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破解KRAS不可成药“魔咒”专家荣获癌症研究奖,10年来新药爆发

|2023年02月20日| 浏览:2916

近日,美国加州大学Kevan Shokat教授获得价值100万美元的Sjöberg癌症研究奖。该奖项是基于10年前他作为第一个成功为KRAS靶点开发出靶向药的人。我们熟知,KRAS靶点作为常见的肿瘤驱动基因之一,近40年来虽然研究人员尝试开发出对应药物,但都以失败告终。因此当2013年,Kevan Shokat教授成功开发出突变 KRAS G12C的第一个抑制剂时,引起了人们的极大关注。

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Kevan Shokat 教授(图片源于University of California San Francisco官网)

自首个KRAS抑制剂问世后的今天,正值10年后,KRAS靶向治疗已然取得众多进展。

“不可成药”——KRAS在肺癌和胰腺癌中常见,药物研发困难

KRAS属于RAS基因的家族,是恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一,与一系列高致死性癌症相关,包括胰腺导管腺癌(PDAC,突变率为67.6%)、非小细胞肺癌(NSCLC,突变率为20.4%)和结直肠癌(CRC,突变率为35.8%)。

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不同类型肿瘤中KRAS突变的频率

其中,KRAS G12C 突变亚型在NSCLC 中约占14%,并与吸烟密切相关,且发生于少部分CRC(约3%)与PDAC(约1%)。

 

柳暗花明——两款新药突围而出,获得FDA批准上市

虽然KRAS突变与肿瘤预后较差密切相关,但多年来药物研发进度缓慢,屡遭碰壁。Kevan Shokat教授的成功,率先打破了困境。再加上近年来医学不断进步和研究者的持续努力下,目前已有两款新药取得成功,并获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

2021年5月28日,FDA批准Sotorasib(AMG510)为首个用于肿瘤携带KRAS G12C突变,且既往接受至少一种全身性治疗的成年NSCLC患者的疗法,成为首个获批的KRAS G12C选择性抑制剂,打破了KRAS突变无靶向药的僵局,成为KRAS突变发展史的里程碑事件。该药的获批是基于I/II 期CodeBreaK 100研究结果。该研究中,共纳入22例KRAS G12C突变晚期实体瘤患者,接受Sotorasib治疗。

I期CodeBreaK 100研究纳入129例患者,结果显示,59例晚期NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为32.2%,疾病控制率(DCR)为88.1%,中位无进展生存期(PFS)为6.3个月。II 期CodeBreaK 100研究纳入124例可评估晚期KRAS G12C突变NSCLC患者,结果显示,ORR为37.1%,中位缓解持续时间(DOR) 为11.1个月,中位PFS为6.8个月,中位总生存期(OS)为12.5个月。

2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,sotorasib在非小细胞肺癌中的首次随机、对照III期临床试验CodeBreaK 200的详细验证数据披露。结果显示,sotorasib对比多西他赛显著改善了中位PFS,为5.6个月vs. 4.5个月(HR 0.66,P=0.002)。Sotorasib的ORR也显著高于多西他赛,为28%vs.13%(P<0.001)。两组OS无差异。

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CodeBreaK 200研究达到主要研究终点

双喜临门,在2022年12月13日,另一款KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)FDA批准用于后线治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者2021年ESMO大会上公布的I/II期KRYSTAL-1研究结果显示,该药治疗NSCLC的DCR为96%,51例可评估患者中有23例(45%)达到部分缓解(PR)。

在KRYSTAL-1研究的I/Ib期部分,16例KRAS G12C突变NSCLC患者接受II期推荐剂量的Adagrasib治疗,结果显示,中位PFS为11.1个月,中位DOR为16.4个月。II期KRYSTAL-1队列研究纳入116例既往经治的NSCLC患者,更新数据显示,Adagrasib组ORR为42.9%,DCR为79.5%,中位DOR为8.5个月,中位PFS为6.5个月,中位OS为12.6个月,预估1年OS率为50.8%。此外,在既往接受过治疗的脑转移亚组中(n=33),颅内ORR为33.3% ,Adagrasib展示了一定的入脑能力。

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I/II 期KRYSTAL-1研究相关数据

以上两款KRAS抑制剂为肺癌及其他实体瘤患者带来了靶向治疗的新曙光。目前,2023 V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)的NSCLC指南已经推荐Sotorasib和Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC。

展群雄竞逐——多款新药研发中,未来可期

目前,已经有多款针对KRAS靶点或泛RAS靶点的药物进入临床研究阶段。自KRAS靶点发现以来,可说是取得了重大的药物研发进展。毫无疑问,近几年更是KRAS药物加速崛起的“黄金期”。期待有更多高效的好药能为KRAS突变肿瘤患者带来治疗机会,助力改变肿瘤患者现状。

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KRAS在研药物汇总

 

 

 

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