软组织肉瘤

「30年，360个月，10800多个朝夕」 这是咚友will_670的妈妈和3种癌症抗争所经历过的日子。 30年很长，长得仿佛和癌症的斗争没有尽头，妈妈的半辈子都陷在这场漫长的战役中；30年又很短，癌症仿佛就像一个老朋友，陪你一眨眼就度过了半生。 咚友will_670的妈妈，真正做到了我们时常念叨的“与癌共舞”，她也就像这样，和癌症达成了和解，活出了人生后半程的奇迹。 1 三种癌症来袭 坚定乐观是人生最强大的解药 得了癌症是种什么体验？ 在咚咚肿瘤科，最高赞的回答是：患癌就好像是作为普通人的你，忽然在向上的生活中突然遭受到了命运的一次重击。无论是悲伤沮丧还是歇斯底里，最终的结果只有面对。 但真正能坦然面对，把其只作平常的，可能只有will_670的妈妈这样乐观开朗，和癌症打了半辈子交道的“老江湖”了。 1992年，妈妈33岁，当时是一名国营百货公司售货员，工作相对轻松，也有着较为良好的工作环境，偶然有次下班回家，擤鼻涕发现有鼻涕中带血，但并没有特别在意。转眼过了几天，这样的症状并没有消退，反而愈加严重。   某次洗澡时，妈妈发现自己的颈部有一个黄豆大小的肿块！随后，妈妈去了当地医院就诊，医生初步诊断疑似头颈部恶性肿瘤。   但由于那个年代当地的医疗力量及确诊手段十分有限，医学影像检查都无法完善，医生建议转到省会的肿瘤医院检查及治疗，经过一系列检查及穿刺后病理明确确诊鼻咽癌并数枚淋巴结转移。   突如其来的结果，让全家都陷入了悲伤情绪中。唯独妈妈没有被打垮，反而积极接受治疗。医生确定以放疗为主的治疗方式，在经过40余次的放疗后，妈妈实现了病灶完全消失的治疗效果，医学评价为完全缓解，这是妈妈创造的第一个奇迹！ 之后的若干年，保持着三个月、半年、一年的随访复查，每次都挺好，未出现任何复发迹象，但当时的放疗手段造成的副作用，随着生存期的延长，逐渐显现，单侧照射野内的器官均不同程度出现状况，鼻窦炎是最早出现的，听力逐年下降，食管出现狭窄，吞咽功能有一定受限。 一转眼，20年过去了。 2012年11月，在一次例行检查中，曾经被打垮的癌症再次卷土重来：will_670的妈妈被确诊弥漫大B淋巴瘤合并骨转移。这是一种侵袭性相对较强的癌种，且病情分期统一属于晚期！ 但此时的will_670妈妈面对再度袭来的癌症时，已有了丰富的抗癌经验。这一次，血液科医生制定了化疗+靶向的治疗方案。经过八个周期的R-CHOP方案治疗，最终PET_CT评价，病灶完全消失，医学评价为完全缓解。这是妈妈创造的第二个奇迹。 此后依然持续进行三个月、半年、一年的定期复查，结果都令人高兴，几乎未再出现复发迹象。 遭遇两种不同的原发癌症已经足够让人感到不可思议了，而就在4年后，will_670的妈妈遭遇了第3种原发癌症！ 2016年4月，妈妈在定期随访中发现颈部病灶，连医生都笃定是妈妈罹患的淋巴瘤出现了复发。但经过活检病理后，病理结果提示为梭形细胞肿瘤，间叶组织来源，这并不是四年前来袭的淋巴瘤！这就意味着第三种原发癌症袭来了。 经参与多次病理会诊，最终确诊为软组织肉瘤（放疗后诱发的横纹肌肉瘤）。 但这一次的治疗，并不像前两次治疗那般顺利。2016年7月，妈妈经历了第一次手术，但并没有持续缓解多久，病情就出现了复发。 2017年8月，医生决定再次进行手术，切除复发病灶，术后建议进行再次放化疗，但由于此前已经受了多次放化疗的打击，身体情况已无法再承受进一步治疗，但这一次病灶消停的挺久，但仍然没有彻底根治。术后三年，病情再一次的复发了。 2020年4月，妈妈接受了第三次手术。在2016-2020年期间，除进行了三次手术外，未再使用任何治疗方式。由于病灶在三次手术后一直反反复复，而妈妈的身体状态已经不再适合手术了。我们只能选择另辟蹊径，采取更好的治疗方式。 此时，距离鼻咽癌患病时间已经长达28年之久，放疗的副作用不可避免的愈加严重，除了最严重诱发了肉瘤以外，食管也发生了狭窄，经常性的出现反复误吸、呛咳，导致肺部感染，反复发作，吞咽功能萎缩，听力完全丧失，右侧视力逐渐下降，脑部出现萎缩等等，血管硬化，静脉点滴很难穿刺到可用的血管等等。这也算作治疗后长生存期的代价。 2020年12月，我们采用妈妈的手术病理组织进行了癌症相关全基因检测，发现妈妈存在有包括BRCA1/2、NF1等176个基因突变（这些众多的突变可能也是妈妈遭遇三种原发癌症的元凶），报告上非常明确的指出具有免疫治疗指征：MSI-H、TMB-H！这两个指标都代表着妈妈接受免疫治疗可能将会有非常优异的治疗效果。 基因结果出炉的第一时间，will_670就给妈妈用上了重磅免疫治疗药物PD-1免疫抑制剂——K药。 但出乎意料的是，就在累计使用K药八个周期后，我们就发现K药出现了明显耐药性，与我们常说的“假性进展”完全是两种不同的状态。好在基因检测的结果给了我们另一个方向：BRCA1/2基因突变。随后开始服用PRAP抑制剂（帕米帕利）单药维持治疗，但是肿瘤始终处在缓慢进展的过程中。 软组织肉瘤持续治疗6年的时间，这是妈妈创造的第三个奇迹！ will_670妈妈三十年遭遇3种原发癌症的传奇经历，其中种种惊心动魄的场景很难用苍白的语言将其描述出来，但在咚友will_670的采访中，我们也能感受到妈妈天生乐观坚强的性格。 