纤维的食物可能在降低胰岛素和胆固醇水平方面发挥作用。 概括：益生元是一种常见于水果、蔬菜和全谷物中的纤维。它们对于增加双歧杆菌等健康肠道细菌很重要。 03 饮酒过量 酒精具有成瘾性、剧毒性，大量饮用会对身心产生有害影响。 在肠道健康方面，长期饮酒会导致严重的问题，包括生态失调。 一项研究检查了 41 名酗酒者的肠道菌群，并将他们与 10 名几乎不饮酒的健康人进行了比较。27% 的酒精人群存在生态失调，但在任何健康个体中均不存在。 […]

文章来源：环宇达国际医讯   90%的人大概只知道肠道菌群对于消化食物是起到非常关键作用的。而在过去的二十年中，研究人员已经深刻的意识到，肠道菌群的复杂性简直让人难以置信，除了消化食物，它们还在无声无息，无时无刻的影响着我们的整体健康，比如免疫系统（肠道菌群会训练免疫系统，让免疫系统知道哪些可以忽略哪些是要清除的外来的有害物质），情绪，心理健康，自身免疫性疾病，内分泌失调，皮肤状况以及癌症等等。一旦肠道菌群的平衡被破坏，就会导致疾病甚至某些癌症的发生，甚至还会影响癌症对治疗的响应。 因此，调节好肠道的菌群可以增强免疫系统功能，改善抑郁症状，帮助对抗肥胖及改善癌症治疗。 注意！肠道菌群失常的七大最常见标志 现代生活的许多因素，例如压力高，睡眠不足，吃加工食品和高糖食品以及服用抗生素，都可能损害我们的肠道菌群。一旦肠道菌群失调，可能会影响我们健康的其他方面，例如大脑，心脏，免疫系统，皮肤，体重，激素水平，吸收营养的能力，甚至导致癌症的发展。 当肠道菌群异常时，身体会发出多种异常信号，以下是七个最常见的标志： 1.胃部不适 胃部不适，例如腹胀，便秘，腹泻和胃灼热，都可能是肠道不健康的迹象。正常的肠道菌群会减少肠道对食物的消化难度。 2.高糖饮食摄入增加 富含加工食品和糖分的饮食可以减少肠道中有益细菌的数量。这种不平衡同时会增加身体对糖的渴望，而这会进一步损伤损害肠道，造成恶性循环。大量的精制糖，特别是高果糖玉米糖浆，与体内炎症增加有关。炎症可导致各类疾病甚至癌症。 3.体重变化 在不改变饮食或运动习惯的情况下，体重增加或降低都是肠道菌群异常的表现。肠道菌群失衡会损害人体吸收营养，调节血糖和储存脂肪的能力。体重减轻可能是由于小肠细菌过度生长（SIBO）引起的，而体重增加可能是由于胰岛素抵抗或由于营养吸收减少而导致饮食过量。 4.睡眠障碍或持续疲倦 不健康的肠道可能会导致失眠或失眠等睡眠障碍，从而导致慢性疲劳。人体的大部分5-羟色胺（一种影响情绪和睡眠的激素）都在肠道产生。因此，肠道受损会损害您的良好睡眠能力。一些睡眠障碍也与纤维肌痛的风险有关。 5.皮肤异常 诸如湿疹之类的皮肤状况可能与肠道受损有关。不良的饮食或食物过敏引起的肠道炎症可能导致某些蛋白质“泄漏”到体内的可能性增加，进而刺激皮肤并引起湿疹等病症。 6.出现自身免疫性疾病 医学研究人员不断发现  肠道对免疫系统影响的新证据受信任的来源 。人们认为不健康的肠道可能会增加全身性炎症并改变免疫系统的正常功能。这可能导致自身免疫性疾病，机体会自我攻击，而不是有害的入侵者。 7.食物不耐受 食物不耐受是某些食物难以消化的结果（这与食物过敏不同，食物过敏是免疫系统对某些食物的反应所引起的）。而研究认为食物不耐受可能是由于肠道细菌质量低下引起的。这可能导致对食物消化功能的下降从而导致腹胀，腹泻，腹泻，腹痛和恶心。 调节肠道菌群的七种方式快收藏 研究人员发现，每个人体内的菌群数量，种类都是完全不同的。而正常人体内的肠道菌群和癌症患者体内的菌群更是天壤之别。 值得注意的是，癌症疗法（例如化学疗法和放射疗法）可能会破坏肠道菌群。科学家正在研究益生菌是否可以帮助接受癌症治疗的人重新平衡菌群。例如，一些研究表明，益生菌可以减少接受化疗的肺癌患者和接受结肠癌手术的人的腹泻。 那么癌症患者究竟该如何调节肠道菌群呢？ 1.降低压力 长期高强度压力对您的整个身体（包括肠道）都有不利影响。减轻压力的一些方法可能包括冥想，散步，做按摩，与朋友或家人共度时光，精油按摩，减少咖啡因的摄入量，练瑜伽或养宠物。 2.充足的睡眠 睡眠不足或质量不足可能严重影响肠道健康，进而导致更多的健康问题。尝试优先安排每晚至少7–8小时不间断的睡眠。 3.细嚼慢咽 彻底咀嚼食物并减慢进餐速度，有助于促进营养的充分消化和吸收。这可以帮助您减少消化不适并保持健康的肠道。 4.充足的水分 摄入充足的水分已被证明对肠粘膜和肠内益生菌的平衡具有有益的作用。摄入水分是促进健康肠道的一种简单方法。 5.服用益生元或益生菌 在饮食中添加益生元或益生菌补品可能是改善肠道健康的好方法。 食用富含纤维的营养食品以及新鲜的水果和蔬菜，可以帮助增强肠道内已经存在的有益细菌或“好细菌”。这些食物被称为益生元食品。 2017年的研究表明，益生元可能有助于益生菌对某些环境条件（包括pH值和温度变化）更加耐受。这些益生元食物能够增强肠道的健康： 芦笋 香蕉 菊苣 大蒜 洋姜 洋葱 全谷类 益生菌是指有利于肠道健康的菌群。一些研究表明，服用益生菌可以支持健康的肠道微生物组，并且可以预防肠道炎症和其他肠道问题。 为了增强肠道中的有益菌群，有些人选择服用益生菌补品。这些在保健食品商店，药店和网上都能购买到。 值得注意的是，益生菌的具体菌株千差万别，不同的益生菌菌株和药物的相互作用又各不相同，尤其是对于肿瘤患者来说，有些可以协同增强治疗效果，有些则会阻碍药效发挥。 除此之外，一些发酵食品是益生菌的天然来源，是大家平时要在饮食中添加的： 发酵蔬菜 开菲尔酸奶 韩国泡菜 康普茶（红茶菌） 味噌 6.检查食物不耐症 […]

