乳腺癌的治疗随着时代在逐渐进步，从无差别攻击的化疗到精准轰炸的靶向治疗，背后是许多科研人员不懈的努力。
纵观乳腺癌的靶向治疗史，有一位科学家可以说是做出了“极其了不起”的贡献，他就是发现了人表皮生长因子受体2（HER2）基因的Robert A. Weinberg教授，这个发现也成为了改变乳腺癌治疗史的发现之一。
Robert A. Weinberg教授
人表皮生长因子受体是一个小家族，有4位成员——HER1、HER2、HER3和HER4。作为跨膜蛋白，它们可以在细胞表面与生长因子结合，进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复。
1979年，Weinberg教授实验室的一名博士后研究员从大鼠的神经系统肿瘤中提取DNA，注射到正常的小鼠细胞中，这些小鼠细胞也发生了癌变，同时他发现，一些癌变的细胞会引起小鼠的免疫反应。免疫反应因何而来？这位研究员发现，原来，是癌变细胞表面存在由大鼠的基因表达的一种特殊蛋白。因为这个基因来自于大鼠的神经系统肿瘤细胞，因此Weinberg教授将它命名为neu[1]。
后来，科学家发现，neu和早先发现的病毒ERBB2基因的结构相似，是ERBB2在哺乳动物中的“版本”，因此，neu又有了别名ErbB-2。而ERBB2在人类中编码的蛋白又和人表皮生长因子受体结构相似，所以，neu又有了第三个名字——HER2[2]。
在发现了neu之后，Weinberg教授并没有太在意它，当时，他的团队在努力攻坚RAS基因的克隆。这给了其他人一个机会，没过两年，就有几个不同团队的研究人员成功克隆出了HER2，测出了完整的序列，并确定了它位于17号染色体上[3,4,5]。
1987年，这也是乳腺癌治疗史上里程碑式的一年，加州大学洛杉矶分校的Dennis Slamon博士联手德克萨斯州立大学圣安东尼奥分校的Bill McGuire博士以及几名基因泰克的科学家共同发现，有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达[6]，这意味着，这部分乳腺癌患者的每个癌细胞上有高达200万个HER2，是正常标准的100倍！过多HER2的存在导致了细胞增殖的失控和肿瘤的发展，这部分患者也因此具有更低的生存率和更快的复发[6]。
Dennis Slamon博士
基于这些发现，HER2毫无疑问的成为了乳腺癌的一个潜在治疗靶点。
前面我们说过，HER2还有三个兄弟姐妹，作为同家族的成员，它们与乳腺癌有没有关系呢？如果有的话，那是不是多一个靶点就多一分希望呢？
事实并不如此。在另外三个中，HER1和HER4的突变或扩增已经被证明与癌症有关，但是，它们两个都不足以成为理想的乳腺癌药物靶点。首先说一下HER4，它在多种癌症中存在，但是研究得并不深入，对乳腺癌治疗和预后的影响也不是十分明确，而且，HER4突变仅在1-2%的东亚癌症患者中存在[7]。
然后再来看HER1，其实相比HER1，它还有另一个更为大家熟悉的名字——EGFR，是非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤的重要靶点，在这两种癌症中的突变率很高，然而在乳腺癌中，仅有不到5%[7]。另外，从作用机制上来说，HER1基因扩增一方面会导致原发灶肿瘤的生长和转移，另一方面又会抑制转移灶肿瘤的生长，诱导细胞凋亡[8]，堪称“左右互搏”的癌症界代言人。毫无疑问，这种机制上的不确定性对乳腺癌治疗的安全性和有效性都会产生影响。
这一点在过去靶向HER1（EGFR）治疗的临床试验中也得到了印证。根据统计，在2005年到2016年间，有10项使用EGFR抑制剂治疗乳腺癌的临床试验陆续开展，包括4种不同的EGFR抑制剂药物[9]。在这10项试验中，有9项涉及局部晚期或转移性乳腺癌，研究人员给患者单独使用EGFR抑制剂或是与化疗联用。然而，要么有超过98%的患者对药物没有响应，要么患者的无进展生存期与化疗相比并不能得到延长，总之，这9项试验无一例外的失败了。
唯一显示有部分患者有获益的是一项针对II-III期的可进行手术治疗的三阴性乳腺癌试验，60名患者接受了EGFR抑制剂帕尼单抗联合化疗的新辅助治疗，有一半左右达到了病理完全缓解（pCR）的标准。然而，这唯一一项有获益的试验却恰恰与HER2无关。
而且，在失败的9项试验中，有一项因为使用EGFR抑制剂与单独化疗相比无法提高患者生存率而被提前叫停。另一项试验则专门指出，EGFR抑制剂联合化疗比单独化疗具有更高的毒性，和前面那位的命运一样，这个试验也提前中止了。
所以总体来看，尽管基础研究表明，HER1的扩增会促进乳腺肿瘤的发展和转移，降低患者的存活率，但在实际的临床应用中，靶向HER1并不能带来比化疗更强的治疗效果，甚至还可能会增加额外的不良影响。
这样来看，还是得把希望寄托在HER2上，只要阻断HER2与生长因子的结合，那么疯狂的癌细胞的末日也就不远了。幸运的是，HER2没有让我们失望。
