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国内多个EGFR-TKI扎堆上市,到底哪个药实力更硬?

作者:小D|2020年06月19日| 浏览:2302

前言

EGFR作为肺癌发生的一大驱动基因,近几年靶向药的进展突飞猛进。自2005年首个一代EGFR-TKI易瑞沙在中国上市后,一代TKI厄洛替尼、埃克替尼,二代TKI阿法替尼、达可替尼以及三代TKI奥希替尼、阿美替尼也相继在中国获批。面对群雄逐鹿的局面,患者应该如何选择?哪家实力较强?今天小编给大家深入分析。

两款3代TKI PK:阿美替尼vs奥希替尼哪家强?

二线治疗T790M阳性患者,疗效竞争激烈奥希替尼现有临床证据级别更高

奥希替尼和阿美替尼是目前已上市的两个3代EGFR靶向药,都已经获批用于第1/2代EGFR-TKI耐药后T790M阳性的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者。

① 奥希替尼获批的是基于AURA3 III期研究结果。

在III期AURA3试验中,纳入了419例一代EGFR-TKI耐药继发T790M突变的非小细胞肺癌患者,用奥希替尼二线治疗,其中有116例患者存在基线脑转移。结果显示,奥希替尼组的中位PFS(无进展生存期)明显比化疗组更长,分别为10.1 vs 4.4个月(P<0.001)。奥希替尼组的ORR(客观缓解率)也优于化疗组(71% vs 31%,P<0.001),DCR(疾病控制时间)分别为93% vs 74%,两组的中位DOR(缓解持续时间)分别为9.7 vs 4.1个月。

在所有脑转移的人群中,奥希替尼组的中位PFS比化疗组延长了4.3个月(8.5m vs 4.2m),颅内ORR为70% vs 31%。奥希替尼组的3级及以上治疗相关AE(不良反应)也比化疗组少(6% vs 34%),严重治疗相关AE为3% vs 13%,奥希替尼组安全性更佳。

② 阿美替尼获批是基于APOLLO II期研究结果。

该单臂II期试验结果在2019年WCLC大会上公布,纳入来自中国大陆(189名患者)和中国台湾(55名患者)的244例患者。结果显示,阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC的ICR(独立评审委员会)评估ORR为68.4%,DCR为93.4%。次要研究终点中位PFS(无进展生存期)为12.3个月。

基线有脑转移的患者,其ORR为61.5%, 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。

安全性方面,阿美替尼3级及以上治疗相关AE发生率为20.9%,药物相关严重AE发生率为10.2%。

 

阿美替尼与奥希替尼相比,从临床证据级别上来看,奥希替尼的获批证据力度更高,该药获批是基于在III期随机研究中通过与标准治疗头对头对比的结果,相比化疗,奥希替尼具有疗效及安全性显著优势。反观阿美替尼获批的II期数据,缺少对照组的数据对比,循证医学证据较低。两药在疗效方面,间接对比之下势均力敌(见下表),不过在安全性上,奥希替尼的治疗相关3级及以上AE发生率更低(见下表)。

奥希替尼更具有多面手能力

奥希替尼研发历史比阿美替尼更长,起跑更早,多方面的临床研究数据也更成熟,适用人群涵盖范围广泛。与阿美替尼相比,除了二线治疗T790M阳性的适应症外,奥希替尼具备以下多方面优势。

① 用于EGFR一线治疗:在FLAURA研究中,奥希替尼一线治疗疗效优于1代TKI,可显著延长患者的PFS及OS。国际四大肺癌指南都将奥希替尼作为EGFR一线治疗的首选推荐。

② 治疗脑转移证据确凿,对脑膜转移同样有效:AURA3研究中,奥希替尼的疗效优于化疗,在脑转移患者中奥希替尼组的中位PFS比化疗组延长了4.3个月(8.5m vs 4.2m),颅内ORR为70% vs 31%。另外,该研究中奥希替尼发生CNS转移的比例低于化疗组(5% vs 14%),提示奥希替尼对脑转移还有不错的预防作用。BLOOM研究显示,41例脑膜转移患者用160mg/d奥希替尼治疗的BICR评估ORR达到62%,中位DOR为15.2个月,奥希替尼治疗脑膜转移也获得NCCN指南推荐。