李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引粪汁一升，即活。 “吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段，于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。 在中医里，所谓“以屎入药”也为特色之一，望月砂（野兔粪便）、五灵脂（鼯鼠粪便）、白丁香（麻雀粪便）、左盘龙（白鸽粪便）等皆是中药材。而以人类粪便为药的方子，在《本草纲目》中就有20多种记载。 时间一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的医学概念，叫做“粪便移植”。随着我们对人体免疫学的不断探索，“人体免疫起源于肠道”这一认知已经被越来越多的临床数据证实。 人体免疫与癌症免疫治疗有着密不可分的关系。最近一段时间，关于肠道菌群与粪便移植的研究与临床试验在癌症免疫治疗中大放光彩，粪便移植这个看似有些“奇葩”的辅助治疗方式，已经成为了免疫治疗未来最有希望的搭档之一。 01 “粪便移植+免疫治疗”临床试验扎堆面世，PD-1抑制剂耐药或无效的患者有救了！   近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。   这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。   这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：   入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空→然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者→然后继续联合PD-1抗体O药。   一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。   无独有偶， 2021年2月5日国际顶级医学期刊《Science》也发表了一篇PD-1抑制剂联合粪便移植的案例。 在这项研究中，研究人员分析了PD-1抑制剂有效的晚期黑色素瘤患者及其粪便情况。在用盐水和其他溶液处理后，研究者将粪便移植物通过结肠镜检送入那些对PD-1治疗没有反应患者的结肠，移植后，这些患者同样接受了PD-1抑制剂的治疗。 经过治疗后，最初对PD-1抑制剂没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的疗效，这部分患者目前研究人员仍在追踪中。而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。 这些临床中，粪便移植确实起到了关键性的作用。粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 02 肠道菌群如何帮助人体免疫“精准杀癌”？它们把靶子放到了癌细胞里！   2021年3月22日，顶级医学期刊《Science》再次发布了一篇关于肠道菌群的文章。研究人员发现，肠道菌群会侵入癌细胞，将其独特的产物“细菌肽”留在癌细胞中，成为人体免疫细胞的精准“靶子”，实现人体免疫细胞对癌细胞的精准绞杀。   在这项研究中，研究人员在9位黑色素瘤患者的17份肿瘤样本中检测到了41种不同的细菌。特别值得我们关注的是，不同转移灶甚至不同患者间的细菌种类都有很高的相似性。   这样的相似性很有可能意味着可以侵入癌细胞内部的肠道菌群只有几个特定的品种，未来我们可以通过接种这几类特殊的细菌，帮助免疫治疗大幅提升疗效。   在后续研究中，研究人员对更多样本进行了研究。在鉴定出来自具核梭杆菌、金黄色葡萄球菌、头撞葡萄球菌的11个HLA-I相关肽，其中5个出现在同一患者的不同转移灶中，6个出现在不同患者中。样本中HLA结合的细菌肽多于人类肽，且比人类肽疏水性更强，更易被T细胞识别，这也是为什么肠道细菌能给免疫细胞留下“靶子”的重要原因。   后续，研究者们还进行了一些体外共培养试验，证明肿瘤中发现的几种细菌可以侵入黑色素瘤细胞，并且黑色素瘤细胞呈递出了与患者肿瘤中相同的细菌肽。 03 免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   目前，关于肠道菌群的更多临床试验都正在进行，目前公布的临床数据及研究样本量都相对较少。