在20世纪80年代末，HER2作为治疗靶点被确认后，科学家们开始寻求阻断HER2的方法，首先被想到的当然就是单克隆抗体（下文简称单抗），它们可以“代替”生长因子与HER2结合，阻止调节细胞生长增殖的信号的传递。
奔着这个目标，来自基因泰克的一组研究人员开始了他们的研究。其实，在更早的时候，他们就有了这样的想法了，然而，当时研究的难度在于，他们构建出的小鼠单抗在小鼠中表现优异，但却无法在人体内起到好的治疗效果。因为鼠源抗体的高免疫原性会刺激人体的免疫系统，将它们杀灭，还可能引起过敏反应[10]。
为了解决这个问题，研究人员将鼠源单抗改造成了人源化单抗[11]，将鼠源抗体的成分控制在了10%以下，大大削弱了单抗的免疫原性。
单抗上的可变区负责与癌细胞表面的HER2结合，而恒定区负责引发大部分免疫反应，人源化单抗只保留鼠源抗体可变区直接与抗原接触的6段肽链（互补决定区，CDR）
虽然在基础研究中获得了成功，但是当时HER2才被确认为治疗靶点没几年，大分子单抗的构建技术也不是非常成熟，而且从实验室到药物真正上市，还要经过大规模的临床试验，这些都需要巨大的投入。对于小型生物技术创业公司基因泰克来说，在这样一个未知领域投入大量的资源显然是高风险，甚至是不合理的。
所以，公司决定，暂时搁置这个项目。然而没过多久，峰回路转的剧情就来了，一方面，参与单抗研发的科学家们一直没有放弃自己的研究，当初确定了HER2可以作为乳腺癌治疗靶点的Dennis Slamon博士也经常在公司里出没，还会在大厅里拦下别人谈谈他们的研究数据是多么的令人印象深刻。另一方面，恰巧基因泰克一名副总裁的母亲被检查出了乳腺癌，对于患者对新疗法出现的渴望，他可以说是感同身受，因此，他也成为了抗HER2治疗项目的支持者之一[12]。
在多方努力下，第一次临床试验在15名HER2阳性乳腺癌女性中开展，这项试验的成功让很多本来已经无药可用的转移性乳腺癌患者看到了希望。短短4年后，参与临床试验的患者已经增加到了900人[13]。1998年时，这项大型III期临床试验结果公布，单抗与化疗药物的联用确实减缓了患者的肿瘤进展，延长了患者的生存期[14]。
这款单抗就是大名鼎鼎的曲妥珠单抗。
同年，FDA批准了曲妥珠单抗上市，用来治疗HER2阳性转移性乳腺癌，这也是第二款获批上市的新型生物抗癌药物[13]。随着更多临床试验的开展，曲妥珠单抗的疗效也获得了更多认可，被美国临床肿瘤协会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国抗癌协会（CACA）等权威机构写入了乳腺癌临床诊疗指南中。直到现在，对于HER2阳性患者，曲妥珠单抗仍是一线推荐药物。
曲妥珠单抗出现前（1986-1992，A）和曲妥珠单抗获批上市后（2004-2008，B）不同类型乳腺癌患者确诊后复发风险随时间的变化（黄色和灰色均为HER2阳性患者）
在曲妥珠单抗问世前后，许多研究人员开始投身于它的抗癌机制的研究，目前，已经被发现的机制包括：抑制癌细胞生长信号的传递，使癌细胞在细胞周期G1期发生停滞，减少细胞增殖；抑制肿瘤血管表皮生长因子，减少肿瘤血管的生成；抑制PI3K-AkT信号通路，抑制细胞的癌变，减少肿瘤的生长和迁移；激活肿瘤抑制因子CDKN1B以及诱导抗体依赖的细胞毒性效应等。
从1998年到2018年，曲妥珠单抗已经走过了20年，几天前，现任盖茨基金会CEO，曾在基因泰克工作，负责曲妥珠单抗研发的Sue Desmond-Hellmann博士发文纪念。她表示，无论是20年前，还是现在，她都为自己参与了曲妥珠单抗的研发而感到非常骄傲，她想如果将来有一天自己不在了，她愿意将这个成就刻在墓碑上[15]。
Sue Desmond-Hellmann博士
尽管曲妥珠单抗给了HER2阳性乳腺癌患者巨大的希望和更多的选择，但是仍有一部分患者对药物没有响应，或是在治疗一段时间后对药物产生了耐药性。
为了解决这些问题，新的靶向药物的研究也没有停下脚步。在曲妥珠单抗上市十多年后，2012年，同样靶向HER2的帕妥珠单抗也获批上市了[16]。它与曲妥珠单抗作用的亚结构域不同（见下图B iv），它所结合的CR1区域是二聚化形成的关键区域，结合后阻止HER2与其他受体（如HER3）形成异源二聚体，从而抑制了HER2的信号传递。
与这两位一心盯紧HER2的单抗不同，还有一类同时靶向2个或3个HER的小分子药物——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），比如前不久刚刚在我国上市的，同时作用于HER1、HER2和HER4三个靶点的吡咯替尼。除了靶点更多之外，TKI药物区别于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的另一点是结合位置的不同。
两个单抗的靶点都在细胞外，而TKI作用于细胞内的酪氨酸激酶区，阻断下游信号通路，对靶点产生抑制。