③对难治性20ins(插入突变)有奇效:张力教授团队的研究显示,奥希替尼单药后线治疗6例EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者中,4例获得部分缓解PR,2例疾病稳定SD,疾病控制率为100%,中位PFS为6.2个月。另一项国内案例报道显示,奥希替尼联合西妥昔单抗治疗化疗失败后的20ins患者达到部分缓解PR。

④治疗EGFR罕见突变有一定的疗效:在KCSG-LU15-09研究中,奥希替尼治疗36例罕见突变患者的ORR为50.0%,DCR 为88.9%。中位PFS为9.5个月。其中,L861Q 突变患者的ORR为78%,G719X 突变患者的ORR为53%,S768I突变患者的ORR为38%。

EGFR一线治疗谁与争锋?

国内已上市的有一线适应症的二三代EGFR-TKI有阿法替尼、达可替尼和奥希替尼。三个药物,哪个更好?这里从多方面进行客观对比。

研究设计对比

要知道,不同药物的研究设计不同,纳入标准并不统一,也无法统一,可理解成不同TKI所对阵的敌军强弱不同,所以在进行横向疗效对比时会产生结果偏倚。因此必须明确各研究的关键特点。

①纳入患者的基线脑转状态:脑转移是使患者生存时间缩短的主要因素。各研究中都纳入了可控的(稳定)脑转移患者,唯有达可替尼ARCHER1050试验明确排除了任何脑转移患者,看来达可替尼所面对的敌军更好应付一些。

②FLAURA研究设计允许交叉:FLAURA研究中,在1代TKI组进展后是允许交叉接受奥希替尼治疗的,可看出厂家对奥希替尼也是信心满满。就算让对照组后线也用奥希替尼,两组OS预测值仍有明显差异,硬实力印证了好药早用的不争事实。

一线关键性指标PFS直观对比,

奥希替尼独占先锋

以上III期研究都以PFS作为主要终点,这里给大家也重点看下各TKI一线治疗的PFS之间对比。奥希替尼PFS以18.9个月与其他药拉开距离。

生存时间对比,奥希替尼再夺冠

生存时间是大多患者最关心的,间接对比之下,奥希替尼依然遥遥领先,OS达到38.6个月之长。奥希替尼也是迄今为止首个公认的一线可延长OS的EGFR-TKI,打破30年来EGFR靶向药无法突破生存局限的魔咒。

入脑能力对比:奥希替尼堪称“入脑之王”,对付脑转,防、治兼备

出众的入脑能力也在临床实战中展露无遗。在FLAURA试验中【9】,对于CNS转移的患者,奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药,分别为15.2m vs 9.6m。

另外在治疗过程中,奥希替尼组和一代TKI组的6个月颅内(CNS)进展率分别为5%和18%,12个月CNS进展率分别为8%和24%。双铁证这不但说明了奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少,还印证奥希替尼强力的预防新发脑转作用。

说完3代PK1代,再说说2代。达可替尼研究中明确规定不纳入脑转患者,因此脑转疗效无法评估。阿法替尼研究中也未针对脑转移患者进行亚组分析。从目前来看,奥希替尼治疗脑转的证据最充足,疗效也最好,是脑转患者的首选用药。

药物安全性比较

由于3代药对靶点抑制的选择更具有选择性,而2代TKI结合靶点广泛,因此毒副反应也相对更大。

专家点评

张予辉   主任医师

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科,教授,博导。

中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员

中国医师协会呼吸医师分会肺癌学组委员

北京市医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委

首都医科大学肿瘤学系肺癌学组委员

中国老年医学会呼吸医师分会肺癌学组委员

北京肿瘤学会理事

EGFR是肺癌治疗很重要的靶点,尤其对亚洲患者来说更为关键,因为亚洲NSCLC出现EGFR的发生率可以占到40%。很幸运的是,EGFR靶向治疗药物也不少,目前国内已经上市了3个一代TKI、2个二代TKI和2个三代TKI。特别是近期刚获批的国产三代EGFR-TKI阿美替尼更是引起不少的关注。