但关于肠道菌群的另一个结论是非常确定且重要的：免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   而抗生素会导致免疫治疗疗效大幅降低，其关键原因就在于抗生素是对细菌的大面积杀伤性武器，不管好细菌还是坏细菌，抗生素统统全灭。   2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！   在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。   2019年，顶级学术期刊《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，更加证实了抗生素对免疫治疗疗效的影响。   数据分析显示，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！   不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率也更高 这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs […]

肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？ 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10]，研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献： [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]

近年来，微生物（尤其是肠道微生物）在健康界带起了一个狂热的风潮，霎时间，各类益生菌，益生元产品在微商圈里，在媒体直播间里，在电商平台里……卖得火热。肠道微生物领域变得热火朝天，如火如荼。   说实话，看着这样的局面，小编的内心是有些激动的。因为，在几年前，小编刚接触到肠道微生物时，关注的人并不多。放眼全国，关注肠道微生物的人只有寥寥的几个地区（广东，北京，山东，江西等），各自分散。 而如今，在业内人士的努力下，很多企业开始在肠道微生物相关的健康医疗领域做投资布局或产业布局。不得不说，这给肠道微生物领域的发展带来了非常大的帮助。 随着肠道微生物在人们心中认知度越来越高。科学界和普通老百姓也纷纷开始主动了解它，接受它，使用它： 越来越多的人了解到微生物对机体的益处和害处； 越来越多的人开始使用益生菌产品； 我们开始尝试用菌群来治疗顽疾（UC，IBD等）; 我们开始尝试用菌群增强癌症治疗效果； 我们开始尝试用菌群攻克癌症…… 但与此同时，过度的产品推广和一些误导性的营销也从而滋生。不少益生菌产品打着抗癌和包治百病的功效活跃在癌友圈。使得不少消费者在选择益生菌产品时，眼花缭乱，无从下手，甚至是上当受骗。 所以，今天要教大家选购益生菌产品的三个小秘诀：活，量，作用。大家搬好小板凳了吗？   01 消费者选购益生菌产品秘诀一：活   在告诉大家如何做个心明眼亮的消费者之前，还是想啰嗦几句：有条件通过膳食和健康生活方式来改善健康问题的人群，还是要优选膳食和健康生活方式。   如果非要选择益生菌产品辅助的话。那么，首先教大家的第一点就是：活。   其实，“活”是世界卫生组织对益生菌明确定义的条件之一。也就是说，首先你的益生菌必须是“活”着的。这意味着，你的益生菌产品刚生产时是活的，在货架上售卖时它也要是活的，被消费者购买食用后，在肠道内定殖还是活的。   而要保证这三个活，离不开生产厂家的努力，和消费者本人的努力。   首先，高活菌的益生菌产品生产，考验的是厂家的生产工艺技术。我们都知道，已知的益生菌大多是厌氧型的细菌，因此，对于生产工艺的要求会特别严格。无论是益生菌的培养，分离，浓缩，到冷冻干燥等各项工艺，都要有极其严苛的条件。而不同的益生菌剂型产品还需要不同产线，如，冻干益生菌粉，益生菌片剂，益生菌胶囊等。这些问题都决定了一个厂家生产出来的益生菌产品有多少活菌。   而产品生产出来，就要面临着运输和贮存条件。通常情况下，益生菌类产品的运输和贮藏要求是低温冷链，避光，密封。除非是特殊工艺的益生菌产品才有可能在常温下保存。   综上，我们选购益生菌产品时：不明厂家和不明生产工艺的产品不选，不按照说明要求贮藏的产品不选。   那么，作为消费者，能为获得活菌做出哪些努力呢？   同样的，购买的益生菌产品要按照要求保存在合适的温度下。因大多数益生菌都是厌氧型细菌，因此，拆包装后，都应该尽快食用。另外，绝对大数益生菌都不耐酸，因此，选择餐后服用益生菌效果会更好，因为餐后胃酸的PH值会有所升高。 02 消费者选购益生菌产品秘诀二：量   在保证了服用的益生菌是活的情况下，要发挥益生菌的作用是离不开“量”的。这也是世界卫生组织对益生菌明确定义的条件之二，强调了要达到充足的数量。   尽管，目前，国内并没有对于益生菌类产品的益生菌量做出明确的规定，但在其他条件一样的情况下，目前公认的是产品的活菌数量越多越好，这样更有利于活下来的益生菌在肠道内发挥群体优势。   