目前，基于一项128名患者的II期临床试验，吡咯替尼已经在国内获批上市，与常用的TKI药物拉帕替尼相比有更高的客观缓解率和更长的无进展生存期，三级腹泻的比例占到15%，拉帕替尼组4.8%[18]。目前，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的III期临床试验正在进行中[19]，对照组为安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，吡咯替尼是否能在曲妥珠单抗的基础上让患者有更多的获益还是个未知数。
虽然我们都知道，乳腺癌是女性中最常见的侵袭性癌症，但其实，乳腺癌的生存率能够达到80%-90%，与其他大部分癌症相比都要高出不少。所以，医生和患者要根据自身情况和不同药物的特点进行沟通，只有选择合适的治疗药物并且积极配合，才能更好地战胜乳腺癌。
参考资料：
[1] Bazell R. Her-2: The making of herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[M]. Random House, 2011.
[2] EsTEva F J, Hortobagyi G N. Gaining ground on breast cancer[J]. Scientific American, 2008, 298(6): 58-65.
[3] Ullrich A, Coussens L, Hayflick J S, et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells[J]. Nature, 1984, 309(5967): 418.
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[8] Ali R, Wendt M K. The paradoxical functions of EGFR during breast cancer progression[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2017, 2: 16042.
[9] Ali R, Wendt M K. The paradoxical functions of EGFR during breast cancer progression[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2017, 2: 16042.
[10] Goldenberg D M. Challenges to the therapy of cancer with monoclonal antibodies[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1991, 83(2): 78.
[11] Carter P, Presta L E N, Gorman C M, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1992, 89(10): 4285-4289.
[12] https://www.gene.com/stories/her2/
[13] https://www.gene.com/media/press-releases/4763/1998-09-25/biotechnology-breakthrough-in-breast-can
[14] Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.
[15] https://www.linkedin.com/pulse/twenty-years-miracle-breast-cancer-drug-sue-desmond-hellmann-md-mph/
[16] https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/HER2
[17] Hong S, Gu Y, Gao Z, et al. EGFR inhibitor-driven endoplasmic reticulum stress-mediated injury on intestinal epithelial cells[J]. Life sciences, 2014, 119(1-2): 28-33.
[18] Xu B, Ma F, Ouyang Q, et al. Abstract PD3-08: A randomized phase II trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with taxanes, anthracyclines and/or trastuzumab[J]. 2018.
[19] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03588091
本文仅供医学药学专业人士阅读
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