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靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

|2022年11月01日| 浏览:977

癌症即将成为人类预期寿命增长的最大阻碍:2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年的数据高出47%。

KRAS基因是人类恶性肿瘤中最常发生突变的癌症基因之一,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。从历史上来看,靶向KRAS突变一直十分富有挑战性,一度被认为是“不可成药靶点”,然而随着临床前实验进展以及第一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib的快速开发,开启了KRAS药物治疗的新时代。

今天我们就一起回顾KRAS靶点的成药之旅,并探寻未来发展路径。

图片

01

首次发现KRAS

1964年,JenniferHarvey博士观察到:感染莫洛尼氏白血病病毒(MLV)的大鼠会被快速诱导产生肉瘤;1967年,Werner Kirsten教授发现大鼠接种成红细胞增多症病毒后也会出现类似转化。因此,这些逆转录病毒转化基因被分别命名为Ha-ras和Ki-ras——其中“ras”是大鼠肉瘤的首字母缩写。

尽管早在1969年人们就已经创造了“癌基因”这一术语,但是直到1982年,人们在人类膀胱癌和肺癌细胞中首次发现了和Ha-ras和Ki-ras基因同源的DNA序列,才正式确认其为人类癌基因HRAS和KRAS。

1983年,人们在人类神经母细胞瘤中发现了ras的第三个家族成员:NRAS;1984年,人们在一位66岁的鳞状细胞肺癌男性患者肿瘤组织中首次发现了明确激活的KRAS突变G12R突变位点。这些最早期的研究都证实:KRAS致癌基因的激活和人类的癌症发生有着特殊且复杂的联系。

KRAS之所以被称为“癌症靶向药的圣杯”。

第一,在癌症患者群体中KRAS基因突变比例高,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变;

第二,肿瘤生长强烈依赖KRAS基因突变路径但是正常细胞并不依赖这一途径,这就使其成为靶向药物治疗的一个完美选择。

图片KRAS药物发展历史大事件

02

KRAS介导信号通路

KRAS激活导致三个主要下游通路信号传导,分别为:MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及肿瘤侵袭和转移诱导蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相关蛋白(RAL)通路。

  • MAPK激酶通路:由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成,调节细胞周期和细胞增殖,在相关突变机制的作用下,可以促进细胞增殖和分化;

  • PI3K-AKT-mTOR通路:PI3K通路在RAS突变中经常上调,从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力;

  • TIAM1-RAC和RAL通路:TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移,RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长。

图片靶向KRAS信号通路的药物设计

因此,在正常情况下,KRAS介导了细胞周期中几个关键环节。但是,当KRAS基因突变则可能通过多种激活路径促进癌症发生。

03

多种癌症中的KRAS突变

尽管有1/7的人类癌种中有KRAS突变,但是不同癌症中KRAS突变的频率并不相同。

其中,胰腺癌中KRAS突变频率最高,超过85%;其次是结直肠癌,大约40%,非小细胞肺癌和胆管癌,分别约为30%和20%。

图片呼吸消化系统癌症中KRAS突变率

  • 肺腺癌:最常见的KRAS突变为KRAS G12C,占肺腺癌的14%,其次是G12V;值得注意的是在吸烟的肺癌中最常见的KRAS突变为G12C(44%),但是在不吸烟患者中G12D却是最常见的突变(56%);

  • 胰腺癌:KRAS G12D和G12V是主要突变,分别占所有KRAS突变的40%和32%;

  • 结直肠癌:右侧结直肠癌易发生KRAS突变,G12突变约占所有KRAS突变的65%,和胰腺癌一样,G12D和G12V是最常见的突变。

正是因为KRAS突变在多种恶性肿瘤中都存在,因此针对KRAS突变有望对多种癌症进行治疗。

另外,后续研究证实KRAS突变也会影响肿瘤微环境,KRAS突变被认为是导致胰腺癌普遍免疫抑制肿瘤微环境的关键因素。KRAS突变会促进免疫抑制细胞因子如CSF-1、IL-4、IL-6的释放,促进肿瘤免疫抑制环境的形成;KRAS突变也会诱导肿瘤炎症反应,从而诱导和增加癌细胞的突变频率。这些都证实KRAS突变可以独立或者和其他突变一起影响肿瘤生长、肿瘤微环境形成和肿瘤免疫治疗反应。

04

靶向KRAS治疗

既然KRAS在肿瘤发展中有着如此重要的作用,那么针对其相关通路进行治疗应该可以取得不错的效果,但历史并非如此一帆风顺:在相当长的时间内,靶向KRAS突变药物都未取得成功。这主要有以下3个原因:

