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2017三阴乳腺癌治疗新方向探讨:分子靶向

|2017年11月10日| 浏览:2.20万

 

每次更新三阴乳腺癌的临床研究进展时,心里都会像发现新大陆一样兴奋,看着层出不穷的用药思路和药物组合,心态也不由地变得积极。三阴乳癌占整体乳腺癌比例的10%-20%,患者发病年龄往往较轻,疾病侵袭性很强,生存率堪忧。
 

从2017 V1版指南和临床实践看,三阴乳癌的主要治疗方式仍是化疗。对比其它瘤种已获批的各种治疗方式——分子靶向和免疫治疗等,三阴乳癌的治疗方式单一且落后,而且更重要的是患者受益率低。

虽然直到今天还未有任何新药获批,但科研和临床者并没有因此止步,靶向药和免疫疗法也是三阴乳癌治疗的的两大方向。今天的三阴乳腺癌治疗新方向探讨的上半篇,我们先来探讨分子靶向药物。

子靶向药物
 

分子靶向药物,也就是我们常说的“靶向药”。它们针对肿瘤发生和发展的关键点进行打击。通过基因检测技术,可以检测到患者体内的异常突变,然后精准匹配用药。

 
虽然理论用几行文字就可以写完,但遗憾的是,目前并没有针对三阴乳腺癌的靶向药物上市,科研工作者一直在努力尝试中,以下列出目前主要的在研靶点。

靶点/通路

药物

临床阶段

用药时间

PARP抑制剂

Olaparib

III期

二线

AKT抑制剂

Ipatasertib+紫杉醇

 II期

一线

PI3K抑制剂

Buparlisib

II期

二线

Taselisib+ enzalutamide

Ib/II期

一/二线

CDK4/6抑制剂

Palbociclib+阿霉素

/

Palbociclib+pictilisib

Palbociclib+ taselisib

Ib期

二线

TROP-抗体

Sacituzumab  Govitecan

(IMMU-132)

III期

二线

 
这张表上我们可以见到熟悉的身影,如使PIK3/AKT通路激活的重要突变:PI3K和AKT抑制剂、TROP抗体IMMU-132,也发现了一些新面孔,如Olaparib(译,奥拉帕尼)、Palbociclib(译,帕博西林),这些之前曾是卵巢癌及乳腺癌HR阳性用药也开始在三阴乳腺癌中展开尝试。
 
  • PARP抑制剂

 
今年10月7日,FDA授予奥拉帕尼在转移性乳腺癌的优先评审资格,源于其OlympiAD III期试验,对照组为标准化疗(卡培他滨,长春瑞滨,艾日布林)。
 

使用奥拉帕尼的205名(要求必须有BRCA突变)入组患者中,整体数据显示奥拉帕尼组的无进展生存率对比为7.0月VS 4.2月,客观反应率对比为60%VS29%。三阴乳腺癌亚组中,疾病进展和死亡率为79.4%VS 83.3%。

 

 

美国乳腺癌研究级美国肿瘤网络主席O’Shaughnessy博士评论说,对于之前经过多线治疗BRCA突变的三阴乳癌患者来说,此临床试验的尝试是积极且有意义的。

 

有数据显示,新诊断的三阴乳癌患者中有10%有BRCA突变,而BRCA1突变的乳癌患者超过80%都为三阴型。
 
  • AKT抑制剂

 

Ipatasertib是罗氏目前在研究的口服抗癌药,联用紫杉醇的临床试验进行到II期,招募对象为一线未经系统治疗的的晚期或转移性三阴乳癌患者。
 
今年8月,Lancet Oncology发布了Ipatasertib试验数据,其联合紫杉醇(n=62)对比紫杉醇+安慰剂(n=62)的无进展生存期为6.2个月VS 4.9个月。试验还公布了“PIK3CA、AKT1或PTEN突变”的亚组分析, 对于这部分人群使用Ipatasertib+紫杉醇的中位无进展生存其达到了9个月,而只使用紫杉醇的患者是4.9个月。
 

虽然目前该药还仍有问题需要解答,但呈现的结果令人兴奋。这是第一次证实AKT靶向治疗可以用于三阴性乳腺癌,作为新的治疗策略,未来的联用选择也会越发多样,让我们静候佳音。

 

  • PI3K抑制剂

 

