结直肠癌，为什么需要基因检测？ PART1 结直肠癌概述 ● 定义 ●发病机制 ● 临床表现 01.定义 结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。 结肠癌是指回盲部至乙状结肠直肠交界处的癌。以横结肠的脾曲为界，将结肠分为左、右半结肠。据统计，2/3的结直肠癌发生于左半结肠，另外1/3则发生于右半结肠。 直肠癌是乙状结肠直肠交界处至齿状线之间的癌。 02.发病机制 发病相关的因素主要包括：饮食因素、疾病因素、家族遗传因素及年龄等。 1. 饮食因素：高脂肪、高蛋白、低膳食纤维素的摄入；维生素缺乏；肠道菌群失调；亚硝酸盐类化合物的摄入 2. 疾病因素：溃疡性结肠炎、大肠息肉和腺瘤等疾病均与CRC有关，目前认为腺瘤性息肉、绒毛状腺瘤、家族性多发息肉病等是CRC的癌前病变 3. 家族遗传因素：遗传相关的结直肠癌的发病率约占CRC的20%，主要包括Lnych综合症、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病综合征、锯齿形息肉病综合征、色素沉着息肉综合征、李-弗美尼综合征和Cowden综合征、 MUTYH相关性息肉病 4. 年龄因素：既往认为CRC的发病率随着年龄的增大而增高 03.临床表现 早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状： 排便习惯改变 大便性状改变（变细、血便、黏液便等） l腹痛或腹部不适 腹部肿块 肠梗阻相关症状 贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热等 PART2 病理分型 以病理组织学检查为依据，根据WHO分型系统，结直肠癌可分为： 普通类型腺癌 特殊类型腺癌：筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头状癌、黏液腺癌、锯齿状腺癌、印戒细胞癌 少见类型癌：腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌 其他类型癌 其中黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌的恶性程度高 PART3 临床分期及预后 01.临床分期 结直肠癌的TNM分期系统 最常用来对结直肠癌进行分期的系统是美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期系统。在TNM分期系统中，医生使用体格检查、活检和影像检查等的结果来回答TNM分期中的3个关键问题： 肿瘤（T）：原发肿瘤在哪里，扩散到肠壁和临近器官有多深？ 淋巴结（N）：肿瘤是否扩散到淋巴结？如果有的话，扩散到了哪里的淋巴结和影响到了多少淋巴结？ 转移（M）：癌症已经转移到身体的其他部位吗？ 原发肿瘤 (T) 描述了癌症在肠壁5层浸润的程度： Tis 原位癌，局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1 肿瘤侵犯黏膜 T2 […]
要点提示 CCR：在绝经前/围绝经期患者中，Ribociclib + ET能显著延长OS CCR：预测西妥昔单抗或贝伐珠单抗疗效的生物标志物是？ CCR：Toll样受体9激动剂+PD-1单抗可达到增效作用 新药：抗肿瘤创新制剂戈舍瑞林微球上市申请获受理 01 CCR：在绝经前/围绝经期患者中，Ribociclib + ET能显著延长OS 在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌（ABC）绝经前/围绝经期患者的Ⅲ期MONALEESA-7试验中，证明了Ribociclib联合内分泌治疗（ET）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益具有统计学意义。在方案规定的最终分析中，Ribociclib组未达到中位OS；因此，我们进行了探索性OS和额外结局分析，随访时间延长（中位数，53.5个月）。 官网截图 患者随机接受ET[戈舍瑞林加非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）或他莫昔芬]与Ribociclib或安慰剂。Ribociclib组的中位OS为58.7个月，安慰剂组为48.0个月（HR，0.76；95%CI，0.61-0.96）。Ribociclib组和安慰剂组48个月时Kaplan-Meier估计的OS分别为60%和50%。亚组分析通常与OS获益一致，包括接受NSAI的患者和年龄 < 40岁的患者。 研究者表示：在绝经前/围绝经期患者（包括年龄 < 40岁、HR +/HER2-ABC患者）中，Ribociclib + ET的OS持续显著长于ET单药治疗，中位随访时间为53.5个月。 02 CCR：预测西妥昔单抗或贝伐珠单抗疗效的生物标志物是？ CALGB 80405比较了一线化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期或转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性。虽然在西妥昔单抗-化疗组和贝伐珠单抗-化疗组中观察到相似的临床结局，但生物标志物可以确定从任一药物中获得更多获益的患者。 官网截图 在这项探索性分析中，研究者在CALGB 80405的基线血浆样本中测量了一组24种可溶性蛋白生物标志物的panel（Angiome）。 