软组织肉瘤的免疫治疗：如何将沙漠改造成绿洲？

世界卫生组织（WHO）将软组织肉瘤分为50多种类型，常见亚型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、纤维肉瘤、多形性未分化肉瘤、恶性神经鞘瘤等[2]，而每一种类型之间的病因又有不同，导致软组织肉瘤的靶向药物研发进展缓慢。

之前的研究发现，在软组织肉瘤中某些蛋白激酶表达异常，靶向药物可通过抑制这些异常的蛋白激酶而阻滞细胞增殖，为不宜接受常规化疗和手术的晚期软组织肉瘤患者提供了一些治疗手段。

例如，多激酶抑制剂类的培唑帕尼、瑞戈非尼、安罗替尼、舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼，mTOR抑制剂类依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司，和抗体类的贝伐珠单抗等。

除此之外，还有更精确靶点的靶向药物。如，针对ALK融合的软组织肉瘤的可唑替尼与塞瑞替尼，针对NTRK融合的软组织肉瘤的拉罗替尼，与针对CDK4扩增的软组织肉瘤的哌柏西林。

近年来，以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）为代表的免疫治疗在多个瘤种的治疗中不断取得突破性进展，软组织肉瘤的免疫治疗也备受关注。那么，免疫治疗究竟给肉瘤治疗带来了哪些亮点呢？

8月10日，在上海举办的“第五届中国（国际）腹膜后肿瘤论坛”中，执行主席、复旦大学附属中山医院肿瘤内科的周宇红教授介绍了软组织肉瘤免疫治疗的相关进展。

SARC028试验（NCT02301039）招募了86名患者，接受过三线及以上的全身抗癌治疗的患者。

研究结果：pembrolizumab单抗在总体入组患者中未达到其预设的主要研究终点，但显示出在多形性未分化肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）亚型中较为敏感。2019年ASCO年会上报道了针对这两个亚型的扩展研究结果，两组患者人数均增加至40人，在UPS组的有效率（ORR）为23%，但DDLPS组的有效率仅为10%。

周宇红教授分享SARC028相关研究成果

（*2018复旦软组织肉瘤高峰论坛）

Alliance A091401研究（NCT02500797）入组了85名18岁或以上、转移性、局部晚期或不可切除肉瘤患者，并且至少接受过一次全身治疗的患者。患者被分配接受nivolumab单药治疗（43名）或nivolumab加ipilimumab（42例）。

研究结果：在76名可评估结果的患者当中，nivolumab组的有效率为5%（2/38），nivolumab加ipilimumab组为16％（6/38）。说明Nivolumab与Ipilimumab联合可提高肉瘤治疗的有效率。

NCT03141684研究是目前正在进行的一项II期研究，探索了atezolizumab在腺泡状软组织肉瘤（ASPS）中的疗效。腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是一种罕见的疾病，常见于年轻人。临床标本的免疫组化分析显示，转移性ASPS病灶中存在PD-L1表达。本试验评估了PD-L1抗体atezolizumab在成人和儿童晚期ASPS患者中的活性。

中期分析结果显示：19例可评价患者中，8例PR，9例SD，控制率高达89%，有效患者的疗效持续时间大多超过1年。

NY-ESO-1是癌-睾丸抗原家族的重要成员，也是目前免疫原最强的TAA之一，在滑膜肉瘤中的表达率高达70%~80%，在黏液/圆细胞脂肪肉瘤中的表达更高。由于NY-ESO-1在正常组织中表达有限，NY-ESO-1已成为STS免疫治疗的一个潜在靶点。

CMB305是一种能够增强对表达抗原NY-ESO-1的肿瘤细胞的免疫反应的疫苗，可以改善滑膜肉瘤患者的生存。

I期研究显示CMB305安全性良好，可刺激产生免疫反应，治疗软组织肉瘤的mOS为23.7个月，滑膜肉瘤的mOS为29.2个月。

前瞻性随机对照研究NCT02609984评估了在NY-ESO-1阳性的滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者中，CMB305联合atezolizumab对比atezolizumab单药的疗效和安全性。研究共入组了88例患者，接受过≥2线治疗的患者比例分别为73%和53%。

研究结果：CMB305联合atezolizumab与atezolizumab单药有效率分别为4%和0%，疾病控制率分别为54%和40%。CMB305能提高atezolizumab对于肉瘤的疗效。

对于软组织肉瘤这类组织学类型繁多、分子亚型高度异质性的肿瘤，从目前的研究数据来看，免疫治疗对于肉瘤虽然有效，但疗效还有待提高，现阶段仅能帮助某些亚型的个别患者获得肿瘤的缓解。

免疫治疗能否成为肉瘤患者未来的治疗希望，还需要医疗工作者们不断去发现，去努力！

专访人物简介

周宇红

主任医师，博士

复旦大学附属中山医院肿瘤内科 副主任

复旦大学附属中山医院生物治疗中心 主任

中国抗癌协会肉瘤专业委员会 委员

CSCO肉瘤专业委员会 委员

上海市抗癌协会肉瘤专业委员会 副主任委员

中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专委会 常委

中国医师协会肛肠医师分会腹膜后疾病专委会 副主任委员

上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组 秘书

主要专长为骨与软组织肉瘤、胰腺癌、淋巴瘤的诊治，拥有精湛的诊疗技术

 

参考文献：

1. Chen H, Shen J, Choy E, et al. Targeting protein kinases to reverse multidrug resistance in sarcoma [J]. Cancer Treat Rev, 2016(43):8-18.

2. Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas［J］. CA Cancer J Clin, 2004, 54(2):94-109.