2015年完成的TCGA(癌症基因组图谱)显示,三阴乳腺癌中有7%的患者有PIK3CA突变,因此PI3K通路一直是三阴乳腺癌的热门潜力靶点之一。
 
诺华在研新药Buparlisib(布帕利昔NCT01629615)单药治疗三阴乳腺癌的II期试验已经完成,数据还未公布。
 

除了布帕利昔,罗氏的PI3K在研新药Taselisib联合Enzalutamide (一种雄激素受体拮抗剂)治疗三阴乳腺癌Ib/II期临床试验也在进行。虽然还未上市,但作为α特异性PI3K抑制剂,已经被圈内人看好。

 

德国乳腺研究组主席Sibylle Loibl教授评论说,“一般情况下,α特异性抑制剂比其他pi3k药物的效力更强,毒性更小。”目前临床试验还在招募,我们期待结果。

 

  • CDK4/6抑制剂

CDK4/6抑制剂对ER或PR阳性的乳腺癌的效果已获得广泛认可,目前已有两种药物上市——Palbociclib和Ribociclib。
 
对于三阴型,CDK4/6抑制剂普遍被认为不敏感,但这并未让研究者放弃CDK4/6抑制剂在三阴乳癌上的潜力挖掘。
 
Palbociclib+阿霉素的联合疗法已在三阴乳癌模型中表现出乐观结果。二者协同抑制肿瘤细胞,Palbociclib不会影响肿瘤细胞对阿霉素的反应,并可减少阿霉素导致的细胞毒性。
 
研究还发现,LAR型三阴乳癌对CDK4/6抑制剂敏感,期待临床试验的设计。
 
另外,CDK4/6抑制剂联合PI3K抑制剂因为发现有协同抗肿瘤作用,也作为了研究方向之一,目前正在进行的是Ib/II期Palbociclib+pictilisibPalbociclib+ Taselisib的临床试验。
 
  • BRAF突变

今年ASCO上,美国FMI(Foundation Medicine)公司公布了一项研究数据。对10000例转移性乳腺癌中进行全基因组测序后,发现了1.2%的BRAF突变患者,而这其中的55%又出现在三阴乳癌当中。
 
国立台湾大学医院乳房医学中心主任黄俊升教授说:“BRAF突变药物已经在黑色素瘤中批准上市,值得思考去做相关疗效的研究。”
 
在如此大量本的研究中,BRAF突变只占到了1.2%,比例很低。想必找到BRAF突变的三阴乳癌患者并不容易,因为临床试验要搜集大量的样本,目前还未有相关药物有试验结果。就这么放弃么?
 
子试验
 
大家或许会记起前段时间我们提过的第二瓶“万金油”——Larotrectinib,在超过17种不同类型的肿瘤获得了76%的缓解率,包括12%的完全缓解
 

其实并不是Larotrectinib刻意耍酷一下子纳入如此多的癌种,而是因为Larotrectinib的靶标——原肌球蛋白受体激酶( tropomyosin receptor kinase,TRK)在多数常见肿瘤中并不表达(表达率0.5%-1%),因此如果只纳入一个癌种,Larotrectinib的临床试验很可能早就因为像上面寻找BRAF突变的三阴乳癌患者一样,因为找不到纳入患者而悲剧了!

 

另外想想Keytruda上个月获批可用于MSI-H/dMMR的所有实体瘤患者,异病同治的理念的确是一个发展方向。对此黄俊升教授说,“在BRAF上也许可以考虑设计类似的篮子实验,是否能搜集所有经其它治疗无效的有BRAF突变的病人,尝试BRAF突变药物来看看疗效。”
 
编的话
 

不同靶点药物的尝试给三阴乳腺癌患者带来了新的希望,也给科研人员带来更多的挑战,如生物标志物。尽管已有很多潜力标志物,但因缺乏肿瘤组织样本,试验开展难度较大,所以目前还是空白居多。

 

伴随先进的基因检测手段,我们了解到了三阴乳腺癌巨大的异质性,精准治疗已成为大趋势,未来的治疗会越发复杂,但患者受益潜力也会更大。

 

来源:瑞弗健康

 

参考资料

1.http://www.ascopost.com/issues/july-10-2017/pembrolizumab-moving-forward-in-triple-negative-breast-cancer/

2.PARP Inhibitors in the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer 

         3.NCCN Guidelines Version 1.2017         

        4.https://www.biooncology.com/pipeline-molecules/ipatasertib.html

5.Therapeutic Advances and New Directions for Triple- Negative Breast Cancer 

6.CDK4/6 Blockade in Breast Cancer: Current Experience and Future Perspectives 

 


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