在总人群中，高血浆Ang-2、CD73、HGF、ICAM-1、IL-6、OPN、TIMP-1、TSP-2、VCAM-1和VEGF-R3水平被确定为PFS和OS更差的预后因素。PlGF被确定为FOLFIRI/FOLFOX联合治疗方案中缺乏贝伐珠单抗PFS获益的预测因子（贝伐珠单抗HR = 1.51，95%CI 1.10-2.06；西妥昔单抗HR = 0.94，95%CI 0.71-1.25；p相互作用 = 0.0298）。在仅接受FOLFOX方案的患者中，高水平的VEGF-D预示着贝伐珠单抗缺乏PFS获益（FOLFOX/贝伐珠单抗HR = 1.70，95%CI 1.19-2.42；FOLFOX/西妥昔单抗HR = 0.92，95%CI 0.68-1.24；p相互作用 = 0.0097）。 研究者表示在这项探索性假设生成分析中，Angiome确定了入组CALGB80405的mCRC患者的多种预后生物标志物和两种潜在预测性生物标志物。PlGF和VEGF-D预测贝伐珠单抗缺乏化疗依赖性获益。 03 CCR：Toll样受体9激动剂+PD-1单抗可达到增效作用 本研究旨在确定SD-101（一种Toll样受体9激动剂）是否可增强抗PD-1抗体在未接受过抗PD-1/PD-L1治疗的复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中的抗肿瘤活性。 官网截图 初治HNSCC患者接受2 […]
文章来源：环宇达康国际医讯 在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！ 直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。 KRAS突变与结直肠癌 RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！ 疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌 在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。 在可以评估的18名大肠癌患者中， 客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。 疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。 对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。 初识MRTX849 Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 (CRC) […]
文章来源：基因药物汇 2021年4月，FDA批准了多项新疗法、新方案，针对包括三阴性乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、B细胞淋巴瘤等多类癌症，此外还授予了胆管癌、头颈鳞状细胞癌、恶性脑胶质瘤等癌种的新药以突破性疗法、孤儿药及快速通道等称号。 而在4月27~29日期间进行的FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）公开会议，复审了6项来自免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）的适应症加速批准。这次会议重新审视了这些曾经获得FDA加速批准的免疫药物适应症，进一步强调了患者的需求在药物批准中的重要性。 基因药物汇为大家整理了这份4月FDA大事记，希望能够为癌症患者们指明癌症治疗的前沿方向。 新批准 结直肠癌及头颈癌新剂量：EGFR抑制剂西妥昔单抗 4月8日，FDA批准了西妥昔单抗的新剂量标准500 mg/m^3，每两周通过120分子静脉输注，用于治疗KRAS阴性、EGFR阳性的转移性结直肠癌或头颈鳞状细胞癌患者。 此前，西妥昔单抗获批的剂量需每周给药一次；此次获批后，接受治疗的患者将有两周一次的选择方案。 三阴性乳腺癌正式批准：ADC药物Trodelvy 2020年4月，FDA加速批准了抗体-药物偶联物（ADC）TROP-2抑制剂Sacituzumab Govitecan（Trodelvy）上市，成为了首款能够应用于三阴性乳腺癌治疗的靶向药物。 2021年4月7日，基于最新公开的研究数据，FDA将这款药物的批准类型转为正式批准。这款具有开创性的的ADC药物，终于度过了“试用期”，正式“转正”了。 根据Ⅰ/Ⅱ期ASCENT试验的结果，接受Trodelvy治疗的患者，整体缓解率为34.3%（独立评审委员会评估结果），临床获益率为45.4%，中位缓解持续9.1个月。 近期公开的Ⅲ期ASCENT验证性试验进一步支持了这一结果。根据已经公开的结果，接受Trodelvy治疗的患者中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为11.8个月，显著超过了化疗的1.7个月和6.9个月；这意味着，Trodelvy治疗将患者发生疾病恶化的风险降低了57%，死亡的风险降低了49%。 尿路上皮癌适应症：ADC药物Trodelvy 2021年4月14日，FDA再次加速批准了ADC药物Trodelvy的新适应症，用于治疗曾经接受过铂类化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 TROPHY-U-01试验（IMMU-132-06，NCT03547973）共区分了3个队列。