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柳暗花明:小突变终于迎来强靶向药,控制率超90%

|2022年02月23日| 浏览:1.41万
HER2基因扩增是乳腺癌、胃癌等实体瘤中最常见的致癌突变,针对该突变目前国内外已经有近10种靶向药上市,疗效显著。一个经典的案例是HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者,经过积极规范的靶向联合化疗等药物治疗后,中位总生存时间都可以达到5年左右。

不过,HER2基因扩增在肺癌、肠癌等其他实体瘤中却不常见。

在肺癌里,最常见的HER2基因变异反而是以20号外显子插入突变为代表的激酶区域的激活突变,这些HER2基因内部的致癌突变在肺癌中的阳性率大约在2%-3%之间,相比于EGFR突变、KRAS等高频突变,HER2基因突变在肺癌里是一个少见突变。

然而,考虑到全球每年近200万新增肺癌患者,每年新增的、携带HER2基因突变的肺癌患者,可以达到4-6万人,依然是一个不小的数目。

最近几年,全世界的著名药企都在研发针对HER2突变的靶向药:一开始,最有希望的药物是一个小分子靶向药波齐替尼,该药物在小规模2期临床试验中,给出了有效率超50%的亮眼成绩。

不过,扩大样本量后,最新公布的前瞻性临床试验数据令人有点小失望:90名HER2突变的、其他治疗失败的晚期肺癌患者,接受波齐替尼治疗,中位随访9个月,客观有效率仅为27.8%,疾病控制率为70%,中位无疾病进展生存期为5.5个月。

这样一个数据和一线化疗的数据相仿,用于治疗一群至少2种化疗方案失败以后的难治性患者,勉强可以算是差强人意,但的确不够惊艳。

紧接着,国产的吡咯替尼也公布了针对HER2突变晚期肺癌患者的临床试验数据:最开始的15例患者,用药后8位患者肿瘤明显缓解,3位患者肿瘤稳定——客观缓解率为53.3%,疾病控制率为73.3%。

随后上海肺科医院周彩存教授公布了前瞻性2期临床试验数据:周教授主持的2期临床试验,60名患者入组接受了吡咯替尼治疗,客观有效率为30%,中位无疾病进展生存时间为6.9个月,中位总生存期为14.4个月——这个数据比波齐替尼略好,不过进步的幅度并不显著。

以下是一个标准治疗失败后接受吡咯替尼、肿瘤明显退缩的典型病例:


既然单个靶向药,有效率扩大样本后,基本徘徊在25%-30%左右,中位无疾病进展生存时间徘徊在6个月上下,那么让靶向药和化疗联合,也是目前无奈但更现实的考虑。

其实,早就有人尝试过这样的思路,几周前《JCO》杂志就公布了双靶向药联合单药化疗用于晚期HER2突变非小细胞肺癌的2期临床试验数据:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇类药物,在晚期HER2基因扩增的乳腺癌中,已经是标准治疗方案;这一次,法国的Julien Mazieres教授用类似的方案治疗晚期HER2基因突变的肺癌,一共治疗了45名患者,30%合并脑转移,有效率为29%,疾病控制率为87%,中位无疾病进展生存期为6.8个月,有效的患者疗效维持的中位时间为11个月。

这个疗效数据比波齐替尼、吡咯替尼又略微提高了一点点,但是由于化疗的参与,不良反应也有所增加。

单个靶向药、靶向药联合化疗,疗效基本就是上面的数字了。接下来,要闪亮登场的是最近两三年最火的抗体偶联药物(ADC)了。这类药物一头是抗体,可以精准地找到癌细胞,另一头是数量不等的化疗药,可以在癌细胞附近局部释放,从而发挥减毒增效的优势。

针对HER2基因变异,最近几年国内外研发了多种ADC类药物。目前初步看来,风头正劲的就是DS-8201(国外已经上市,国内有类似药物已经上市)

近日公布的DS-8201治疗晚期HER2突变肺癌患者的临床试验数据,令人振奋:91名患者接受治疗,中位随访13.1个月,客观有效率从既往的30%左右一跃达到了55%,控制率从70-80%提高到了92%以上,中位无疾病进展生存时间也从6个月上下延长到了8.2个月,中位总生存时间从1年左右延长到了17.8个月。


该药物除了常见的骨髓抑制(白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等),最需要注意的是间质性肺炎,较为严重的间质性肺炎发生率约为2%-3%。



参考文献:
[1]. Combinationof Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703R2D2 Trial.J Clin Oncol. 2022Jan 24;JCO2101455.
[2]. HER2exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to theirreversible pan-HER receptor tyrosine kinase inhibitor pyrotinib.Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):447-455.
[3]. TrastuzumabDeruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.NEngl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. 
[4]. Poziotinibin Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations AfterPrior Therapies: ZENITH20-2 Trial.JClin Oncol. 2021 Nov 29;JCO2101323. 
[5]. Pyrotinibin HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy:A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study.JClin Oncol. 2020 Aug 20;38(24):2753-2761.

 

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