2 “与癌共舞”三十年 到底有哪些秘诀 will_670妈妈的经历，恐怕对癌症患者而言都是极其罕见的经历了。到底有什么秘诀，让这位老太太扛过了三种可能致命的癌症？ 在采访中，我们发现了老太太的这几个特质： 01 坚强乐观，遵循医嘱 will_670妈妈与肿瘤相伴半生，再加上本身就是开朗乐观的性格，已不再恐惧与彷徨，更多的是乐观面对，不盲从，相信医学，到正规的公立医院找专业医生，听从专业医生制定的治疗方案，积极配合。 will_670妈妈好多次都和她提到，经历了这么多，鼻咽癌放疗后可以完全缓解，淋巴瘤化疗后也可以完全缓解，罹患的肉瘤虽然没那么幸运，但是对抗了六年，也已经很知足了，觉得内心也不害怕了，见招拆招，过好每一天比较重要。 02 积极生活，勤于复查，营养饮食 will_670妈妈的治疗配合度很高，并且愿意遵从医嘱进行治疗后的常规随访检查，比如淋巴瘤结疗后，每一至三个月的随访检查；一年后每半年一次的随访检查，都能按期进行，这样做能便于及早的发现问题。在化疗治疗过程中，按照医生制定的化疗周期，每21天一周期进行，有问题都及时与主管医生联系，医患合作很愉快。 在治疗中，营养的辅助也非常重要，虽然也没有刻意补充营养保健品等，但基本的维生素，蛋白质都是吃得很足够，她也认为有足够的体力和营养才能耐受下一阶段的治疗强度。除了西医治疗，还会辅助中医中药的治疗，提高免疫力。 03 患者和家属保持信心同样重要！ 癌症的治疗和后期的康复和家属真的是密不可分。will_670妈妈的家人，也就是咚友will_670虽然在刚开始遭遇妈妈的确诊的时候也有过无比恐惧及难过的状态，但到陪妈妈一起抗癌的时候，展现的更多还是自信与坚强，遇到问题不慌张，积极寻求医生帮助，对于病人更多的给与关爱，给予心理上的疏导，让她更有自信的参与治疗。 当然了，多看一些积极的治疗案例也非常重要。 总而言之，抗癌三十年，打退三种恶性癌症，运气、坚持、乐观与勇气缺一不可，当然更重要的也是不断进步的医学和抗癌药物，为我们带来了更强有力的武器。 愿天下无癌！  

指南、共识基于诊疗方案的循证医学证据、可及性以及专家组的意见给出对应治疗建议，因此，向来都是中国临床肿瘤医生实践当中的重要指导和参考，并能进一步提高肿瘤规范化诊疗水平。 正大天晴1.1类新药安罗替尼目前已经斩获包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌等多个癌种的适应证，而同为一类新药的派安普利单抗目前也已经获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的适应证。安罗替尼以及派安普利单抗也受到多个中国顶级诊疗指南、共识的“青睐”，本文就带您盘一盘。 NSCLC 1.驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC治疗： 2021中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[1]中指出：IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗，安罗替尼II级推荐（2A类证据）（表1）；IV期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗，安罗替尼III级推荐（2A类证据）（表2）。 表1 EGFR突变的NSCLC治疗 表2 ALK融合阳性NSCLC的治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中也指出驱动基因阳性Ⅳ期非鳞NSCLC患者：对于EGFR阳性、ALK融合基因阳性、ROS1基因重排阳性患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）；对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）。 中国医师协会肿瘤医师分会发布的Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]指出：驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者，如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过２种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。 2.驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗： 2021版CSCO NSCLC诊疗指南[1]中指出：IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗，安罗替尼I级推荐（限2个化疗方案失败后）（1A类证据）；IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗，安罗替尼II级推荐（限外周型鳞癌）（1B类证据）。 