肠道菌群是一个生态和多样性都非常复杂的群体，某种益生菌的数量太少是不利于定殖和长期生理作用的，久而久之，在不同的细菌群体的竞争中，甚至会被淘汰。因此，选购产品时，看产品标注的活菌数量也是需要考量的标注之一。   03 消费者选购益生菌产品秘诀三：作用   要讲的第三个点，就是益生菌的作用。世界卫生组织对益生菌明确定义强调的第三个点就是：要对健康有益。   目前认为，益生菌在肠道内与致病菌相互作用，帮助机体抵御致病菌，增强肠道屏障功能。同时，益生菌的自身代谢产物也对机体有影响，比如乙酸，丁酸等短链脂肪酸对于抑制炎症反应和调节机体免疫功能都有作用。   因此，益生菌必须满足对健康有益的作用，才能有机会被称为益生菌。国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的共识中强调过一点，不是所有发酵食品中的微生物都能直接称为益生菌，那些对机体健康益处还没有明确功能的微生物并不是益生菌。   所以，那些标榜着益生菌有治疗癌症抗癌功能的产品，我们就要多留个心眼了。先问问它，有获批的适应症吗？做了临床试验了吗？临床结果是怎样的，如果只是告诉你一两个案例，就标榜自己有抗癌的功效，那么，不好意思，这是一款百分之两百的虚假产品！   而我们之前在Science上看到的有关于菌群有助于PD-1抑制剂抗癌效果的研究，的确是一项研究突破，但还没有完成产品上市前一系列严格的临床试验，有效性和安全性都没有得到具体的验证，是不能直接就断定吃了某些益生菌产品就真的能辅助抗癌的。所以科学抗癌，需要正视研究结果。   […]

肠道菌群、抗生素的使用（大幅度改变肠道菌群的种类和数量）和免疫治疗的疗效，有着千丝万缕的联系： ○ 大剂量广谱抗生素的使用会让PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效大打折扣； ○ 免疫治疗有效的人群和无效的人群，肠道菌群的种类、数目和比例构成大有不同； ○ 在小鼠试验中，将那些免疫治疗有效的老鼠粪便移植到那些原本对免疫治疗无效的老鼠体内，那些原本对免疫治疗无效的老鼠，变成对免疫治疗有效。   这些都是老掉牙的旧知识了，详情请复习咚咚癌友圈的科普文章： ○ 这些药别乱吃：会大幅降低PD-1疗效 ○ 重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！   那么，举一反三，在真实的肿瘤病人中，是否可以通过移植某种“有益”的肠道菌群甚至粪便，从而达到增强免疫治疗的疗效、逆转PD-1抗体耐药的结果呢？ 近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空；然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者；然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。 至于大家都非常关心的安全性问题：一部分患者在接受粪便移植后出现腹胀等不适，未出现其他与粪便移植相关的不良反应。 此外，粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 事实上，粪便移植并不是首次用于病人，对于一部分难治性肠道感染（比如伪膜性肠炎），国内外已经有不少病友接受粪便移植后好转。相信不久的将来，技术优化以后的粪便移植，也将成为肿瘤病人免疫治疗优秀的增敏剂。 当然，如果能进一步研究清楚到底哪些细菌是有益的，哪些细菌是有害的，那么直接提纯和口服有益菌，更容易被病友们广泛接受且有望进一步提高疗效。 目前这个领域是全球医学界研究最热门的领域，各大研究所也初步识别出了一些有益的细菌和部分有害的细菌，汇总在下图中，供学有余力的病友查询，不过这些研究尚处于初级阶段、并未得到临床试验数据的支持，不建议病友盲目补充。 参考文献： [1]. Fecalmicrobiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanomapatients.Science  10 Dec 2020.DOI:10.1126/science.abb5920 [2]. Gutmicrobiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science 359, 97–103 (2017). [3]. Thecommensal microbiome is […]

健康完整的肠道菌群环境，对于抗癌免疫治疗至关重要！