首先,RAS分子和其他大量可用的细胞质GTP结合蛋白具有亲和力,这使得竞争性抑制剂的开发有着相当大的挑战性;

其次,RAS蛋白表面光滑,没有可药物表达或结合的位点;

最后,RAS有着多个上游和下游调节机制,这使得肿瘤可以绕过相关的信号通路从而产生耐药性。

选择性抑制突变型KRAS

2013年,人们终于迎来了KRAS突变的开创性研究进展,来自KevanShokat博士的实验室的研究人员确认了KRAS G12C突变蛋白中开关II区域后面的变构结合位点,这种开关II变构结合位点仅见于G12C突变蛋白,从而使得其成为药物开发的目标。随之而来就是Ibrutinib和Dacomitinib等药物的开发。这些研究在取得进展的同时,也推动了相关临床试验活性药物的开发。

由sSotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)领导的选择性KRAS G12C抑制剂的开发产生了直接而深远的临床影响。Sotorasib和Adagrasib都是口服生物小分子,它们在GDP结合状态下选择性且不可逆地结合KRAS G12C,将其锁定在其非活性构象中。

图片2种相关药物的结构

这两种药物尽管在跨肿瘤治疗中都观察到一定的反应,但是单一的疗法被证实在非小细胞肺癌中最有效。

目前,Sotorasib被批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,但是仍旧缺乏靶向其他KRAS突变的药物。目前正在进行临床试验的药物包括靶向KRAS G12D的非共价抑制剂MRTX-1133以及阻断多个路径的RMC-6236,期待这些研究可以为KRAS其他突变通路的肿瘤患者带来新的治疗选择。

抑制KRAS下游信号通路

除了直接针对KRAS药物开发相关药物外,目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。

MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶,针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中,Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期;除此之外,其余涉及KRAS通路的其他抑制剂,比如ERK抑制剂Ulixertinib(BVD-523)、Temuterkib(LY3214996)、Rineterkib(LTT462)和JSI-1187等药物,也在进行胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验。

抑制上游信号通路

在KRAS突变的上游信号中,EGFR抑制剂、SOS1抑制剂、SHP2抑制剂等均取得了一定的进展。

EGFR抑制剂,一个较为直接的例子就是EGFR抗体西妥昔单抗和帕尼单抗仅适用于KRAS野生型结直肠癌患者。随着KRAS突变抑制剂的出现,多药物联合展现出了一些希望,在一项研究中,32名KRASG12C结直肠癌患者接受阿达格拉西与西妥昔单抗(一种EGFR导向的单克隆抗体)联合治疗后疾病控制率达到了100%。

RAS的“开”和“关”的状态很容易受到其上游信号SOS1的影响,目前已经有多款SOS1抑制剂正在开发中,BAY-293是第一个在KRAS野生型和G12C突变细胞系中显示出RAS介导的信号传导减少的SOS1抑制剂;另一种靶向SOS1的化合物BI-3406在KRAS G12X突变细胞系中具有体外活性。

RTK激活SHP2可以促进GEF介导的RAS-GTP相互作用并激活RAS-RAF-ERK通路。SHP099是第一个口服生物可利用的变构SHP2抑制剂,在RTK驱动的异种移植模型中表现出体内抑制活性;随后多项研究表明,在多种临床前KRAS突变癌症模型中,SHP2抑制可预防适应性耐药并与MEK抑制剂协同作用。

除了上面这些通路之外,KRAS突变也可以改变免疫微环境,因此通过使用KRAS抑制剂或许可以打破肿瘤免疫微环境的束缚。在免疫原性小鼠肺癌模型中,KRAS G12C抑制被证明可上调干扰素信号传导、增强CD8+T细胞浸润和与免疫检查点抑制的协同作用。目前有更多的临床研究正在招募患者,以确认靶向KRAS突变的相关药物是否可以促进免疫疗法的治疗效果。

自从FDA批准了第一个KRAS G12C抑制剂上市以来,KRAS抑制剂的开发就引起了人们极大的关注,未来我们仍然需要进一步了解药物耐药机制和脱靶效应,并开发更多的KRAS突变药物。

同时随着其他疗法尤其是免疫药物的崛起,KRAS抑制剂的联合疗法也提上日程。相信随着时间的推移,我们将看到更多针对KRAS突变恶性肿瘤的多种广泛且个性化的疗法出现。

参考资料:
Parikh,K.,Banna,G.,Liu,S.V.etal.Drugging KRAS: current perspectives and state-of-art review. JHematolOncol15,152(2022).
https://doi.org/10.1186/s13045-022-01375-4


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