其中，队列1纳入了曾经接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗且疾病发生进展的转移性尿路上皮癌患者。 根据最新公开的研究结果，队列1中患者的整体缓解率为27.7%，其中包括了5.4%的完全缓解率和22.3%的部分缓解率；治疗的中位缓解持续时间为7.2个月。患者中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期为10.5个月。 胃癌一线治疗新方案：纳武单抗+化疗 4月16日，FDA批准纳武单抗与化疗的联合方案，用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌及食管癌。 该批准基于Ⅲ期CheckMate-649试验的结果，纳武单抗+化疗的方案可使患者疾病恶化或死亡的风险降低32%。根据研究结果，接受纳武单抗一线治疗的PD-L1表达阳性患者，在总生存期方面具有一定的优势（13.8个月 vs 11.6个月），在PD-L1 CPS≥5的患者中优势更加显著（14.4个月vs 11.1个月）。 子宫内膜癌新药：免疫药物Balstilimab 4月22日，FDA加速批准了Balstilimab用于治疗在化疗中或化疗后复发或转移的宫颈癌患者。 该批准基于一项Ⅱ期临床试验（NCT03894215）的结果。根据2020年ESMO大会上公开的疗效，使用Balstilimab治疗曾经接受过至少1种前线方案治疗耐药的患者，整体缓解率15%，中位缓解持续时间15.4个月；在PD-L1表达阳性的患者中，整体缓解率为20%。 Balstilimab是一款新型全人类单克隆抗体免疫球蛋白G4（IgG4），为PD-1抑制剂。这款药物的临床试验主要分为两个类型，一类为Balstilimab单药治疗方案的临床试验，一类为Balstilimab与CTLA-4抑制剂Zalifrelimab联合应用的双免疫治疗方案，主要用于复发或转移性宫颈癌的治疗。 淋巴瘤新药：ADC药物Zynlonta 4月24日，ADC疗法公司宣布，FDA加速批准了其研发的ADC新药loncastuximab tesirine（Zynlonta）上市，用于曾经接受过2线或以上全身方案治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者，包括其它来源不明确的弥漫性大B细胞淋巴瘤、源自低度淋巴瘤和高级别淋巴瘤的大B细胞淋巴瘤等。 该批准基于关键性的Ⅱ期LOTIS-2研究的结果，该研究纳入的患者均已经接受过3线或更多先的既往治疗。结果显示，接受Zynlonta治疗的整体缓解率为48.3%，其中完全缓解率达到了24.1%。 在2020年欧洲血液协会（EHA）年会上公开的数据显示，Zynlonta治疗一线治疗失败的患者整体缓解率为37.9%，治疗最后一线治疗失败的患者整体缓解率也达到了36.9%；中位缓解持续时间为10.25个月。 新称号 胆管癌新突破性疗法：FGFR抑制剂Futibatinib 4月1日，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性疗法称号，用于治疗经治的FGFR2基因重排及融合突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。 根据2020年ESMO大会上公开的研究阶段性结果，在最少6个月的随访期内，所有接受Futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。 整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月；所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。 所有患者的中位无进展生存期为7.2个月；6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。 作为一款全新的FGFR抑制剂，Futibatinib在胆管癌、胃及胃食管交界处癌及各类实体瘤的治疗中均具有非常出色的潜力，其Ⅱ期临床试验正在招募患者。 头颈癌加速通道：Eftilagimod alpha 4月8日，FDA授予可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod alpha快速通道资格，用于一线治疗复发或转移性头颈鳞状细胞癌患者。 宫颈癌优先审查：ADC新药Tisotumab vedotin 4月9日，FDA授予Tisotumab vedotin（蒂索瘤抑菌素，简称TV）优先审查资格，用于在化疗中或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。 TV是一种被称作“特洛伊木马”的新药，属于抗体-药物偶联物（ADC）。这款药物的靶标是一类在多种实体瘤中均有表达的组织因子，仿佛传说中的“特洛伊木马”一样，潜入癌细胞，并从内部将其破坏。 TV的Ⅰ/Ⅱ期临床试验纳入了一批各类标准疗法都无效的患者，其中27%的膀胱癌患者获益，26.5%的宫颈癌患者肿瘤缩小或停止生长。 恶性胶质瘤孤儿药：NK细胞疗法CYNK-001 4月13日，FDA授予CYNK-001孤儿药资格，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。 CYNK-001是一种未经基因修饰的人胚胎造血干细胞源性自然杀伤（NK）细胞疗法。所谓“人胚胎造血干细胞源性”，指这是一种由人胚胎造血干细胞诱导分化而成的细胞制剂，可作为实体瘤、血液瘤以及包括新型冠状病毒COVID-19在内的各类传染病的潜在治疗手段。 […]
