fgfr

在肿瘤中，除了异常增生的癌细胞本身之外，还有不少构成癌细胞生活环境的基质细胞。这些基质细胞，不但参与肿瘤微环境的形成，促进肿瘤血管生成，还是导致肿瘤耐药的元凶之一。   而与肿瘤基质有关的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）也是近年来肿瘤治疗领域的一个热点。FGFR一共有1~4四个亚型，很多肿瘤中都存在这些FGFR基因的异常，现在也有了不少针对FGFR基因的靶向药。   数据来源：参考文献[1]   已上市的FGFR靶向药   目前全球一共4款已上市的FGFR靶向药，包括佩米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼和福巴替尼。   佩米替尼是全球首款胆管癌靶向药。在FGFR2融合胆管癌患者中，佩米替尼获得了36%的客观缓解率和7.49个月的中位缓解持续时间，并于2020年4月和2022年4月先后在美国和中国获批用于FGFR2基因融合胆管癌的治疗（“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭！）。   除胆管癌外，佩米替尼还在美国和日本获批用于罕见病8p11骨髓增殖综合征，治疗非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等其它实体瘤的研究也在进行之中。   厄达替尼是全球首个FGFR靶向药，2019年被FDA批准用于FGFR2或FGFR3突变的晚期尿路上皮癌。而最近一项泛癌种研究中，厄达替尼在16种不同的癌症中都观察到了疗效，胰腺癌和胆管癌这两大“癌王”的客观缓解率都超50%（全场通吃: 它可以治疗16种癌症, 两大「癌王」缓解率均超50%）。   目前，厄达替尼已经在国内提交上市申请，或许国内的患者很快也能用上这一药物。   福巴替尼与佩米替尼类似，也主要用于胆管癌的治疗。不过，福巴替尼是一种共价结合的不可逆抑制剂，与靶点的结合相比佩米替尼等竞争性抑制剂更为牢固。在II期临床试验中，福巴替尼治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者，客观缓解率42%，缓解中位持续9.7个月，中位总生存期接近2年（FGFR抑制剂轮番上市：最适合的人群，大有讲究）。   研发中的FGFR抑制剂   除了上述四种已上市的FGFR抑制剂外，目前还有许多研发中的FGFR靶向药，包括小分子抑制剂、单克隆抗体（如贝玛妥珠单抗）等，而在应用方式上除了单独应用，还有它们与化疗、免疫治疗的联合。   ① RLY-4008 RLY-4008是一个AI设计的胆管癌FGFR靶向药。相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼，它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变，是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。   在去年ESMO大会上公布的数据中，RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者，整体客观缓解率达到了63.2%，70mg/天剂量组更是达到88.2%，还有一名患者几乎完全缓解，进行了根治性手术（难治癌症迎来春天: 胆管癌患者久违新药登场! 靶向药物RLY-4008实现治疗有效率大幅提升至88%！）。   ② ICP-192   ICP-192是一种二代FGFR抑制剂，可以克服目前一代FGFR抑制剂的获得性耐药。去年ASCO年会上，ICP-192治疗FGF、FGFR基因改变头颈癌的I期临床数据公布，9名纳入评估的患者客观缓解率33.3%，疾病控制率66.7%[2]。   今年的ASCO GI会议上，ICP-192又公布了其治疗胆管癌的II期临床数据，17名纳入评估的患者有9人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为52.9%和94.1%，中位无进展生存期6.93个月。   ③ HMPL-453   HMPL-453是一个FGFR1/2/3抑制剂，被开发用于胆管癌的治疗。II期临床试验中，22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者，有7人部分缓解，12人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4%[3]。   ④ 贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）和SC0011   这两种药物都被开发用于胃或胃食管交界癌的治疗，其中贝玛妥珠单抗较为特殊，是全球首个靶向FGFR2b的单克隆抗体，通过阻断FGFR2信号和ADCC作用杀伤肿瘤。   II期临床试验中，贝玛妥珠单抗与mFOLFOX6化疗联合，在155名FGFR2b阳性胃或胃食管交界癌患者中取得了9.5个月的中位无进展生存期[4]。 […]

一个药治16种癌，你相信吗？   最近，顶级医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上就出现了这样一项研究，217名患有不同癌症的患者在接受同一种抗癌药厄达替尼的治疗后，整体的客观缓解率和疾病控制率分别达到了30%和74%，16个不同癌种中都观察到了疾病的缓解[1]。   这16种癌症中不乏非小细胞肺癌、乳腺癌这样的常见癌症，以及胰腺癌、胆管癌这样的难治癌症。而且胰腺癌和胆管癌这两个“癌王”使用厄达替尼后的客观缓解率均超过了50%，疾病控制率更是都在90%以上。 能治疗16种癌症的厄达替尼 精准医学给癌症的治疗带来了翻天覆地的变化，将以往按癌种治疗的模式更改为按靶点治疗。不论患者患有的是肝癌、肺癌还是其它什么癌，只要有特定的治疗靶点，相应的精准治疗药物就可能有效。 比如说FGFR抑制剂厄达替尼，目前已被批准用于FGFR突变的尿路上皮癌，但FGFR基因的突变并不仅存在于尿路上皮癌中，胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等许多其它的常见癌症或难治癌症中也都存在这一基因突变[2]。 