表3 IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗 表4 IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中指出：驱动基因阴性IV期NSCLC患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）。Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]提到：驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。 三大指南推荐意见基本相同，可见安罗替尼三线治疗地位已经夯实，不管是驱动基因阴性还是阳性的患者皆可从中获益。以上诊疗推荐基于安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER0303）的结果，ALTER0303研究结果显示：对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），OS延长3.3个月（中位9.6个月 vs. 6.3个月，P=0.002），死亡风险下降32%；PFS延长4.0个月（中位5.4个月 vs. 1.4个月，P<0.001）[16]。 除此之外，第一版重症肺癌国际共识（2021版）[4]共识3：重度肺癌的诊断和治疗的益处中提到：在伴有慢性疾病的肺癌患者中，潜在疾病的复发或恶化可能导致PS评分的波动。在一项研究中，在70名PS评分为2-3分的肺癌患者中，40%的人有潜在的肺部疾病，在安罗替尼联合S-1治疗后，PS评分下降，并出现分期波动。 2018年5月，安罗替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展，且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 SCLC 2021版CSCO SCLC诊疗指南[5]中指出：SCLC的三线及以上治疗I级推荐安罗替尼（2A类证据）。 表5 SCLC的三线及以上治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中指出广泛期SCLC的三线治疗，推荐安罗替尼（1类证据）；Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]也提到对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。 我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的II期研究（ALTER1202）结果显示[17]，安罗替尼将SCLC患者的PFS延长了3.4个月（4.1个月 vs 0.7个月，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了81%。OS亦有显著获益，安罗替尼组为7.3个月，安慰剂组为4.9个月（HR 0.53，P=0.0029）。 安罗替尼的不良反应易于管理，并且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。2019年9月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证，因此三大指南一致推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上的治疗选择。 甲状腺癌 2021版CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南[6]中指出：安罗替尼获分期为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）复发转移性Ⅱ级推荐（1B类证据）。 表6 RAIR-DTC复发转移性治疗 安罗替尼在2020年的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上报道了一项II期双盲、随机对照临床研究结果，针对局部晚期或转移性RAIR-DTC（其中80.5%的患者在入组前12个月内疾病进展），安罗替尼组ORR达到59.2%，在PFS上显著优于安慰剂组，并且在调整了交叉治疗的影响后获得了OS的获益。 此外，中国医师协会发布的甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）[7]中指出：推荐安罗替尼用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。2021年2月2日，安罗替尼获NMPA批准用于治疗具有临床症状或明确疾病进展的，不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者，填补了国内MTC的治疗空白，打破了国际壁垒。 软组织肉瘤 2021版CSCO软组织肉瘤诊疗指南[8]中指出：安罗替尼获晚期/不可切除软组织肉瘤二线靶向治疗唯一I级推荐（1A类证据）；安罗替尼获腺泡状软组织肉瘤一线治疗唯一I级推荐。 