近年来，不断有抗癌新药和新技术上市，给广大病友带来新的希望，PD-1药物、CAR-T疗法、奥希替尼、仑伐替尼、质子重离子、速锋刀等，大家耳熟能详。 不过，除了关注新疗法，把一些上市多年人人用得起的老药，巧妙地排兵布阵，也会有意想不到的疗效。今天，咚咚就给大家盘点一些。 1 精锐尽出，抗癌一击必杀 解放战争中，毛主席曾经豪迈地批示：宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王。面对已节节败退的敌人，有时候就需要精锐尽出、一鼓作气、锁定胜局。 这一点，在癌症诊治过程中，都有相通之处：大多数时候，晚期实体瘤都建议选择市面上最新的药物；而对于器官和体能良好的患者，可以考虑多药联合方案，疗效更好。 近期，国际顶尖肿瘤学杂志《JCO》发表了一项重磅汇总分析，比较了晚期结直肠癌患者使用两药联合和三药联合的疗效。 对于右半结直肠癌患者来说，大家公认的方案是贝伐联合化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）。通常而言，一般是先双药组合（氟尿嘧啶+奥沙利铂，氟尿嘧啶+伊立替康），这两个方案，任选其一，一个失败了第二个方案替补上去。 但是，也有激进的医生认为：既然这三个药是晚期结直肠癌化疗的主力军，为啥不直接“精锐尽出”，一上来直接就尝试三药联合方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）？ JCO的论文就是为了回答这个问题，到底哪种治疗策略更好？具体的临床设计和结果如下： 临床设计：1697名晚期结直肠癌患者，分成2组：一组851人接受双药联合、依次替补的治疗策略；一组846人接受的是三药联合方案。 临床结果： 生存期方面：中位随访39.9个月，三药联合组中位总生存期28.9个月，而传统双药疗法的生存期只有24.5月，平均延长了4.4个月； 有效率方面：三药联合的有效率64.5%，传统双药为53.6%。不过，三药联合组不良反应更高一些，3-4级中性粒细胞减少、粒细胞缺乏伴发热以及腹泻的发生率明显提高。 所以，对于年轻的、体力体能良好的病友而言，以短期内承受略大一点的副作用为代价，换取更高的临床治愈率（5年生存率），三药联合的方案，还是可以考虑的。 2 剂量降低，疗效反而更好 大家都知道“是药三分毒”，而抗癌药尤其如此。 有时候，降低剂量、改善用药方式，也可以优化疗效。最典型的案例就是ALK靶向药塞瑞替尼，它原本推荐的使用方式是750mg空腹使用，后经大型临床试验验证：450mg随餐服用，疗效更好。 为了探索塞瑞替尼不同剂量与联系的关系，招募了306名晚期ALK肺癌患者，随机分成3组：108人接受450mg随餐服用的治疗安排，87人接受600mg随餐服用的治疗安排，111人接受的是传统的空腹750mg治疗安排。 结果显示：三组的有效率分别是78.1%、72.5%和75.7%，没有本质差异；而疗效维持的中位时间分别是：尚未达到、20.7个月和15.4个月；从生存曲线上看，450mg或600mg随餐服用疗效似乎反而更好，而且相对而言不良反应发生率更低。 3 用药顺序反一反 总生存期延长半年 有时候，改变一下用药顺序，也可以给患者更多获益。 以晚期结直肠癌为例，对于RAS、BRAF野生型的患者来说，西妥昔单抗是一个重要的可选的靶向药。不过，由于早年间，该药价格较昂贵，不少病友会先选择贝伐联合双药化疗（上文已经提到），一线、二线化疗都失败后，后续可选的治疗方案，主要就是：小分子靶向药瑞戈非尼、呋喹替尼，或者大分子单抗西妥昔单抗。 去年一项有趣的研究，对比了到底是先用小分子靶向药，还是先用大分子单抗西妥昔单抗，101名患者，随机分成两组，结果显示： 先用小分子靶向药后用西妥昔单抗的患者，中位总生存期反而更长，从11.6个月延长到了17.4个月，平均延长近半年，死亡风险下降了39%。 类似的理念，在癌症治疗中还有很多，后续咚咚还会持续关注和报道。不过，请大家注意：切勿生搬硬套闭门造车，治疗方案一定需要经过临床验证，有切实可信的数据支撑 参考文献： [1]. IndividualPatient […]
近年来，随着医药科技水平的进步，抗癌新药层出不穷。不过，新药固然好，但是并没有出现大规模治愈性的神药。因此，除了追逐新药，也要思考如何更加合理的使用老药。 老药相比于新药，一来上市时间久，各类副作用等都更加明确，医生对各项不良反应的处理也更得心应手。二来老药一般而言价格会便宜不少，可以惠及更多的病友。 老药使用上的优化，其实包括很多方面，比如剂量的优化： 一个具体的案例就是瑞戈非尼治疗肠癌，说明书上是120mg一次，副作用不能耐受的可以逐步减量到80mg，这是常规思路。 但这样做，有的病人一用120mg，副作用太大，需要停药一段时间来处理副作用，等副作用处理好了，疾病却进展了，或者病人有心理阴影了，不愿意再用这个药。 因此，如果换一个思路，先从80mg一次开始尝试，如果副作用不大，慢慢爬坡到120mg一次，那么就会有更多的人能坚持下去。 最后研究发现，小剂量开始、逐步爬坡这样的用药思路，反而让患者生存期更长。 再比如，今天咚咚要重点分享的用药顺序上的优化。 