像厄达替尼的同门师弟，同样靶向FGFR的佩米替尼、英菲格拉替尼就已经获批用于胆管癌的治疗。而作为大师兄的厄达替尼自然也不甘寂寞，开展了一项囊括32个癌种的研究，其中包括胆管癌、高级别胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC等。 常见FGFR突变的肿瘤 研究共纳入了217名FGFR突变实体瘤患者，其中男性120人，女性97人。所有患者中位接受过2线先前治疗，只有10%的患者在参与试验前的最后一线治疗中获得缓解。 在厄达替尼治疗后，全部217名患者中有6人完全缓解，58人部分缓解，96人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为30%和74%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.2个月和10.7个月。研究在16个不同的癌种中都观察到了疾病的缓解。 217名患者接受厄达替尼治疗后的最佳反应 其中，缓解率最高的是唾液腺癌，参与研究的5名患者全部缓解，客观缓解率100%。之后是胰腺癌、胆管癌和子宫内膜癌，客观缓解率分别为56%、52%和50%，疾病控制率分别为94%、97%和75%。此外，厄达替尼在非鳞状NSCLC、头颈鳞癌和乳腺癌中也有着30%以上的客观缓解率。 厄达替尼在不同癌种中的客观缓解率和疾病控制率 安全性上，研究中有100名患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件，最常见的是口腔炎、手足综合征和高磷血症，22人因不良反应停止治疗。另外，研究中还发生了31例中枢性浆液性视网膜病变，但大多较为轻微，仅有1例导致3级的视网膜水肿。 不过研究人员也强调，在研究中有70%的患者虽然具有FGFR基因的突变，但对治疗没有反应。或许将来还需要进一步了解FGFR突变在实体瘤中的作用，以及厄达替尼对不同FGFR突变的抑制活性。 参考文献： [1]. Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2023, 24(8): 925-935. [2]. Krook M A, Reeser […]

2019年4月，FDA加速批准FGFR抑制剂厄达替尼，用于局部晚期或转移性膀胱癌的二线治疗。厄达替尼也因此成为首个获批上市的FGFR抑制剂。   在不久前结束的ASCO年会上，厄达替尼又带来了一项新的研究进展——在接受过先前治疗，具有FGFR基因改变的178位多种晚期实体瘤患者中，获得了26.4%的客观缓解率，中位无进展生存期和中位总生存期分别达到了5.2个月和10.9个月[1]。   研究中，31位胆管癌患者有13人缓解，客观缓解率41.9%。13位“癌王”胰腺癌患者也有4人缓解，客观缓解率30.8%。   厄达替尼   FGFR全称是成纤维细胞生长因子，是一个重要的肿瘤驱动突变外，还能促进肿瘤血管生成，帮助肿瘤对一些抗癌药产生耐药性[2]。在癌症中，FGFR基因的异常有很多种，包括扩增、突变、融合等，大约7.1%的癌症具有FGFR基因的异常[3]。   尤其是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌和胆管癌，FGFR的变异较为频繁。像本次研究的主角厄达替尼，就是首先被批准用于膀胱癌。而另一种FGFR抑制剂佩米替尼，则成为了首个获批用于胆管癌的靶向药。   今年4月，佩米替尼公布了其多癌种研究FIGHT-101的数据，在胆管癌、头颈癌、胰腺癌等多种癌症中都观察到了部分缓解（参考：喜大普奔! 实体瘤又迎抗癌新药! Pemigatinib带来优异疗效, 客观缓解率最高达25%）。厄达替尼自然也不甘落后，在ASCO年会上公布了自己的多癌种研究数据。   研究中纳入了20余个不同癌种   这一研究一共纳入了240名接受过先前治疗的FGFR基因变异的晚期实体瘤患者，其中178人被纳入本次分析。这些患者中位年龄56.5岁，中位接受过2轮先前的治疗，所患的癌症包括胆管癌、高级别胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌等20多个癌种。   在厄达替尼的治疗下，共有47位患者获得缓解，客观缓解率26.4%，疾病控制率75.3%。在所有患者中，厄达替尼的治疗中位持续了7.1个月，中位无进展生存期5.2个月，中位总生存期10.9个月。而且，厄达替尼在FGFR突变患者和FGFR融合患者中的客观缓解率十分接近。   研究中共在14种癌症中观察到了肿瘤的缓解。其中，5位唾液腺癌患者、1位十二指肠癌患者和1位甲状腺癌患者全部缓解，客观缓解率达到了100%。在临床上极为棘手的胆管癌、胰腺癌和高级别胶质母细胞瘤上，厄达替尼也分别获得了41.9%、30.8%和20.7%的客观缓解率，以及90.3%、84.6%和65.6%的疾病控制率。   不同癌种中的客观缓解率和疾病控制率   玛格丽特公主癌症中心Philippe Bedard对这一研究评论到：“我认为看到这类药物在不同的肿瘤类型和不同的FGFR改变中具有广泛的活性，这是令人兴奋的。它让FGFR抑制剂离成为一类新的泛癌种靶向药更近了一步。” 参考文献： [1]. Loriot Y, Schuler M H, Iyer G, et al. Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients (pts) with advanced solid tumors with […]

