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4年总OS获益—帕博利珠单抗在头颈部鳞癌中继续保持稳定发挥

|2022年10月25日| 浏览:774

根据III期KEYNOTE-048试验的最新研究结果,在复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中,与西妥昔单抗+化疗相比,帕博利珠单抗(Keytruda/ Pembrolizumab)单独治疗和联合化疗在4年时保持了总生存期(OS)获益。这也就意味着帕博利珠单抗在头颈部鳞状细胞癌的治疗中继续保持了稳定的态势。

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HNSCC和免疫治疗

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC),包括口腔、咽部和喉癌,是一种普遍的癌症,全球每年约有70万新病例和35万癌症相关死亡。与HNSCC最常相关的危险因素是吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒(HPV)感染。hpv阳性HNSCC通常发生于不吸烟和不饮酒的年轻男性的口咽部。这种亚型的头颈鳞状细胞癌具有独特的生物学特征和比hpv阴性头颈鳞状细胞癌更好的预后。

根据世界卫生组织(WHO)分类,333大多数HNSCC患者被诊断为局部晚期疾病,包括III期和IV期。尽管包括手术、放疗、化疗和/或靶向治疗在内的综合治疗取得了进展,但预后仍然较差。超过50%的局部晚期疾病患者即使接受了根治性治疗仍会复发。复发或转移(R/M) HNSCC的患者预后极差,中位总生存期(mOS)不到1年。对于不适合化疗或铂类化疗后疾病进展的患者,预后甚至更差,1年生存率低于5%。

西妥昔单抗是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)[5]的单克隆抗体(mAb),基于ⅱ期试验,首次被批准用于二线治疗。在关键性试验发表后,美国食品药品监督管理局(FDA)也批准西妥昔单抗联合铂类化疗用于一线治疗。从那时起,在免疫治疗之前,没有新的治疗方法显示出对复发/复发头颈鳞状细胞癌患者的总生存(OS)有益。近10年后,检查点抑制剂形式的免疫治疗的第一个结果能够显示生存获益。尽管缓解率相当低,但这些结果受到了极大的欢迎,尤其是因为免疫治疗可以诱导持久的应答。

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帕博利珠单抗崭露头角

在免疫治疗之前,不适合手术的复发或转移性(R/M) HNSCC的标准治疗是铂类化疗联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗。然而,程序性死亡受体抑制剂最近取得的成功已经导致HNSCC治疗模式的转变。程序性死亡受体1抑制剂帕博利珠单抗现在被推荐作为R/M HNSCC的一线治疗,作为程序性死亡受体配体1 (PD-L1)阳性疾病的单药治疗,或者在美国与PD-L1状态无关的情况下与铂类联合氟尿嘧啶治疗。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗也被推荐用于R/M HNSCC在当天或之后发生进展的二线治疗platinum-containing疗法。

帕博利珠单抗是一种人源化抗pd1单抗,是第一种对HNSCC显示出疗效的免疫治疗药物。在IB期KEYNOTE-012试验中,60例PD-L1阳性R/M HNSCC患者(38%为hpv阳性,62%为hpv阴性)接受了每2周1次静脉注射帕博利珠单抗10 mg/kg治疗。治疗的耐受性良好,17%的患者发生了3 ~ 4级不良事件。ORR为18% (hpv阳性患者为25%,hpv阴性患者为14%)。

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KEYNOTE-048最新结果显示长期OS获益

KEYNOTE-048 III期试验中,研究者将882例患者随机分组,分别接受帕博利珠单抗单药治疗(n = 301)、帕博利珠单抗-化疗(n = 281)或西妥昔单抗-化疗(n = 278)。研究者在PD-L1合并阳性评分(CPS)≥20分、CPS≥1分和总体人群中评估了疗效,未进行多重性或α校正。

结果显示,中位随访45.0个月(四分位距,41.0 ~ 49.2)时,帕博利珠单抗改善了PD-L1 CPS≥20的OS(风险比,0.61;95% CI, 0.46 ~ 0.81)和CPS≥1个亚组(风险比,0.74;95%可信区间0.61 ~ 0.89)。PD-1抑制剂在总体人群中不劣于安慰剂(风险比,0.81;95%可信区间,0.68 ~ 0.97)。

帕博利珠单抗联合化疗改善了PD-L1 CPS≥20的OS(风险比,0.62;95% CI, 0.46 ~ 0.84)和CPS≥1个亚组(风险比,0.64;95%可信区间,0.53~ 0.78)。联合治疗还改善了总体人群的OS(风险比,0.71;95%可信区间,0.59~ 0.85)。

这些最新发现与KEYNOTE-048之前的数据一致,KEYNOTE-048之前的数据表明,在PD-L1 CPS≥20和≥1的患者亚群中,与西妥昔单抗+化疗相比,帕博利珠单抗单药治疗显著改善了OS,并且在总体人群中,OS不劣于西妥昔单抗+化疗。在整个研究人群中,与对照组相比,帕博利珠单抗+化疗也改善了OS。

2019年6月,FDA基于这些结果批准帕博利珠单抗单药或联合化疗用于HNSCC患者的一线治疗。

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另外,帕博利珠单抗第二疗程的客观缓解率(ORR)为27.3%。研究者发现,在PD-L1 CPS≥20的人群中,帕博利珠单抗-化疗的ORR在数值上高于西妥昔单抗-化疗,而在CPS≥1的人群和总体人群中,二者的ORR相似。

在PD-L1 CPS≥20的人群中,帕博利珠单抗-化疗的ORR为43.7%,西妥昔单抗-化疗的ORR为38.2%。在CPS≥1组中,化学免疫联合治疗的ORR为37.2%,西妥昔单抗-化疗的ORR为35.7%,总人群的ORR为36.3% vs 36.3%。 在所有人群中,帕博利珠单抗-化疗组的中位缓解持续时间在数值上均较长。

在PD-L1 CPS≥20的患者中,帕博利珠单抗改善了下一线治疗(PFS2)的无进展生存期(HR, 0.64;95% CI, 0.48 ~ 0.84)和CPS≥1 (HR, 0.79;95% CI, 0.66 ~ 0.95)。帕博利珠单抗-化疗还使PD-L1 CPS的PFS2改善≥20(风险比,0.64;95% CI 0.48 ~ 0.86)、CPS≥1 (HR 0.66;95% CI, 0.55 ~ 0.81)和总体(风险比,0.73;95% CI, 0.61 ~ 0.88)。 研究者发现,帕博利珠单抗治疗后的PFS2相似,下一线紫杉类药物治疗后的PFS2更长。相比之下,帕博利珠单抗治疗后的PFS2较短,下一线非紫杉类药物治疗后的PFS2相似。

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综合治疗仍然为HNSCC重头戏

PD-1单克隆抗体的应用改善了RM-SCCHN患者的预后,且不影响患者的生活质量。帕博利珠单抗单药治疗或联合铂类化疗已成为铂类敏感RM-SCCHN的新型标准治疗。使用PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的联合治疗,以及不同的免疫调节方法正在研究中。因此,在个体化医学的新时代,RM-SCCHN的治疗策略变得更加异质性和复杂性。虽然目前尚无改变LA疾病临床实践的数据,但正在进行的试验正在研究同步放化疗、新辅助、辅助和围手术期的免疫治疗方法。

因此,努力阐明免疫治疗下动态肿瘤微环境的机制,并识别应答和耐药的预测标志物,对于开发下一个头颈部免疫肿瘤学时代的合理试验设计至关重要。


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