1 Reverse研究：用药顺序倒一下 生存期差半年 贝伐联合FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）或者FOLFIRI（5-FU+伊立替康）方案化疗，是晚期肠癌患者经常使用的治疗方案，尤其是对那些原发灶位于右半结肠、或者基因检测明确有RAS/BRAF突变的病友而言，这样的方案是目前为止最佳的治疗选择。 假如病友这两套方案都用过了，没有RAS/BRAF突变（意味着可以尝试靶向药西妥昔单抗），那么接下来可选的治疗方案有两大类：抗血管生成的口服靶向药瑞戈非尼、呋奎替尼等，靶向药西妥昔单抗（单药或者联合化疗）。 那么到底是先用瑞戈非尼后用西妥昔单抗好呢？还是先用西妥昔单抗后用瑞戈非尼好呢？ 日本国家癌症中心的Yoshino T教授团队从2013年11月到2016年9月，招募了101名已经用过贝伐、FOLFOX、FOLFIRI的病友，分成2组： ● 第一组51个人，先用瑞戈非尼，疾病进展以后，再用西妥昔单抗； ● 第二组，先用西妥昔单抗，疾病进展以后，再用瑞戈非尼。 两组病友中，均有86%的人顺利地按照既定的计划完成了治疗。结果显示： 第一组病友的中位总生存时间明显更长，17.4个月 vs 11.6个月，相差了近半年；先用瑞戈非尼，后用西妥昔单抗的病友，死亡风险下降了39%。 关于这个现象的原因，截至目前依然没有令人满意的解释，但是这个研究给病友们提示了一个重要的用药顺序：对于已经接受贝伐联合两套化疗方案治疗的病人，接下来或许应该先尝试瑞戈非尼，然后才是西妥昔单抗。 2 朝三暮四，还是一顿全吃了？ 继续以晚期肠癌患者为例。上文已经提到贝伐+FOLFOX、贝伐+FOLIRI是最常用的治疗方案，一般其中一种失效了，就换另一种。 FOLFOX方案里是5-Fu联合奥沙利铂，FOLFIRI方案里是5-Fu联合伊立替康。那么，病人用的药就是贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康这4个药。 贝伐和5-Fu一直都是“首发阵容”里面的，而且一般不轻易换下场，真正有变化的是奥沙利铂和伊立替康——常规治疗就是，先让其中一个上场，如果败下阵来，换另一个上去。 有学者就提出一种王炸的思路，干嘛要先让三个药上去试一试，不行了把其中一个药换下来替补第四个进去，何不一开始就把四个药（贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康）剂量微调一下全部都用上去，这个新方案取名叫做贝伐+FOLFOXIRI。 那么到底是常规治疗好，还是一股脑四个药一起上好呢？ 一个由意大利Alfredo Falcone教授领导的国际多中心专家团队认真地研究了这个问题。 从2015年2月到2017年5月，一共招募了679名晚期肠癌患者，随机分成2组，实验组接受贝伐+FOLFOXIRI治疗，对照组接受传统治疗（先尝试贝伐+FOLFOX，失败以后换贝伐+FOLIRI）。 入组的患者62%是左半结直肠癌，38%是右半结肠癌，80%的患者都是RAS或者BRAF突变的患者（因此不太适合接受西妥昔单抗治疗，否则就不会来用贝伐了）；80%以上都是MSS的病人（否则就应该考虑免疫治疗了）。 随访观察3年左右，两组的疗效差异就体现出来了： 实验组（贝伐+FOLFOXIRI治疗）的中位无疾病进展生存时间明显更长，从对照组的16.4个月延长到了19.2个月； 治疗有效率也有提高，从50%提高到了62%，中位总生存时间也从22.5个月延长到了27.4个月，延长了近5个月，还是了不起的成就。 当然四个药一起上，副作用总是大一些的，实验组3-4级腹泻（17%vs 5%）和中性粒细胞减少（50% vs 21%）发生率明显更高。实验组有8名（2.3%）患者死于药物不良反应，对照组有4名（1.2%）患者死于药物不良反应。 3 先化疗还是先靶向 也有讲究 上面举的例子都是肠癌，而且都是老外做的研究。下面举一个肺癌，中国人做的研究。 近期来自中山大学附属第五医院肿瘤科的专家们就发现了一个有趣的现象，对于晚期EGFR突变的肺癌而言，化疗药培美曲塞、靶向药埃克替尼，用药的顺序可能会影响抗癌的效果。 这样体外细胞和动物实验发现：相比于先用埃克替尼后用培美曲塞，或者两者一股脑一起上，先用培美曲塞后用埃克替尼抗癌效果最好。 下图展示了6种不同治疗方式治疗老鼠身上的肿瘤然后每隔4天测量一下肿瘤的大小绘制而成的曲线，曲线越靠上、越高代表肿瘤长的越快、长的越大。6种治疗方式从上到下依次是： […]
NK细胞，一种能够进行天然免疫识别和杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞的免疫细胞，是免疫系统重要的组成部分，它能产生多种细胞因子，在免疫应答的形成中起着重要的作用[1]，特别是活化的NK细胞能够产生大量的IFN-γ，可以促进树突状细胞成熟和Th1细胞的免疫应答。 NK细胞通过多种激活和抑制受体识别靶细胞，比如活化受体就包括NKG2D和NKG2C，它们能够与MHC相关分子相结合，激活NK细胞的自然杀伤功能。而与激活受体相反的就是抑制受体，许多抑制NK细胞功能的受体都属于KIR超家族，迄今为止，已经鉴定出4种不同的抑制KIR[2]。 NK细胞作为抗癌治疗的应用在过去的十年中已有许多研究报道[3]。Velardi等人曾首次报道了HLA-C/KIR错配能够在不增加病人风险的前提下，促进移植的NK细胞杀伤白血病细胞[4]。Miller JS等人随后也证明，同种异体NK细胞移植是可行的、安全的，并不会引起明显的毒性反应[5]。综合来看，通过同种异体反应性NK细胞的过继移植来实现髓系急性白血病的治疗被认为是一种潜在的有效治疗策略。 那么NK细胞在治疗其他实体肿瘤方面是不是也能起到奇效呢？