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而，针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族，具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时，Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中，FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合，在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到，但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合，选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止，已经批准了两种药物：佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准，欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体，该药物还抑制其他激酶，如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者，这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%，肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg，每日1次，每28天一次。OS为40.9%，中位DOR为7.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生，在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者，在III期临床试验ClarIDHy中，Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此，FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶，简称MEK信号通路，参与细胞增殖和生存，是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变，该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高，但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%)，主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验，评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月，总有效率41%，中位无进展生存期7.2个月，中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体，它是酪氨酸激酶家族的成员，在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体，从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效，这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率（7-16%）。目前，两款药物已获FDA批准，尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变，最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善，如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者，伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有，总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中，总生存率为12%，可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时，中位总生存期为5.4个月，中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说，BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域，大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前，对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗，以CisGem为一线治疗，FOLFOX为二线治疗。然而，通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式，如果有靶向突变，患者有机会延迟累积化疗相关毒性，生存预后更好。

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点，并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶（ALK）与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年，日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有EML4氨基端和ALK羧基端，后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKI）的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌（NSCLC）领域。 相比于EGFR经典突变，ALK阳性（多表现为ALK重排）在晚期NSCLC中的发生率相对较低，占3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市，极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼，适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物，近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib（TPX-0005）和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种ALK耐药突变，包括ALK复合突变，并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因，位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，使MEK、ERK蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变，主要包括V600E和V600K突变，引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E（单靶点）抑制剂，达拉非尼（Dabrafenib）对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶（ENTPD）基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，属于ENTPD1家族，具有三磷酸腺苷（ATP）酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷（AMP）。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反，细胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。 研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断CD39 ATP酶活性，可提高肿瘤微环境（TME）中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游产物ADO的累积，进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞（DC）中。CD70受体为CD27，CD27作为一种协同刺激的T细胞受体，与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活，是T细胞启动和记忆分化的关键；CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27，慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。 因此，CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。 FGF作为FGFR的配体家族，由22个功能不同的配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时，会引起FGFR信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此，FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1（FLI1）是E26转化特异性因子转录因子家族的成员，主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达，作为转录因子，与多种基因启动子或增强子结合，参与多种基因与蛋转录与激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。 此外，FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用，降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的，近年来，越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达，如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤，参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1（FRA1）属于FOS蛋白家族，主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物，从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控；作为转录因子AP-1家族成员之一，原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。 […]

近年来，免疫治疗快速崛起，尽管联合治疗已然成为晚期肝癌治疗的新标准，但考虑到其价格，靶向治疗仍然是一部分肝癌患者的首选，尤其是在一线治疗中。但众所周知，肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面，今天，我们就带大家看一看，除了VEGF(R)这一靶点外，还有哪些靶点或可为肝癌治疗带来新的希望。 1、TGF-B靶点 TGF-B通路在HCC中的作用已被广泛报道。重要的是，TGF-B通路具有双重功能：配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益，而在晚期可促进细胞侵袭、血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外,通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵, 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受体4 (FCFR4)表达，而在体内TGF-B与FGFR4协同促进HCC转移扩散。此外，最近的研究报告表明，TGF-B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD-L1抑制的反应。上述发现为抑制TGF-B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。 