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肺癌EGFR基因扩增或EGFR蛋白高表达该怎么办?

作者:小D|2018年08月20日| 浏览:842

非小细胞肺腺癌患者比较常见的是EGFR基因突变,该基因突变可以使用靶向药物如吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)等,后续还有第三代靶向药物奥希替尼(泰瑞沙)等。

 

肿瘤靶向药物耐药问题是很多样的,很多时候患者做基因检测会看到这样一个耐药原因:EGFR基因拷贝数扩增(也有是免疫组化检测EGFR蛋白高表达),有时候EGFR基因扩增本身是驱动肿瘤发生的一个因素,对于EGFR基因扩增报告推荐使用西妥昔单抗(爱必妥)。这种情况下,能不能就仿照结直肠癌的EGFR扩增使用这种价格极其昂贵的蛋白大分子靶向药物呢?

 

EGFR基因扩增是通过FISH(原位免疫荧光杂交)来检测的。如果是EGFR蛋白高表达,则是通过对患者组织样本进行免疫组化来检测的。今天就带大家一起来分析两篇研究,我们一起来剖析这个问题。

 

EGFR基因扩增使用西妥昔单抗联合化疗受益更好

 

第一项研究是一项临床II期研究,共入组了229名晚期非小细胞肺癌患者,130名腺癌患者,42名鳞状细胞癌患者,57名其他亚型的肺癌患者。使用原位免疫荧光杂交试验(FISH)诊断出76名患者为EGFR基因扩增阳性,FISH阳性的判读标准为40%的癌细胞有4个以上的基因拷贝数。

 试验入组的患者随机分为两组:

 

一组患者同时使用西妥昔单抗+化疗(紫杉醇联合卡铂);

 

另一组患者先使用化疗(紫杉醇联合卡铂),进展后再次使用西妥昔单抗。

(关于该临床试验更详细信息,感兴趣的朋友可参考文献1)

 

 

如上图所示,FISH检测EGFR基因扩增阳性患者(黄色曲线),化疗联合西妥昔单抗使得患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都明星好于EGFR基因扩增阴性患者(蓝色曲线)。具体的数据如下:

 

治疗应答率(包括完全应答和部分应答),FISH检测EGFR基因扩增阳性的为45%,而对照未扩增组的治疗应答率为26%。

 

 疾病控制率(包括完全应答、部分应答和病情稳定),EGFR基因扩增阳性组为81%,而为扩增组的疾病控制率为55%。

 

 中位无进展生存期,EGFR基因扩增阳性组为6个月,而为扩增组的疾病控制率为3个月。

 

 中位总生存期,EGFR基因扩增阳性组为15个月,而为扩增组的疾病控制率为7个月。

 

通过这个实验结果我们可以看出,至少是对于存在EGFR基因扩增的患者,推荐使用西妥昔单抗是有一定依据的,不过前提是西妥昔单抗和化疗联合。当然这里的问题是,如果患者是之前使用了靶向药物耐药,而且是EGFR扩增到的耐药,西妥昔单抗联合化疗是否合适。这个具体情况需进行分析,与主治医生等进行沟通再行确定治疗方案。

 

EGFR突变且EGFR扩增的患者也可从西妥昔单抗治疗中获益

 

上面我们说到如果存在EGFR基因突变(如EGFR基因19del或L858R),那么这种EGFR突变患者还检测出EGFR基因扩增,或者免疫组化检测出EGFR蛋白高表达,是否患者还可以从西妥昔单抗联合化疗中获益。

 

图:红色方框内即存在EGFR突变且EGFR还是高表达的患者

 

和大家来学习的第二篇文献就是来解决这个问题的,这项研究在971名非小细胞肺癌患者中检测EGFR基因突变情况,有133名患者发现有EGFR基因突变(比例14%,欧美患者的EGFR是这个突变比例),如上图所示,EGFR蛋白高表达水平似乎比较平均,本次研究的试验结果表明:

 

对于EGFR基因未突变的患者(包含只突变了T790M,但是没有突变其他位点)。如果EGFR蛋白高表达,相比单独化疗,添加西妥昔单抗,患者获益更好。

 

 存在EGFR基因突变,而且EGFR蛋白高表达的患者,相比单独化疗,添加西妥昔单抗,患者的获益也是更好。

 

 从治疗的应答数据来看,EGFR高表达则可以从化疗方案中添加西妥昔单抗中获得更好的效果,而且这个获益的情况与EGFR基因突变与否没有相关性。

 

 

我们看上图,是EGFR突变野生型患者化疗时添加西妥昔单抗的治疗获益情况,B图是EGFR蛋白低表达的群体,C图是EGFR蛋白高表达的群体,也只有EGFR蛋白高表达的患者,化疗时添加西妥昔单抗才有意义。

 

 

对于存在EGFR基因突变的患者同样是这种情况,只有EGFR蛋白高表达,患者在化疗时添加西妥昔单抗才具有一定意义。如果是EGFR蛋白表达低,化疗时添加西妥昔单抗反而获益较差(上图B,红色曲线)。

 

 

对于EGFR基因扩增,或者EGFR蛋白高表达的肠癌患者使用西妥昔单抗是很公认的。但是对于非小细胞肺癌患者,如果检测到EGFR蛋白高表达或者基因水平的扩增,则化疗时添加使用西妥昔单抗是可以获益的。

 

 究竟如何才算是EGFR基因扩增?

 

这个有基因检测报告会给出来一定的结果,大体应该是扩增3倍。对于EGFR蛋白表现水平的检测,也就是免疫组化的结果,需要注意一般一个加号不算是阳性,只有3个加号(+)才算是强阳性。当然也有医院使用强染色癌细胞百分比的方式来判读,具体是不是强阳性,请一定要和医生做沟通,毕竟西妥昔单抗这个药物是蛋白大分子药物,而且价格高昂,只有确定有获益的可能性才有必要去在化疗方案里添加这个药物。

 

参考文献:

1、Hirsch FR,et al.,Increased EGFR Gene Copy Number Detected by Fluorescent In Situ Hybridization Predicts Outcome in Non–Small-Cell Lung Cancer Patients Treated With Cetuximab and Chemotherapy,J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3351-7.

2、Douillard JY,et al., Relationship Between EGFR Expression, EGFR Mutation Status, and the Ef cacy of Chemotherapy Plus Cetuximab in FLEX Study Patients with Advanced  Non–Small-Cell Lung Cancer,J Thorac Oncol. 2014 May;9(5):717-24.

 

本文来源:癌度

 

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