表7 晚期或不可切除软组织肉瘤的二线靶向治疗 表8 腺泡状软组织肉瘤一线治疗 中华医学会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会、中国医疗保健国际交流促进会发布的原发性腹膜后软组织肉瘤诊治中国专家共识（2019版）[9]中提及安罗替尼作为分子靶向药物用于某些特定类型软组织肉瘤的治疗。 肝癌 国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗指南（2022）版中[10]正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究提到：一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的1b/II期研究共入组31例患者，截至2020年12月31日，有29例患者疗效可评估，根据RECISTI.1标准评估的ORR为31.0%，DCR为82.8%。中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到，6个月和12个月的OS率分别为93.2%和69.0%（证据等级4，推荐C）[18]。目前派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究（ALTN-AK105-Ⅲ-02）正在进行中。 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[11]中也提到该Ib/II期研究的结果，可见安罗替尼联合派安普利单抗的治疗模式潜力无限。 国际肝胆胰协会中国分会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、CSCO肝癌专家委员会发布的基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）[12]中提到：“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案中，安罗替尼+PD-1/PD-L1的疗法可作为替代方案。 […]

对癌友来说，化疗并不陌生，几乎每位患者或早或晚都会用到。 大家常用的化疗方式是静脉给药，一般2-3周一个疗程，只用药一次或者少数几天给药，疗程内的大多数时间是不用药的。这样的安排，好处是给予癌细胞一次性较大剂量的药物打击，争取一棒子打死尽可能多的癌细胞，然后让身体逐渐恢复，准备下一次药物打击。 不过，这种常规化疗对于一部分年老体弱的肿瘤病人，并不适合，因为这类病人可能无法承受一次性的较大剂量的化疗。相反的，小剂量、连续给药、口服为主的节拍化疗，则非常适合用于这类病人。 所谓节拍化疗，就是远低于标准剂量的口服化疗药，连续服用，既可以“毒死”癌细胞，副作用也更小，适合常规治疗失败、高龄体弱的病友。 常用的节拍化疗药物包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春瑞滨等，均为口服药，使用方便，而且价格低廉，几乎所有的肿瘤病友都可以用得起。 近年来，节拍化疗越来越受到重视，相关的研究成果也越来越多。今天，咚咚就给大家总结一下节拍化疗的最新进展。 1 节拍化疗+双靶向治疗乳腺癌 无进展生存期翻倍 对于HER2扩增的晚期乳腺癌，最佳治疗方案是双靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合静脉化疗（紫杉醇类药物）。然而对于年高体弱的病友，无法耐受这种多药联合方案的副作用。 因此，一直以来，不少病友真正能承受的治疗，只能是双靶向治疗（直接把化疗省去）。 可想而知，缺少了化疗药的助攻，单独依赖靶向药，晚期乳腺癌患者的生存期是不长的。因此，各国的医学家都在揣测：如果在双靶向基础上，联合低剂量的节拍化疗，是否可以延长生存期？ 对此，比利时的Hans Wildiers教授领衔的多中心专家团队开展了大型Ⅱ期临床试验，结果发表于权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》：招募80位年老体弱的HER2扩增的晚期乳腺癌患者，一组39人接受了双靶向治疗，一组41人接受了双靶向联合节拍化疗（每天50mg环磷酰胺，正常剂量经常静脉注射超过1000mg，这里只用口服50mg）。 结果显示：节拍化疗的加入，可以将6个月无疾病进展生存率从46.2%提高到73.4%，将中位无疾病进展生存时间从5.6个月翻倍到12.7个月，有效率从45%提高到了53%，副作用基本相当，未见明显增加。 2 节拍化疗用于头颈鳞癌 疗效更好，副作用更小 今年8月，《柳叶刀》子刊公布了一项重磅Ⅲ期临床试验的结果：招募422名晚期头颈部鳞癌患者，1:1分组，一组接受的传统的静脉化疗（顺铂75mg/m2，3周一次），另一组接受的是节拍化疗（15mg/m2的甲氨蝶呤，每周一次联合西乐葆200mg，每天2次）。顺铂是晚期头颈部鳞癌最常用的化疗药，而甲氨蝶呤是常用的口服化疗药，西乐葆是一款类似阿司匹林的解热止痛药。 