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多发性骨髓瘤:比白血病更高发,这个恶性血液肿瘤迎来“治愈良药”

作者:小D|2018年09月07日| 浏览:2.97万

最近几天,一则关于白血病的新闻在朋友圈里刷屏了:

 

阿里员工入住长租公寓,疑因甲醛超标罹患白血病不幸去世

 

对于这则事件持续发酵的原因,固然有公寓出租方对租客健康的漠不关心让我们愤慨,除此之外,“白血病”几个字眼同样触及到了我们的神经:血液疾病到底有多可怕?

事实上,血液疾病多种多样,白血病只是其中如雷贯耳的一个类型。今天,我们要和大家谈起的,是另一种发病率远超白血病,却不被大家熟知的血癌——多发性骨髓瘤。“起病隐袭”是多发性骨髓瘤最大的特征,它对人类健康所造成的危害并不逊色于其他任何一种血液疾病。

与白细胞增殖和发育异常的白血病不同,多发性骨髓瘤是一种骨髓内浆细胞异常增生的恶性肿瘤。一旦罹患该病症,患者将异常增殖大量单克隆免疫球蛋白分子(M蛋白),对健康产生严重威胁。传统化疗是治疗多发性骨髓瘤的标准方法,化疗能杀死大多数病患的多发性骨髓瘤细胞,这也是消灭肿瘤的最直接方法之一,但由于血液肿瘤的特殊发病机制,消灭整个血液系统中的癌细胞往往需要大剂量的化疗,对应的副作用十分强烈。此外,在绝大部分病例中,不论时间长短,骨髓瘤细胞最终都会对化疗产生抗药性。

由于患病早期没有明显症状,治疗后的多发性骨髓瘤复发率又相当高,往往名不见经传的多发性骨髓瘤是医生更为头疼的对象。

当然,对多发性骨髓瘤的治疗并非一筹莫展。随着肿瘤医疗的不断进步,多发性骨髓瘤也迎来了它的重要药物——达雷木单抗。

达雷木单抗(Daratumumab)是于2015年获美国食物及药物管理局(FDA)批准使用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物。有别于传统的靶向药物,它是首个能直接针对多发性骨髓瘤细胞上CD38蛋白的单克隆抗体(monoclonal antibody)抗体药物治疗。作为革命性的多发性骨髓瘤治疗药物,上市前的达雷木单抗也可谓“战功赫赫”:它获得了FDA「突破性疗法」、「优先审批」和「孤儿药」等三重优先资格。

这么复杂的名字,达雷木单抗到底是怎样起到高效杀伤肿瘤细胞的效果的?这要从单克隆抗体的机制说起:

抗体是免疫系统制造出来的蛋白质,会黏附外来的物质。单克隆抗体则是人造的抗体,能对细胞表面上有某些特定标记的目标加以攻击。达雷木单抗瞄准的目标,就是在骨髓细胞上,名为CD38的蛋白质。

达雷木单抗主要是通过结合CD38,抑制表达CD38的肿瘤细胞生长。这个过程不仅会直接歼灭肿瘤细胞,还能帮助免疫系统辨认体内骨髓瘤细胞并抑制其生长。起到的杀癌效用可谓一箭双雕,既能直接抓住罪犯,又可训练人体自身部队识别罪犯。

达雷木单抗适用于治疗复发性及难治多发性骨髓瘤的成年患者,可单独使用,也可同时配合上述的靶向药物硼替佐米、来那度胺及类固醇药物治疗,来为患者进一步降低复发风险。达雷木单抗是一种需静脉滴注的药物,处方的剂量是根据患者的体重而定,建议剂量为每公斤体重16毫克。

每剂达雷木单抗输液过程约一般需要7小时,而随后的输液治疗平均需要3至5小时,输液时间会随着患者的身体对药物的耐受程度而有所增减。疗程的第1至8周期间需每周输液一次,其后第9至24周期间,则需要每2周进行一次疗程,及至第25周起,患者则可每4周输液一次。

与PD-1抑制剂类似,达雷木单抗目前尚未在大陆地区上市,部分患者仍是采取赴香港接受达雷木单治疗的方式使用。

究竟达雷木单抗的疗效如何,不如看看下面的两个临床:

 

CASTOR1和POLLUX2:奠定达雷木单抗更佳疗效的关键临床

 