提起PD-1抑制剂，大家第一个反应一定是：“抗癌神药”。 确实如此，PD-1抑制剂诞生以来，在肿瘤治疗领域刮起了一阵“免疫风暴”，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 尽管PD-1抑制剂具备如此惊艳的疗效，但我们依然未能攻克癌症。究其原因，在于PD-1抑制剂对癌症患者的有效率并非100%。在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 对患者们而言，使用PD-1更像是大乐透：它的有效率并不高，一旦起效则将带来长久稳定的治疗效果，甚至达到“临床治愈”的标准。所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但20%幸运儿的背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。 图片来源：摄图网 今天我们这篇文章的重点介绍的，就是研究者们发现的另一个PD-1抑制剂增效方案：通过日常生活中我们可以轻松做到的事项，来大幅提升PD-1抑制剂的有效率。 1 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 临床结果出炉前，谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。   图片来源：摄图网 一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了：   ○ 肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效；   ○ 法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，其中嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌）、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、屎肠球菌及瘤胃球菌分别是临床中认为帮助PD-1疗效更好的细菌；   ○ 此外，一篇来自法国的研究论文分析了在PD-1治疗期间使用抗生素，严重破坏体内肠道菌群平衡的患者，发现PD-1治疗期间未使用抗生素的患者中位生存期达20.6个月，而使用过抗生素的患者仅有11.5个月。生存期相差近一倍。   无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要：   ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素；   ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物；   ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 2 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。   图片来源：摄图网 之所以研究们考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ○ 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%；   ○ 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。   既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？   在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。   “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多   虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。   因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 […]

肠道菌群对免疫治疗效果有何影响？

咚咚之前关于肠道菌群、抗生素和PD-1的文章已经有不少了，这次来个最全总结。 背景科普：肠道微生物生态系统的营造对肿瘤治疗的免疫应答有着积极作用。抗生素的使用改变了肠道微生物菌群的多样性，从而影响了免疫治疗的效果。 一项由法国国立卫生研究院，纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心和加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现，对于进展期的肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，如果在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了抗生素，则患者的生存率会降低，生存期明显缩短。 这项回顾研究发现121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素（请注意抗生素类型，下面我们再细说），用来治疗尿路感染或肺炎。 