中位随访15.73个月，结果揭晓： 两组的中位总生存时间分别是7.5个月（节拍化疗）和6.1个月（静脉化疗），节拍化疗组生存期更长；两组3级以及更严重的不良反应发生率分别是19%（节拍化疗）和30%（静脉化疗），节拍化疗的副作用更低。 3 节拍化疗用于软组织肉瘤 生存期更长 晚期软组织肉瘤，最常用的公认的化疗药是静脉使用的多柔比星。曲磷胺（trofosfamide）是一类与环磷酰胺类似的口服化疗药，在欧洲常用于节拍化疗。德国的专家开展了一项多中心2期临床试验，比较静脉化疗和节拍化疗的疗效。 该临床试验共入组了120名晚期软组织肉瘤患者，中位年龄是70岁，年龄最大是89岁，1:2分组，静脉化疗组接受多柔比星静脉化疗6个疗程，而曲磷胺组接受的是口服节拍化疗。 结果显示：两组的有效率分别是35.9%（静脉化疗）和27.6%（节拍化疗），不过节拍化疗组的生存期更长，分别是9.8个月和12.3个月；不良反应也是节拍化疗组更低，59%和30.3%。节拍化疗组乏力、口腔炎、中性粒细胞减少等副作用发生率更低。 4 节拍化疗用于难治口腔癌 有效率42.9% 西妥昔单抗联合铂类静脉化疗、PD-1抗体单药、PD-1抗体联合静脉化疗，是晚期头颈部鳞癌（非鼻咽癌）最常用的治疗手段。而对含铂的静脉化疗，治疗抵抗或者早期耐药的病人，后续治疗非常棘手，目前缺乏其他治疗手段，患者生存期不足半年。 JCO杂志重磅公布了印度孟买的Kumar Prabhash教授主导的一项II期临床试验的结果。一共有91名难治性晚期口腔癌患者入组了这样临床试验，接受的节拍化疗方案是：厄洛替尼（一种靶向药）150mg每天+西乐葆（一种解热、止痛、抗炎药）200mg 每天2次+9mg/m2的甲氨蝶呤每天。 中位随访6.8个月：3个月的无疾病进展生存率为71.1%（中位无疾病进展生存时间为4.6个月），6个月总生存率为61.2%（中位总生存时间为7.2个月；历史数据短于6个月），治疗的客观有效率为42.9%，抗癌控制率接近90%，疗效维持的中位时间为4.4个月。 所以，对于部分年高、体弱、复发难治，无法耐受标准剂量化疗的的病友，低剂量的、口服的节拍化疗，或许是一种可以让病情“柳暗花明“的好方案。 那么，节拍化疗的患者，疗效为何反而会比静脉化疗更好？ 临床角度来讲，主要是“细水长流”，因为毒副作用较低，绝大多数患者都坚持了下来，因此反而能起到持续抗癌的作用。而从基础研究角度讲，低剂量持续化疗，一方面可以作用于癌细胞起到直接的抗癌作用，另一方面还可以通过作用于肿瘤血管，起到激活抗癌免疫反应的作用。 参考文献： [1]. Pertuzumab and trastuzumab with orwithoutmetronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastaticbreastcancer (EORTC 75111-10114): an […]

“痛苦、失落、恐惧、希望”并不能概括主客观环境带给每个人的情感动态

免疫治疗打破肉瘤治疗现有瓶颈，希望就在前方！

安罗替尼是一款新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂

CTOS年会是肉瘤领域的国际专业学会，内容涵盖肉瘤的各个类型

近年来，各种各样的抗癌药纷纷涌现，精彩纷呈：靶向药、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、抗体耦联药物、放射性药物…… 放射性药物，就是用放射性同位素标记的药物，可以用来拍片子或者用于治疗肿瘤。有放射性同位素标记的药物，一方面具有抗癌的成分，同时其所携带的放射性同位素是一种放射性粒子，可以通过物理辐射的方式杀伤癌细胞；因此，从某种意义上讲是一种粒子植入+化疗药物，双剑合璧。 Lutathera就是一种放射性药物，是用同位素Lu177（镥177）标记的长效奥曲肽类似物，主要用于治疗神经内分泌肿瘤。Lutathera，相比于普通长效奥曲肽，疗效显著，副作用可控。 一项入组了229名1-2级晚期神经内分泌肿瘤的三期临床试验，将志愿者分成2组：1组116人接受Lutathera治疗，另一组116人接受大剂量普通长效奥曲肽治疗。接受Lutathera治疗的患者，每隔8周接受一次含有7.4GBq辐射量的Lutathera+30mg的奥曲肽；对照组每4周接受一次60mg的奥曲肽。 两组的基线特征是均衡的：中位年龄是63岁，绝大多数患者肿瘤位于小肠，84%的患者有肝转移，66%的患者有淋巴结转移。所有患者生长抑素受体显色是阳性的（否则，也就无法用奥曲肽类的药物了。奥曲肽类药物的作用靶点，就是生长抑素受体）。 治疗后，两组的无疾病进展生存期，分别是“远未达到”（在既往的I期和II期临床试验中，Lutathera组的无疾病进展生存期可达1-3年）和8.5个月。新药Lutathera相比于普通奥曲肽，疾病进展风险下降了79%——疾病进展的风险只剩下原来的21%。两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍。两组的总生存期，也有显著的差异，新药组死亡风险下降了48%。 ‍ 副作用方面：Lutathera组严重不良反应发生率更高，分别是9%和1%。主要表现为3-4级的淋巴细胞减少、肝酶升高、恶心呕吐、高脂血症以及低钾血症等。 此外，该药物还有成功治疗肉瘤的案例报道。1位软组织肉瘤（滑膜肉瘤）的患者，已经接受了全部目前已经上市的6种方案的治疗，疾病再次进展。免疫组化提示生长抑素受体阳性，因此他的主管医生抱着试一试的态度，给他用了Lutathera，结果只用了2次，肿瘤就缩小超过50%，疗效维持时间超过1年以上，并且依然维持着。下图中A和B分别显示的是，2013年7月和2013年9月，患者接受了2次Lutathera治疗后拍摄的片子，药物绝大部分浓聚于肿瘤部位。 下图展示的是，用药前后，患者肺部肿瘤退缩的情况：肺部的肿瘤大小缩小了一半以上。A、B、C三张图显示的是用药前肺内的肿瘤；D、E、F显示的是治疗后肺内的肿瘤。   参考文献： [1]Strosberg JR, Wolin EM, Chasen B, et al. NETTER-1 phase III: Efficacy and safety results in patients with midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-DOTATATE. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 4005). [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-lutathera-for-gepnets [3]A Patient With Metastatic Sarcoma was Successfully Treated With Radiolabeled Somatostatin […]

  卡博替尼（小名：XL184），是一个“很脏”的抗癌药，因为其针对的靶点实在是太多了：对VEGFR、MET、RET、KIT、FLT、Tie2、AXL、PDGFR等靶点都有一定的抑制作用，尤其是对VEGFR2、RET、MET等靶点抑制能力较强。 ‍目前，卡博替尼主要用于晚期肾癌的治疗，对于肝癌、甲状腺癌、RET突变的肺癌、软组织肉瘤等其他众多实体瘤也有一定的疗效。 此外，江湖一直传说：卡博替尼对于‍控制骨转移，有特殊的功效（详见：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼）。 关于卡博替尼用于治疗合并骨转移的实体瘤患者，近期JCO杂志发布了一个三期临床试验的亚组分析，用大数据说话，力证了卡博替尼的疗效优势。 METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，入组的是至少一种靶向药治疗失败的晚期肾癌患者，1：1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受依维莫司治疗。这个临床试验一共入组了658名志愿者，其中142名志愿者在入组的时候合并有骨转移，这一次就对这142名患者的情况进行了深入的二次分析。 142名患者，77人接受了卡博替尼治疗，65人接受了依维莫司治疗，两组基线数据是平衡的。两组分别有30%和20%的患者，同时还打着保骨针（唑来磷酸、伊班磷酸、地诺单抗等）。 截止到2015年5月，两组的中位无疾病进展生存时间有明显的差异：7.4个月 vs 2.7个月，差了3倍！有效率方面：17% vs 0%（依维莫司组无一例患者出现客观缓解，也就是说没有一例患者肿瘤缩小超过30%）。中位总生存时间，也是卡博替尼组更高：20.1个月 vs 12.1个月，差了几乎2倍！ 在同时合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的中位生存时间，差异更大：20.1个月VS 10.7个月。此外，针对骨转移的疗效，由第三方独立机构进行了细致的分析，卡博替尼20%的患者骨转移明显好转，而依维莫司组这个比例只有10%，又是翻倍的优势！ ‍ 副作用方面，两组3-4级不良反应发生率，卡博替尼略高：73% vs 51%。但是卡博替尼组，发生骨折、截瘫、骨痛等骨转移相关的不良事件的概率更低，从29%降低到了23%。 目前，卡博替尼已经和索坦一道成为晚期肾癌的首选治疗，从上述数据中推测，对于合并骨转移的患者，或许卡博替尼是更好的选择。而在一线索坦治疗失败的患者中，除了免疫治疗，卡博替尼更是当之无愧的首选。 参考文献： [1]Cabozantinib, a New Standard of Care for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma and Bone Metastases? Subgroup Analysis of the METEOR Trial. J Clin Oncol. 2018 Jan 8:JCO2017747352

  2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。