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EGFR和HER2基因20外显子插入突变的用药问题

作者:小D|2020年08月28日| 浏览:4280

EGFR(也称ERBB1)基因和HER2(也称ERBB2)基因同属于表皮生长因子家族,这两个基因在肺癌等其他癌种类型中都存在20外显子(Exon20)的插入突变,EGFR和Her2两个基因的20外显子突变发生在相似的位置。EGFR基因的20外显子插入突变比例约占4-10%,多数的插入位置位于M766氨基酸后。

 

虽然我们知道阿法替尼(BIBW2992)和达克替尼(PF299804)是针对EGFR和HER2两个基因的靶向药物,对于存在EGFR基因19外显子缺失突变或L858R突变的患者,达克替尼的治疗可达到76%的缓解率和18.2个月无进展生存期(PFS)。

 

但是对于存在外显子20插入突变的患者,阿法替尼和达克替尼很少表现出疗效。但是也有部分患者是20外显子插入突变表现出较好的疗效,这究竟是为什么呢?

 

 

今天给大家编译的一篇文献是非小细胞肺癌中存在EGFR基因20外显子插入突变,或者HER2基因20外显子插入突变,但是使用达克替尼(PF299804)治疗达到部分应答(PR),为何很多其他的20外显子插入突变治疗效果不好,而有一部分患者出现了不错的治疗效果。

 

这里首先提醒大家的是EGFR和Her2基因的外显子20(Exon20)插入突变是一个类型的突变,这种突变具有强的异质性,这里插入位置、插入的氨基酸数目、插入什么类型的氨基酸都是很多样的,因此不是随便一个外显子20插入突变就推荐阿法替尼、达克替尼就有效的,这样就是偷换概念了。

 

一、EGFR和HER2基因20外显子插入图谱

 

该研究检测了2789名肺癌患者的EGFR突变,在HER2突变检测中纳入了1901名患者。其中678名存在EGFR突变的肺癌患者中有44名是外显子20插入突变(占EGFR基因突变的比例7%,占所有肺癌的1.7%),47名HER2基因20外显子插入突变的患者。

 

44名EGFR基因20外显子插入突变中坚定出来了19种不同的插入突变类型,最常见的是768位至770位氨基酸重复(D770_N771insSVD),第二位的突变是767位到769位氨基酸重复(V769_D770insASV),这两种突变占比达到了36%。在这些EGFR基因20插入突变中,一名患者是D770delinsGY,该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。

 

HER2的外显子20插入突变类型较少,最常见的是772位到775位氨基酸重复(A775_G776insYVMA),该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者,使用达克替尼治疗,仅有两名患者产生部分应答,他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。

 

图:EGFR基因和HER2基因20外显子的插入突变形式和比例

二、什么突变类型对治疗药物有效?

 

研究发现:Gly770是一个药物敏感的特征,也就是说EGFR和HER2两个基因的插入突变,如果第770位氨基酸是甘氨酸,则预示着对药物治疗更可能产生应答,药物治疗有效的概率较大。结构模型证明了,如果插入突变的770位是甘氨酸,则靶向药物更容易和EGFR蛋白相互结合。

 

图:EGFR和HER2基因20插入突变对药物敏感的特征

 

细胞学试验表明对于存在EGFR基因20外显子插入突变,但是对达克替尼治疗无效的情况下,通过技术方法引入Gly770突变(第770位氨基酸的甘氨酸突变),则可以表现出对达克替尼治疗有效。

 

三、准确识别HER2的药物敏感突变治疗收益的案例

 

基于以上的研究结果,研究者在临床中对一名存在HER2基因20外显子插入突变的患者进行了治疗,该患者HER基因的770位恰好是甘氨酸,突变类型是HER2(ERBB 2)基因V777_G778insGSP。之前使用曲妥珠单抗治疗失败,该患者使用阿法替尼治疗获得了持续的应答,见下图所示。阿法替尼治疗四个月后,病灶已经大大地缩小了。

 

图:HER2基因770位为甘氨酸对阿法替尼治疗敏感有效

 

四、EGFR和HER2基因20外显子插入突变的获得性耐药

 

任何药物都是存在耐药的,即便是EGFR或HER2这种特别的20外显子插入突变对达克替尼和阿法替尼治疗敏感,也会在靶向治疗的过程中出现获得性耐药。导致耐药基因突变有EGFR基因的T790M突变,C797S突变,HER2基因则是C805S突变。

 

图:EGFR和HER2基因的T790M和C797S导致20外显子插入突变的获得性耐药

 

关于EGFR基因和HER2基因的20外显子插入突变,我们很难一下子辨认出那些可以使用阿法替尼或达克替尼,而且多数情况下,这两个基因的20外显子插入突变对这两个药物治疗是无效的。

 

本文为大家做了介绍,那就是您拿到基因检测报告之后,在图2的那些进行比对,尤其是看看EGFR或Her2基因的20外显子插入的770位氨基酸是否是Gly甘氨酸,这种突变类型于是着对阿法替尼和达克替尼治疗更加有效。其他的突变类型,则需要考虑其他的治疗方式,避免耽误治疗时机。

 

参考文献:

1、Kosaka T,et al.,Cancer Res. 2017 May 15;77(10):2712-2721.

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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