对多发性骨髓瘤患者而言,CASTOR与POLLUX是值得纪念的两个符号,他们奠定了达雷木单抗在治疗中更佳的疗效。CASTOR研究以曾接受过一线或多线治疗的498名多发性骨髓瘤成年患者为研究对象,将患者随机安排接受不同治疗。其中251名被安排接受达雷木单抗、硼替佐米及地塞米松治疗,另外247名则被安排接受硼替佐米及地塞米松单独治疗。硼替佐米及地塞米松为传统药物组合。此研究的首个终点为无恶化存活期,次要终点则为恶化出现时间、整体存活期、肿瘤反应率、肿瘤反应时间等。

结果发现,至第24个月,在意向性治疗组别中,37%接受达雷木单抗组别治疗的患者仍然没有任何恶化迹象,相反仅采用传统治疗的则只有5%;而在加入研究前曾接受过一线治疗的组别中,接受达雷木单抗组别治疗的患者中,高达55%仍然没有任何恶化迹象,相反仅采用传统治疗的则只有8%。

若论无恶化存活期中位数,在意向性治疗组别中,接受达雷木单抗组别治疗的患者的中位数为16.7个月,传统治疗组别则为7.1个月;而在加入研究前曾接受过一线治疗的组别中,接受达雷木单抗组别治疗的患者的中位数为26.2个月,传统治疗组别为7.9个月。

虽然在接受过多线治疗组别中,达雷木单抗组别与传统组别的差距不再那么明显,但仍然较为优胜。

而在肿瘤反应率的分析中,不论患者曾经接受过多少线治疗,达雷木单抗组别的反应率高达86%,结果相当理想,但传统治疗组别仅有67%;至于微量残存疾病阴性比率(MRD-negative rate)达10-5的比例,达雷木单抗组别为13%,传统组别则只有2%。微量残存疾病阴性比率对于监察病情有指标性作用,若能持续呈现阴性,患者的预后会更为理想。

在研究中,最常出现的副作用为血小板数目下降、周边神经病变、上呼吸道感染及腹泻等。除血小板数目下降外,其余副作用严重至第三或四级别的并不多。而因副作用而被迫中断治疗的比率,达雷木单抗组别为9.5%,传统组别则为9.3%,分别不大。

 

 

至于POLLUX也是研究以曾接受过一线或多线治疗多发性骨髓瘤成年患者为研究对象,他们被随机安排接受不同治疗,其中286人被安排接受达雷木单抗、来那度胺及地塞米松治疗,另外283名则被安排接受传统的来那度胺及地塞米松单独治疗。此研究的首个终点为无恶化存活期,次要终点则为整体存活期、肿瘤反应率、肿瘤反应时间等。

结果发现,及至第30个月,58%接受达雷木单抗组别治疗的患者仍然没有任何恶化迹象,相反仅采用传统治疗的则只有35%。若论无恶化存活期中位数,接受达雷木单抗组别治疗的患者的中位数至今仍未有具体数字,因逾半参与治疗的患者仍然没有任何恶化迹象,而传统治疗组别则为17.5个月。

而在肿瘤反应率的分析中,达雷木单抗组别的反应率高达93%,相当理想,传统治疗组别则有76%;至于微量残存疾病阴性比率(MRD-negative rate)达10-5的比例的数据中,达雷木单抗组别为27%,传统组别则只有5%。

研究中最常出现的副作用为嗜中性白血球数目下降、贫血、血小板数目下降、淋巴细胞减少、腹泻、上呼吸道感染等。而因副作用而被迫中断治疗的比率方面,不同组别的比率均为13%,没有明显分别。

 

 

临床试验外,达雷木单抗在实际的治疗中也毫不逊色


一名64岁的男患者在体检中发现IgA Cap副蛋白水平过高,随即接受了相关检查确诊病情,证实患上多发性骨髓瘤。初期,男患者接受的是传统化疗药物配以来那度胺及地塞米松治疗,用药4至5个疗程后,接受自体干细胞移植,病情一度受到控制。

一年后,患者的副蛋白水平又再回升,医生建议接受FISH检查,发现染色体17p出现缺失,于是处方靶向药物泊马度胺,再次成功控制病情。半年后,病情再次复发,医生决定单独处方新类型靶向药物达雷木单抗作治疗,用药至今超过一年,体内的副蛋白跌至无法测量的水平,达到严格完全反应(stringent complete response, SCR)的标准,属于治疗极高的成效,患者的病情维持稳定的时间和寿命都有机会获得延长。

就如同上面的例子,达雷木单抗即将为更多多发性骨髓瘤的患者带来治疗希望,而我们也相信,更多疗效更佳的药物正在不断纷至,多发性骨髓瘤这一疾病,最终终将被我们彻底攻克!

 

参考资料:

[1] Lentzsch S et al., ASH 2017 Abstract #1852
[2] M.A. Dimopoulos et al., ASH 2017 abstract #739 

 

 

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