Adotevi等人近日发表了一项联合西妥昔单抗（Cetuximab）和NK细胞治疗肝转移消化道肿瘤的Ⅰ期临床试验，跟大家分享一下结果[6]。 共有９名平均年龄60岁的患者参与了本次研究，其中转移性结肠癌6人，胰腺癌３人。在参与本次试验之前，胰腺癌病人曾接受过吉西他滨、5-FU和奥沙利铂的治疗，结肠癌病人均接受过5-FU、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗的治疗。共有６名病人表现出EGFR阳性，其余３人阴性。所有病人都存在可测量的肝转移病灶。 具体的治疗实施方案总结于下图。在使用NK细胞之前，先进行淋巴耗竭化疗（氟达拉滨25mg/m2和环磷酰胺60mg/kg），而后使用经白介素-2隔夜激活的NK细胞，通过放射介入的方法进行肝内注射。根据剂量递增原则，3组病人NK细胞的输注剂量分别为3.106、8.106和12.106个NK细胞/kg受体体重。在NK细胞输注后的第6个小时，使用IL-2（10.106 IU）进行皮下注射，每3天注射6次。同时从治疗开始的第1天起，就使用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗进行系统性治疗，每周静脉注射250 mg/m2，治疗7周。 研究人员首先分析了这种新的治疗方案的毒性反应，发现在进行氟达拉滨/环磷酰胺化疗和纯化的NK细胞输注5到7天后，会发生全淋巴细胞减少，但平均只需要10天（8-13天）就可以恢复。同时，在所有患者中都存在短期的中性粒细胞减少，平均持续6天（1-9天）。有2名病人出现了发热性再生障碍性贫血，需要进行短期的抗生素治疗。部分病人出现了3/4级的贫血和血小板减少，但并不严重，只有1名病人接受了红细胞输注治疗。所有病人都没有发生与低残留同种异体T淋巴细胞相关的不良反应。在进行NK细胞肝动脉灌注时，研究人员对病人的肝功能也进行了检测，通过检查病人AST、ALT或碱性磷酸酶的浓度，并没有发现3/4级的肝毒性反应。此外，并没有发现其他与白细胞介素-2（IL-2）、西妥昔单抗和NK细胞治疗有关的不良反应。说明原位异体NK细胞肝内输注+系统性西妥昔单抗治疗的耐受性良好，暂时没有发现任何剂量限制性毒性。 在治疗开始的4周后，病人进行了CT检测，1名使用8106/kg NK细胞治疗的结肠癌患者出现了肝脏转移灶的局部疗效。在参加研究之前的西妥昔单抗治疗中，该患者并没有出现这样的变化！FDG-PET扫描也发现，在NK细胞局部注射后，大多数的肝内转移灶代谢活性出现了降低。在另一个存在3处肝转移灶的胰腺癌患者身上，右肝最小的病灶甚至直接消失了！另外还有2名结肠癌病人病情得到稳定的控制。研究人员又对病人的KIR配体错配情况进行了分析，发现KIR配体醋配越多，NK细胞治疗效果越好。 但是，在入院4个月后，所有病人的病情都有不同程度的进展。 虽然这不是一个理想的临床试验结果，不过这个Ⅰ期临床试验提出了一种全新的肿瘤治疗方案——肿瘤特异性单克隆抗体联合原位输注同种异体NK细胞，这无疑为晚期转移性实体瘤的治疗开拓了新的思路[6]。 参考文献： [1] Vivier, E., et al., Functions of natural killer cells. Nature Immunology, 2008. 9(5): p. 503. [2] Falco, M., et al., KIR and KIR ligand polymorphism: a new area for clinical applications? Tissue Antigens, 2013. 82(6): p. 363–373. [3] […]
皮肤癌因其发生位置特殊，通常要考虑功能保留、美观需求与根治治疗的统一，一直都是外科治疗的难点，尤其是在头颈部的皮肤癌，医生们始终没有找到更合适的方式去减轻头颈部肿瘤患者的身心痛苦。 近期，一例头颈部皮肤鳞癌患者使用西妥昔单抗和Nivolumab联合治疗的案例，或许能够为减轻该类病人的病痛提供新的方向。 患者是一名74岁的老年男性，因工作原因长期受紫外线照射，头皮、脸部、四肢患有严重的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，除此之外，这名病人还身患动脉硬化性心脏病，肾功能衰竭，右小腿、左、右下腰的黑色素瘤。三种肿瘤，还有其他老年疾病，可以说百病缠身了。 这名病人在参与研究的1年前发现病灶，并确诊为侵袭性的皮肤鳞状细胞癌，随后接受了放疗，但是在放疗结束后的2个月时病情就出现了复发，并在第3个月时出现了爆发进展。体检发现病人头部和颈部的皮肤受损严重。左耳廓前区有5厘米×3厘米外生型的肿瘤组织，直接破坏了耳屏前区并侵入到了外耳廓。 考虑到手术面积很大，且会严重影响今后的生存质量，病人放弃使用根治性手术治疗并同意进行西妥昔单抗和Nivolumab的联合治疗，西妥昔单抗每周注射1次，Nivolumab每2周注射1次。 在接受免疫治疗1个月后，病人原本不断进展的病情就得到了明显的控制。治疗3个月后其耳廓前的肿瘤组织明显缩小，治疗6个月后病人出现了完全治愈，鳞状细胞癌在他的耳廓前区和外耳道完全消失。8个月后，PET/CT显示治疗前左耳的高信号病灶已经完全消失。在使用PD-1继续治疗1年后，病人的病情仍然没有出现复发。 对于那些可切除的鳞状细胞癌，目前通常采用手术切除的方法进行治疗。在本次案例中，由于患者拒绝接受手术，并在之前的放射治疗中失败，因此提供了进行免疫治疗的机会。这一病例治疗的成功，证明了西妥昔单抗和PD-1的联合治疗，对那些可能存在转移的鳞状细胞癌有一定疗效。 