Galunisertib (LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B受体1抑制剂，已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I/II期研究。在队列A中，109名AFP升高>正常值上限1.5倍的患者(58~65%的患者AFP >400 ng/ml)，在索拉非尼失败后，Galunisertib作为二线药物单药治疗，患者的中位总生存期为7.5个月，安全可耐受。 有趣的是，在前6个疗程中，AFP或TFG-B1较基线减少>20%的患者比无生物反应的患者有更长的生存期(AFP分别为21.5个月vs 6.8个月，TGF-B1分别为11.2个月vs 5.3个月)。这表明Galunisertib对预后特别差的人群中的一个亚组有显著的影响。Galunisertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。 2、MET靶点 c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关，在关键的III期SHARP试验中，与安慰剂相比，血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。 在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，但遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。 3、FGFR靶点 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。 4、GPC-3靶点 近年来，CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效，特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止，已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。 Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签，剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者，2名受试者提前退出，无法进行评估。研究结果显示，在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂（ICI）可能也是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 […]

肿瘤血管病理生理特征   1. 超微结构观察发现，肿瘤新生血管无序、迂曲、扩张、粗细不匀，分支过多。 2. 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙增宽, 并有很多开口（它们的孔径往往是正常生理条件下的100倍）。 3. 周细胞和血管平滑肌细胞不存在或很少附着于血管。血管基底膜厚薄不一，甚至缺如。 4. 这些结构上的异常必然导致功能上的障碍，同时也决定了肿瘤微环境以“缺氧、酸性环境、高间质液压（IFP）”为主要表现的病理生理特征。     调控血管新生的“三套马车”——VEGFR/PDGF/FGFR   1. VEGFR 和FGFR通路共同完成血管生成中内皮细胞的激活和生成； 2. PDGFR通路激活则为周细胞提供支持； 3. PDGFR 和FGFR 能够控制细胞的迁移和黏附，从而为血管壁（包括周皮细胞和平滑肌细胞）提供支持和稳定性。    

尿路上皮癌是世界范围内常见的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率及死亡率均占男性泌尿生殖系统肿瘤的首位，且呈逐年上升的趋势。现有治疗措施主要是手术、放化疗和免疫治疗。尿路上皮癌患者确诊时约10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约50%出现复发或转移。复发或转移的晚期尿路上皮癌疾病进展较快，放化疗后疾病总体缓解率（ORR）不到10%，以PD1为主的免疫治疗ORR也仅为10-15%。 在尿路上皮癌中，FGFR基因变异驱动肿瘤的发生发展，在不同类型的尿路上皮癌变异频率为10~20%。2019年4月12日FDA加速批准了第一个FGFR选择抑制剂，成为目前最好的治疗手段，ORR为40%，用于治疗一线含铂化疗后进展和新辅助含铂化疗后12个月内进展、且FGFR2/3基因异常的局部晚期或转移性尿路上皮癌。针对FGFR基因变异的晚期尿路上皮癌，目前国内也开启了多项临床试验，预示着尿路上皮癌靶向治疗时代的来临。 泛生子作为全球前沿的癌症精准医疗公司，专注于癌症基因组学研究和应用，为帮助尿路上皮癌突变患者寻找最佳的治疗方案，即将开启针对尿路上皮癌患者的FGFR基因检测服务，现发起“爱启航，关爱尿路上皮癌患者，免费基因检测”项目（以下简称“本项目”），将为罹患不可切除或转移性尿路上皮癌患者免费提供FGFR基因检测，帮助有相关突变的患者获得FGFR抑制剂靶向药物免费用药的机会，提高患者生活质量。 申请时间 患者申请时间从即日开始至2021年12月底，名额有限，先到先得。 申请条件 （1）持有中华人民共和国居民身份证，知晓并同意遵守项目相关规定且自愿按程序申请。 （2）18周岁以上的不可切除或转移性尿路上皮癌患者，晚期或转移。 （3）没有用过FGFR抑制剂。 （4）身体状况良好，能自由走动及生活自理（ECOG评分不高于1分）。 （5）可提供肿瘤组织、相关住院病例及病理学报告。 （6）正在进行全身化疗，已经完成全身化疗，有医学证据证明不适合进行全身化疗，满足以上情况中的任何一种均可。 注：我们不会留存患者的样本及相关数据，在此项目中收集到的所有样本及相关数据，仅为完成本次检测使用。 实施方案 1 收集信息 线上发布活动信息，根据要求填报相关信息进行预筛选。 2 基因检测 在患者自愿的前提下，符合申请条件的申请者免费在北京泛生子基因科技有限公司进行FGFR基因检测，并可获得相应检测报告。 