对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。 对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。   权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！ ‍研究背景：一共249位肿瘤患者，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类。 研究结果：用过抗生素的患者明显缩短了总生存期（11.5个月vs. 20.6个月），肺癌患者也是一样（8.3个月vs. 15.3个月）。 但是，慢着，上个月不是还说抗生素可以增加PD-1疗效吗？ 这里就要细说抗生素的种类和对抗的细菌类型了。   胰腺癌PD-1疗效差怎么办？抗生素或许能帮上忙！ 研究‍者发现有些细菌（变形菌、放线菌和梭杆菌等）可以从肠道内进入胰腺大量繁殖，从而抑制免疫系统，而在KRAS，TP53等基因突变患者的胰腺中，这些细菌含量居然高达50%。这种类型的小鼠通过口服抗生素（比如环丙沙星和甲硝唑）的方法，可以将PD-1治疗的有效性提高近3倍！   刚说抗生素对PD1不利，又反转“可抗癌”？ 不少研究发现，肠癌患者的肿瘤组织中有梭菌，并且这类患者预后更差，生存期更短，而且右半肠癌常见，还容易和BRAF突变合并出现。如果用梭菌敏感的抗生素（试验中用的是甲硝唑），肠癌细胞增殖减慢、浸润和转移能力变弱，肿瘤生长延缓，试验动物生存期延长。   所以，增强PD-1效果（针对梭菌变形菌）的抗生素和减弱PD-1效果（破坏肠道菌群）的抗生素是不同种类的，是用来杀不同细菌群落的。 总结一下，如果是细菌大量繁殖进而抑制免疫系统的胰腺癌或肠癌，联用甲硝唑或许可以提高PD-1疗效（这个只是初步试验动物结果，还没有临床试验数据）。如果是肾癌肺癌，使用PD-1期间尽量避免感染，争取不用广谱抗生素，当然紧急情况该用还是要用的。 如果还有什么问题，欢迎在文章下面留言交流讨论~   参考文献： L Derosa, MD Hellmann, M Spaziano, D Halpenny, M Fidelle, H Rizvi, N Long, AJ Plodkowski, KC […]

  近期一段时间，肠道菌群再一次“火”起来了：主要原因之一，是学术界发现，肠道菌群与抗癌治疗的疗效、抗癌治疗的耐药密切相关，尤其是肠道菌群与PD-1抑制剂的疗效，是近期研究的热点。 上周，全球自然科学领域最权威的学术杂志《科学》在同一天发表了3篇学术论文，3个独立的研究团队，发现了基本类似的结论：肿瘤患者肠道菌群的数量、种类和构成，与这些患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效、生存期密切相关，其可能的原理是肠道菌群参与了抗癌天然免疫反应。 一时间，相关的科普文章，铺天盖地；其中，不乏打着科普的旗号，售卖益生菌的商业公司。 那么，到底肠道菌群、抗生素、益生菌和PD-1抑制剂，是什么关系？从这些重磅研究中，病友们应该吸取哪些经验教训？作为肿瘤专科医生，关于这个话题，对肿瘤病友有什么建议或者忠告？……萝卜医生重点讲如下几点：   1：类似的研究，还处于初级阶段，但很有前景。 目前，类似的研究，主要采用两大类技术手段和方法。 第一种是从病人那里获取大便标本，然后分析治疗有效和治疗无效的病人大便中的细菌，到底有何不同。那么，治疗有效和治疗无效的病人大便中分布和比例差别很大的细菌，是不是一定参与了PD-1抑制剂起效的过程，目前依然是存疑的。 第二类研究，是在体外的动物试验中，把治疗有效的病人或者老鼠的大便移植到治疗无效或者完全无菌的老鼠体内，观察这些老鼠是不是会变得对PD-1抑制剂治疗有效，从而间接证明某一种或者某一类肠道细菌对PD-1抑制剂疗效的影响。这类研究，可以初步判断某些具体的细菌与PD-1抑制剂疗效的关系，但是由于目前各项研究得出来的“有益的、起到正向作用的”细菌，并不相同，“公说公有理，婆说婆有理”，因此实际的借鉴意义并不大。 此外，毕竟老鼠和人还是不同的，未来进一步深入研究，尤其是把肠道作为一个免疫系统和生态系统，进行一个高纬度的模拟，或许会得出更靠谱的结论。国外，一小部分心急的科学家，已经开始构思和启动，粪便移植试验联合PD-1抑制剂，治疗部分晚期癌症。当然移植的粪便，是经过特殊处理的。   2：目前，到底哪些细菌对PD-1抑制剂发挥疗效是有益的，哪些是有害的，其实不明确的，因此不存在所谓的“益生菌疗法”。 目前没有任何证据显示，补充市面上有售的任何一种益生菌产品，有利于PD-1抑制剂发挥疗效。当然，有的病人消化道比较脆弱，补充一点益生菌，有利于改善肠道菌群的构成，从而减少便秘或者腹泻的发生，或许是有帮助的。   3：在使用PD-1抑制剂期间，滥用广谱抗生素，目前看来是会影响PD-1抑制剂疗效的。 但是，我们同时也反对矫枉过正的错误行为。如果患者不幸发生了明确的细菌感染，该用的抗生素，还是要用的；而且，要及时用，要足量足疗程的用。因为，不这么做，细菌感染不控制，有时候是致命的。   参考文献： [1]Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. [2]Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97. doi: 10.1126/science.aan3706 [3]The commensal microbiome is associated with […]

