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ALK融合癌基因在非小细胞肺癌中的作用

作者:小D|2020年08月21日| 浏览:3685
背景
间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合癌基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)是一种罕见的癌症,占NSCLC的5%。 EML4-ALK融合癌基因涉及在染色体2中的倒位,其将棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因的5’末端与间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的3’末端并置。 EML4-ALK融合癌基因常见于从不吸烟或轻度吸烟,年龄较小,患有印戒或腺泡病史的腺癌患者。 ALK基因排列在很大程度上与表皮生长因子受体(EGFR)和KRAS突变相互排斥。

 

检测EML4-ALK融合癌基因

 

对于所有患有IV期肺腺癌的患者,无论风险因素如何,都将筛选ALK基因重排。 ALK融合癌基因可通过荧光原位杂交(FISH),免疫组织化学(IHC),cDNA逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和新一代测序(NGS)检测。但是,只有FISH和IHC被美国食品和药物管理局(US FDA)批准作为伴随诊断测试,不再推荐使用RT-PCR。开发了许多多重测定以同时捕获EML4和ALK之间的所有可能的框内融合,其中ALK的激酶结构域将被保留。虽然可以检测到EML4或ALK中的不同断点,但可能遗漏新的ALK融合配偶体。此外,该方法经常受到可从档案组织中分离的RNA质量的限制。由于敏感性和特异性问题,不再推荐使用RT-PCR。

 

EML4-ALK融合癌基因阳性NSCLC的药物

有五种药物可用于治疗EML4-ALK:alectinib(阿来替尼),brigatinib,crizotinib(克唑替尼),ceritinib(塞瑞替尼)和lorlatinib。

 

alectinib是第一线治疗,中位无进展生存期(PFS)高达34.8个月。在我们的日常实践中,患者通常以具有可耐受副作用的alectinib开始。

 

crizotinib是第一个ALK抑制剂。它是靶向ALK,ROS-1,HGFR,c-MET和RON的多靶酪氨酸抑制剂(TKI)。与第一线和随后的治疗线中的化疗相比,它显示出良好的临床结果。然而,已开发出具有更高效力和更高的全身和CNS功效的新ALK抑制剂,并且优于crizotinib。

 

brigatinib作为另一种下一代ALK抑制剂,它在国际肺癌研究协会(IASLC)2018年世界肺癌大会最近报道的数据中表现出良好的临床效果。一项跨国研究发表在新英格兰杂志上在ALK突变阳性研究的第一线设置中,将药物ALTA-1L,brigatinib与crizotinib进行比较。中期分析显示,与crizotinib组相比,进展或死亡风险在统计学上显着降低51%。brigatinib组的反应率也较高,为71%,而crizotinib组为60%。

 

ceritinib是第二代TKI,比crizotinib强20倍。在第一线设置的许可研究中,将其与化学疗法进行了比较。化疗组PFS改善至16.6个月,而8.1个月。首次研究时,每次口服750mg的剂量给予没有食物的患者。鉴于胃肠道毒性的重要性,开放标签试验表明,每日450mg的低剂量食物同样有效,具有更好的胃肠道毒性。

 

lorlatinib于2018年11月被美国FDA批准用于ALK阳性转移性NSCLC,其在一种或多种ALK TKI上进展。在许可试验中总体响应率达到48%,完全响应率为4%,部分响应率为44%。中位反应持续时间为12.5个月。由于令人印象深刻的结果,美国FDA已批准加入lorlatinib加速批准用于ALK突变阳性患者的二线和后续治疗。

 

在ALK TKI类中的所有药剂中观察到一些常见的副作用,包括间质性肺病,心脏毒性和腹泻。在不同的药物中也观察到一些独特的副作用。例如,crizotinib可与视觉障碍相关,而ceritinib可与高血糖相关。下一代ALK抑制剂如alectinib具有较低百分比的3级或以上副作用,它还与其他一些副作用如肌痛和光敏性有关。lorlatinib也与血液学副作用有关。

 

除了副作用,渗透到中枢神经系统(CNS)也很重要。脑转移在ALK突变阳性NSCLC中很常见。较新的药物可以更好地渗透到CNS,并且在内部表现出更好的总体反应率,它允许在治疗的早期阶段采用更新的ALK抑制剂,具有更长的反应持续时间以及其穿透CNS的能力。

 

简单比较不同的ALK TKIs

 

结论
随着最新技术的进步,可以通过更敏感和特定的测试来检测更多的基因突变。因此可以发现靶向这些突变的药物。在临床试验的不同阶段之后,药物将以更好的已知安全性和功效提供给市场。患者的寿命和生活质量最终可以得到改善。

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 香港综合肿瘤中心 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
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