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FDA的年末惊喜:奥拉帕利再获青睐,开创“癌中之王”胰腺癌靶向治疗里程碑

作者:小D|2019年12月31日| 浏览:1573

 

 

○ 奥拉帕利是第一个基于分子分型的胰腺癌靶向药物;

○ 使用奥拉帕利的胰腺癌患者,33.7%的病人一年无进展,22.1%的病人二年无进展;

○ NCCN指南推荐所有胰腺癌患者进行BRCA基因检测。

 

30日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。

 

这是胰腺癌领域的一个里程碑事件!因为至今为止,被称为“癌中之王”的胰腺癌没有一个很好的靶向药物,而这一僵局终于被打破了。

这也是“异病同治”的一个里程碑的事件!因为这是奥拉帕利以BRCA基因突变为基础,斩获的第三个适应症,涵盖了乳腺癌、卵巢癌与此次的胰腺癌,今后可能会覆盖更多的BRCA突变的癌种。

 

1

获批依据

 

此次获批主要依据代号为“POLO”的全球3期对照临床试验,结果早在半年前的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上已经公布,并且也发表在于《新英格兰医学杂志上》。

POLO临床研究中,奥拉帕利被用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。154例患者入组,按照3:2分组(92例 vs 62例),给予奥拉帕利或安慰剂治疗,直到疾病进展。

结果非常惊艳,奥拉帕利将患者的中位无进展生存期几乎延长了一倍,从对照组的3.8个月,提升到了7.4个月,使疾病进展风险降低了47%。

另外,奥拉帕利组的1和2年无进展生存率显著高于安慰剂组,分别为33.7% vs 14.5%与22.1% vs 9.6%,说明使用奥拉帕利的患者能有更高的可能性实现“带瘤”或“无瘤”生存,其意义非凡。

在客观缓解率(ORR)方面:奥拉帕利组为23.1%,而安慰剂组仅为11.5%。

在平均反应持续时间(DOR)方面:奥拉帕利组为24.9个月,直接突破两年,而安慰剂组仅为3.7个月。

POLO数据使奥拉帕利成为了第一个在胰腺癌中被III期临床试验证明疗效的PARP抑制剂。

 

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关于胰腺癌和BRCA

 

说起胰腺癌一直被公认为“癌症之王”,对于这种预后极差的癌症,患者通常无法选择手术,因为大多数原发肿瘤被诊断出来时已经发生转移,又缺乏行之有效的治疗手段,这也就解释了为什么胰腺癌患者五年生存率只有5%。

得益于近年兴起发展的基因检测技术,对癌症的认识深入到了分子层面,将癌症按不同的基因突变“分而治之”,又按相同的基因突变“异病同治”,获得了一个又一个突破。

但提到BRAC基因,大家第一时间想起的往往是乳腺癌和卵巢癌,应该是被安吉丽娜朱莉的故事所教育,但是约5%~8%胰腺癌病人也会携带BRAC胚系突变,甚至也不局限于这三类癌种。

一般来说,BRCA突变的确是优先引起乳腺癌或卵巢癌,但在理论上来说,也可以引起其他癌症的发生。

因为各种各样的原因,我们的身体里各个部位的细胞都可能在发生DNA突变,而BRCA是扮演修复DNA突变的一个重要角色,一旦我们遗传了突变的BRCA基因(缺陷BRCA),其修复能力就大打折扣了,DNA的突变就会累积,任何部位细胞癌变的概率都会增大。

而好在,PARP抑制剂对BRCA突变的这类患者有较好的抗癌效果,也是不幸中的万幸。

 

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关于奥拉帕利

 

奥拉帕利早在2017年12月就获得CFDA 优先审评,于2018年8月正式获批铂敏感复发的卵巢癌成为中国上市的第一个PARP抑制剂,并在2019年11月进入国家医保目录。奥拉帕利先后7次登顶国际顶级医学期刊《新英格兰医学》,进入新出炉的国家卫健委新型抗肿瘤药物临床应用指导原则目录。

这回,奥拉帕利在获得胰腺癌孤儿药称号后,仅一年多,凭借其优秀的成绩:33.7%的病人一年无进展,22.1%的病人二年无进展,缓解持续时间直接突破两年,拿下胰腺癌适应症,其成就有目共睹。

之前提到,奥拉帕利属于PARP抑制剂,但为什么奥拉帕利对携带BRCA突变的患者有如此神效?

其实PARP和BRCA基因是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响,我们身体里无时无刻都在发生DNA突变,但由于这两个护法的存在,保证这些突变都能被修复,维持肿瘤细胞的生存。

在BRCA失去功能后,修复能力下降,这时再用PARP抑制剂可以直击阻断肿瘤细胞的DNA修复,造成肿瘤DNA“混乱”,从源头上杀死癌细胞。

这就是奥拉帕利作为PARP抑制剂,可选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。

所以,不携带BRCA突变的癌细胞,遇到PARP抑制剂后,由于BRCA功能存在,就不会受到明显影响。但不代表没有药物效果,比如有研究表PARP抑制剂对一些非BRCA突变的患者也有一定效果,如PROfound Ⅲ期研究结果显示,奥拉帕利也可疗转移性去势抵抗性前列腺癌。

随着医学研究的进展,一个个致病基因被我们揪了出来,并相继开发出了药物,期待奥拉帕利再接再厉,对携带BRCA突变的其他泛癌种能够“一网打尽”!

最后,大家一定想知道,奥拉帕利这一新适应症,什么时候可以在国内获批?

虽然具体时间不明,但为加快罕见病治疗药品等临床急需境外新药在中国上市,国家药监局会同有关部门联合发布《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》,对罕见病治疗药品等临床急需境外新药建立专门通道进行审评审批,让我们拭目以待!

 

 

参考文献:

[1] Maintenance Olaparib forGermline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal ofMedicine, June 2, 2019DOI: 10.1056/NEJMoa1903387

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