 

多种TKI扎堆上市,患者们难免在选药时会有疑虑,到底哪种药最适合自己。从药物疗效来说,如果是一线治疗,目前奥希替尼是唯一一个得到公认较传统疗法可以延长PFS及OS双指标的EGFR-TKI药物,这也是各大国际肺癌指南将奥希替尼作为一线治疗优先推荐的主要原因。此外,奥希替尼对于脑转移患者疗效也不错,并且与其他药物间接相比副作用有更少,可以提高肺癌患者的生活质量。因此,有条件的患者,可以首选奥希替尼。

 

对于一线用1代/2代TKI的患者,耐药后如果出现T790M突变,可以选择阿美替尼或奥希替尼。两者药物的疗效相似,但是奥希替尼的安全性相对更好一些,而且它的数据支持也是基于III期与化疗对比的临床研究中得出,循证医学证据充分。当然,阿美替尼的上市也为国内EGFR患者带来新治疗选择。

梁志欣  副主任医师

解放军总医院呼吸与危重症医学科副主任

医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师

中国医药教育协会介入微创呼吸分会副主任委员

中国医师协会呼吸医师分会慢病预防工作组副组长

中国肺癌防治联盟全程管理委员会委员

中华医学呼吸病分会青年委员

世界内镜医师协会呼吸内镜协会常务理事

北京医学会内科学分会委员

随着多个新药在中国上市,国内EGFR也进入了百家争艳的时代。我们先看看目前获批的适应症,除了阿美替尼这个国产3代TKI外,其他药物都获批了一线治疗适应症。这意味着一线治疗患者可以做多种选择。而二线治疗获批的是两种三代药奥希替尼和阿美替尼,均可作为1代/2代EGFR-TKI耐药后T790M阳性的保底治疗方案。

两种三代药物对比,阿美替尼与奥希替尼对于T790M阳性患者的治疗效果相似,但奥希替尼研发历史更为长久,所收集到的各方面临床数据更充足。比如,BLOOM研究提示奥希替尼对于脑膜转移也有不错的效果,国内也报道了奥希替尼治疗20ins的个案等等。这些是奥希替尼的特点。而阿美替尼目前只公布了一项II期研究结果,更多的用法还有待明确,比如能不能用于一线等等,也期待后续报道更多的成绩。

三种可用于一线治疗的新一代TKI奥希替尼、达可替尼和阿法替尼相比,奥希替尼的PFS、OS、入脑能力及安全性方面都具备一定的优势。当然,患者在用药前也要考虑到耐药后序贯的问题。虽然先用1代/2代药,后续可以序贯奥希替尼,但是真实世界能完成这种序贯模式的比例很少。此外,目前也有多种针对奥希替尼耐药的方案正在研究中,这些都提示我们未来好药早用可能是EGFR治疗的新潮流。

 

参考文献:

1. Tony S. Mok et al.Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. 2017

2. S Lu et al.A Multicenter, Open-label, Single-arm, Phase II Study: The Third Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Almonertinib (HS-10296) for Pretreated EGFR T790M-Positive Locally

advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (APOLLO).2019 WCLC

3.Yang J C, Ahn M, Kim D, et al. Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer: AURA study phase II extension component[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(12): 1288-1296.

4.Fang W, et al.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

5.Fang W et al. A Patient with EGFR Exon 20 Insertion-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Responded to Osimertinib plus Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2019 Sep;14(9):e201-e202.

6.Cho JH et al.Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial (KCSG-LU15-09).2020

7.Yi-Long Wu et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line

treatment of Asian patients with advanced non-small-cell

lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6):

an open-label, randomised phase 3 trial.2014

8.Yi-Long Wu et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for

patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung

cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.2017

9.Jean-Charles Soria et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.2018

 

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