可以从表里看到，患者身上虽然有三种肿瘤，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、黑色素瘤，基本是肿瘤突变负荷TMB最高的前几名，从PD-1治疗获益最多的癌种了。对于这类癌种拒绝手术选择PD-1治疗，可能是很好的替代方案。这个病例提供了一种可能治愈的保护性治疗方案，而且没有发生任何的不良后遗症。 期待PD-1将会给更多鳞癌患者提供全新的治疗方案。 参考文献： [1]Chen A1,2, Ali N3,4, Boasberg P5,6, Ho AS7,8.Clinical Remission of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Auricle with Cetuximab and Nivolumab.J Clin Med. 2018 Jan 10;7(1). pii: E10. doi:10.3390/jcm7010010.
人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载，古书上对这种疾病的记述是：没有治疗方法（There is no treatment）[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久，哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病，至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父，哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究，越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代，科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果，其副作用也相对传统化疗要小得多。从此，肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤，甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里；时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类？ 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗？ 对于同样的基因变异，不同器官不同癌种又有什么样的不同反应？ 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用，例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib，FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用，而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制，研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破，也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验，旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来，已经募集到超过600名患者，而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院，并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤，多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症，跨癌种，只要有肿瘤组织的基因检测报告，ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne，Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验，所以无对照组，只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点，且不在FDA通过的药物适应症范围内，经过体能评分和血液及影像学检查，就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周，其他观测终点为无疾病进展生存率，总生存率，治疗时间，3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗，TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法：首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效，则该药物适应症取消；如果至少有2个病人有效，则该药物对应的适应症再纳入18个患者；如果这总共28为患者中至少7人有效，则该组继续纳入病人持续研究，否则该组取消。 就这样，从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组（有两种靶向药联合用药组）。