导读Intro 肿瘤患者PD-1抗体治疗期间，使用抗生素，生存期减半，11.5月 VS 20.6个月，原因可能是抗生素影响了患者的肠道菌群！ 前几天，权威的学术期刊《Science》发布了让人略微震惊的研究成果[1,2]：肿瘤患者在PD-1抗体治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期明显缩短（11.5月 VS 20.6个月），这可能跟抗生素使用导致肿瘤患者的肠道菌群紊乱有关。   PD-1抗体治疗期间用抗生素，生存期减半   研究设计： ‍一共研究了249位肿瘤患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类。患者使用抗生素是为了对抗各种感染，比如口腔、尿路或者肺部感染。 研究结果： 经过长期跟踪随访，研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据，发现：用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月，而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月，几乎差了一倍。具体如下，红色是用过抗生素的患者的生存曲线： 如果只看肺癌患者，也是有一样的趋势：37位用过抗生素的肺癌患者的中位生存期8.3个月，103位没用过的患者高达15.3个月，具体如下： 所以，这个临床研究结果提示：PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低！ ‍   抗生素导致的肠道菌群紊乱或许是元凶 下面，问题来了，为什么用过抗生素的患者，使用PD-1/PD-L1抗体的效果就差呢？可能的原因是： PD-1/PD-L1抗体要发挥最大的疗效，需要肿瘤患者有一个健全的免疫系统。目前，已经有很多的研究证明，肠道菌群对于人体的免疫系统非常重要，这些“生活”在我们肠道里面的微小生物们，会通过不同的方式（比如分泌一些蛋白或者多糖）来调节免疫系统，维持健全的免疫系统。 肿瘤患者使用这些广谱抗生素后，这些肠道微生物就被不分青红皂白杀死了，相当于部分的破坏了患者的免疫系统，进而影响了PD-1/PD-L1抗体的疗效。 为了验证肠道菌群的作用，“疯狂”的科学家们还做了很有意思的“粪便移植”实验： 首先，给一堆健康老鼠吃抗生素，连吃3天，破坏它们的肠道菌群；然后，给它们吃肿瘤患者的粪便，A组吃PD-1无效患者的粪便，B组吃PD-1有效患者的粪便，目的是把人的肠道微生物“移植”到小鼠体内，研究它们的作用；接下来，给这些“移植”的老鼠注射肿瘤细胞，人为的让老鼠“得肿瘤”；最后，再给老鼠注射PD-1抗体，去治疗它们的肿瘤。 经过这个试验，科学家发现：那些吃过PD-1有效患者粪便的小鼠，经过PD-1抗体治疗之后，肿瘤得到了部分控制；而那些吃过PD-1无效患者粪便的小鼠，对PD-1抗体治疗完全没有效果。所以，患者的肠道菌群确实可以在一定程度上影响PD-1/PD-L1抗体治疗的效果。   咚咚提醒 1：这些临床数据和基础研究数据提示：抗生素确实很可能会通过影响肠道菌群影响PD-1抗体治疗效果。但是，话说回来，肿瘤患者在使用PD-1抗体期间出现了感染，难道就不能使用抗生素吗？还是应该按照医生的要求，正确规范使用。 2：反过来，有的人说为了提高疗效，我去买一些益生菌来吃一吃吧，是不是会有好处。确实有这个说法，但是并没有得到严格的临床证据的证实，不过，这些益生菌的东西多吃点也没坏处。 3：不得不承认，虽然有了很多的临床数据，我们对PD-1抗体药物和免疫系统还有很多需要了解的地方。比如，2017年，我们发现激素的使用并不影响PD-1抗体的疗效，POLE突变的肿瘤患者或许更容易从PD-1抗体治疗中获益，不同的KRAS突变的患者使用PD-1抗体治疗的结果也不一样。 关注:使用激素会影响PD-1抗体效果吗? 国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 挑战最难癌基因KRAS：又一款靶向药失败了，这些疗法值得关注 科学一直在发展，我们的认知也一直在进步，加油！ 参考文献： [1]Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science (2017). [2]Routy, B. et al. […]