而且由于试验前期结果非常好，入组患者年龄也从18岁下限改为12岁，从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果，但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规，打破了肿瘤治疗规范，为更多的患者探索已有药物的新适应症，也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗？在不久的将来，肿瘤医院将不再以胸部肿瘤，乳腺肿瘤，妇科肿瘤，胃癌，肠癌来划分科室部门，而是以第17号染色体相关肿瘤，EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤，归类治疗。 参考资料： [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org
靶向药，是最近二十余年里，抗肿瘤治疗领域取得的划时代的重大突破。相比于传统的化疗药，靶向药起效时间更快、有效率更高、副作用更小，而且在部分肿瘤中能延长生存期。 因此，全世界的著名医药公司都投入了很大的人力物力财力去研发靶向药：同一个靶点，经常有好几款不同公司生产的同类靶向药，比如晚期肺癌患者使用的EGFR抑制剂，第一代药物就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠等多个品种；同一个肿瘤，有时也会有好几种不同靶点的靶向药，比如肠癌患者即可以选择EGFR单抗（爱必妥等），也可以选择VEGFR单抗（贝伐等）……这么多药可选的时候，大家也发愁：到底应该首先选择哪一个？！ 一般而言，“都在医药这个圈子里混”，抬头不见低头见，很少有药厂愿意发起一个大规模的、前瞻性的、随机对照试验，硬碰硬地检验一下，两个类似的靶向药，到底哪个更好……但是，凡事都有例外：肠癌里，经过多年的临床研究，EGFR单抗和化疗联合，VEGFR单抗和化疗联合，均已证明了相比于单独化疗，优势是明显的。那么，接下来，不可避免地就要分一分高下：到底谁是真正的王者。 第一回合：越来越多的研究发现，KRAS、NRAS、BRAF等基因突变的病人，用爱必妥疗效不好；因此，对于携带这些基因突变的病人，应该首选VEGFR单抗联合化疗。这样看来，似乎贝伐适应症更广，第一局小胜。 第二回合：2007年1月到2012年9月，一项名为FIRE-3的全球多中心临床试验，招募了592名KRAS突变阴性的病人，随机分组到爱必妥联合化疗、贝伐联合化疗组，结果发现：两组的有效率、无疾病进展生存时间都差不多，但总生存时间爱必妥联合化疗组更长（28.7个月 VS 25.0个月）；后续的详细分析发现，爱必妥组起效的时间似乎更快，同时能让肿瘤缩小的程度更高，因此总生存时间更长。这样看来，似乎第二局，爱必妥小胜。 但是，同时也发现一个现象：一线接受爱必妥治疗的病人，耐药以后不少病人都接受了贝伐的治疗；但是一线接受贝伐治疗的病人，耐药后只有更低比例的病人接受了爱必妥治疗。因此，这个临床试验中得出的爱必妥组总生存时间更长，很可能是由于这一组有更大比例的病人两个药都吃过。 第三回合：2005年11月到2012年3月，一项被称为CALGB 80405的国际多中心临床试验，招募了1137名患者，随机接受爱必妥联合化疗，或者贝伐联合化疗；平均随访了47.4个月——结果提示：这两组有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间，都没有差异。 第一局，贝伐胜；第二局，爱必妥胜；第三局，打个平手——这难道踢的是假球，商量好的吧！ 且慢，正当大家以为这百年一遇的双靶向药巅峰对决，就要以这样诡异的方式平淡收场的时候。一个不起眼的大魔王出现了：肿瘤的位置。 结肠包括升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠，如果从横结肠的某个位置一刀两断，那么结肠可以分为一左一右两半：右半结肠（升结肠+靠右的一半横结肠）、左半结肠（靠左的一半横结肠+降结肠+乙状结肠）。 一大帮科学家对第二个回合和第三个回合里的一千多人的数据进行了事后的分析，他们发现了一个“震撼性”的消息——肿瘤的位置，深深地影响了生存期以及对药物的敏感性。详细地说，他们观察到了三个现象： 1：不管选择哪个靶向药，右半结肠的病人，相比于左半结肠的病人，生存期短。 2：对于左半结肠的病人，选择爱必妥的病人，相比于选择贝伐的病人，生存期更长，40.5个月 VS 36个月。 3：对于右半结肠的病人，首选贝伐的病人，相比于首选爱必妥的病人，生存期更长，30.4个月 VS 25.5个月。 那么，好了。基于目前的数据，让咚咚肿瘤科来告诉你晚期的肠癌患者，到底应该怎么选择靶向药。 第一步：完善基因检测，尤其是KRAS、NRAS、BRAF等，如果这几个基因有突变，那么首选贝伐单抗联合化疗；并且，爱必妥是耐药的，从头到尾都不建议用这个药。 第二步：假如上述基因都没有突变。那么，就看看自己的肿瘤，原发灶长在哪里？如果长在左半，那就首选爱必妥联合化疗；如果长在右半，那就首选贝伐单抗联合化疗。如果首选的方案耐药了，可以交叉互换（贝伐耐药了，换爱必妥；爱必妥耐药了，换贝伐）。 第三步：假如两套方案都耐药了，建议行MSI或dMMR检测，如果是MSI-H或dMMR阳性，建议行PD-1抑制剂治疗。 参考文献： [1]Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment […]
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