3 寻求治疗 经泛生子确认的FGFR突变阳性的申请患者，如有需要入组FGFR靶向药物临床试验的需求，可协助联系在国内开展正规FGFR抑制剂的药物上市临床试验的申办方。 个人信息使用指南 本调查问卷针对由泛生子主办的本项目做出。为了使您顺利参与到本项目中，我们通过本调查问卷收集您的部分信息。 本《个人信息使用指南》（以下简称“本指南”）旨在就我们在本项目中收集、使用您的个人信息的几个要点对您进行提示说明。您在报名参与本项目前，请务必仔细阅读本指南。您需在充分理解并同意本指南的情况下，方可继续参与本项目、填写后续信息并使用泛生子就本项目所提供的产品或服务。一旦您开始使用该等产品或服务，即表示您已充分理解并同意本指南。 当您报名参加本项目时，我们会收集您的姓名、电话、所在城市、年龄、性别、尿路上皮癌相关住院病例及病理学报告等。对于经审核满足条件可接受免费检测的，我们会及时通知您并向您提供检测报告。本项目检测由我们和我们旗下的医学检验实验室共同完成。我们将尽最大努力以最小使用必要为原则保护您的个人隐私。关于我们的隐私保护相关政策，详见《隐私政策》 隐私政策 本调查问卷针对由北京泛生子基因科技有限公司（以下简称“泛生子”或“我们”）主办的“爱启航，关爱尿路上皮癌患者，免费基因检测项目”（以下简称“本项目”）做出。为了使您顺利参与到本项目中，我们通过本调查问卷收集您的部分信息。为了使您提供的所有个人信息能够得到有效保护，特拟定本隐私政策。 一、隐私保护原则 1.本调查问卷收集的信息范围仅限于我们认为对判断您是否可参与本项目所必需的相关资料，以便我们为您进一步提供服务； 2.我们尽力确保对您的信息记录是准确和及时的； 3.我们将尽最大努力保证通过本调查问卷所收集的您的信息不受任何未经您本人授权的个人或机构（包括非参与本项目所必须获取相关信息的泛生子员工）获取或泄露； 泛生子一直致力于依法保护个人信息安全。本政策旨在向您说明我们收集、使用您的个人信息的范围和规则。请您在参与本项目、接受本项目相关检测前，务必仔细阅读本政策。您需在充分理解并同意本政策的情况下，方可使用本项目所提供产品或服务。一旦您开始使用该等产品或服务，即表示您已充分理解并同意本政策。 二、适用范围 本政策适用于您填写本调查问卷或通过本调查问卷报名参与本项目时所提供的所有个人信息。 三、信息的使用、共享、转让和披露 1.我们仅会基于本项目之目的在必要范围内收集、使用您的个人信息。 2.共享 在法定情形下的共享：泛生子可能会根据法律法规规定、诉讼争议解决需要，或根据行政、司法机关依法提出的要求，向相关部门共享您的个人信息。 3.转让 未经您本人授权，泛生子不会将您的个人信息转让给任何公司、组织和个人。 4.公开批露 未经您本人同意，泛生子不会公开披露您的个人信息。如确需公开披露，泛生子会向您告知公开范围、信息、目的，并征得您的同意。 四、个人信息的存储 在中华人民共和国境内收集和产生的个人信息，泛生子将存储在中华人民共和国境内（不含港、澳、台地区），不会向境外传输或在境外储存任何该等个人信息。泛生子将根据相关监管规定在实现本政策中所述目的所必需的期间保留您的个人信息，除非法律要求或允许在更长的期间内保留您的个人信息。当您的个人信息超出我们的保存期限后，我们会按法律法规相关要求进行处理。 五、我们如何保护您的个人信息 泛生子非常重视您的个人信息安全，会采取各种合理的物理、电子和管理方面的安全措施来保护您的个人信息，并尽最大合理努力使您的个人信息不会被泄露、毁损或者丢失， 包括但不限于访问权限管理、限制访问、加密处理与相关人员签署保密协议、监控操作情况等措施。 六、您的权利 您明确知晓并同意，在符合法律法规规定的情况下，您对您提供给本调查问卷的个人信息拥有合法的查阅、更正、删除、撤回同意权。必要时，您可通过本政策所述方式联系泛生子工作人员，提出相关要求。我们会积极相应您的要求，并及时核查和处理。 七、隐私政策的更新 泛生子可能适时修订本政策，一旦个人信息保护政策内容发生变更，泛生子会通过显著的方式通知您。若您在本政策修订后继续使用本调查问卷提供的产品或服务，这表示您已充分阅读、理解并愿意受修订后的隐私政策约束。 八、联系我们 任何与您个人信息有关的请求或投诉，请发送电子邮件至BD-IC@genetronhealth.com或者拨打客服热线：010-50907500，我们将在收到您的请求或者投诉的15个工作日内，进行受理、核查及处理。 […]

针对特定基因突变的靶向药，自从上个世纪90年代末闪亮登场以来，深刻地改变了实体瘤的治疗，给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来，免疫治疗的兴起，一定程度地抢走了靶向治疗的风头；但是新型靶向药的研发，依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药，主要分成两大类： ○ 第一类是常见靶点的靶向药，更新换代，逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性；比如，EGFR突变、ALK突变等经典突变，已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点，随着医学科技的进步，近年来不断突破，研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年，是一个不平凡的年份，新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里，依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药，分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂：AMG510、BGB283、MRTX849   RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变，在实体瘤中阳性率最高，也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了，一直没有高效、低毒的靶向药诞生，直到最近一两年，终于让人看到了久违的曙光。   KRAS的靶向药，AMG510（正式的名字暂定是：Sotorasib）是名气最大的，在各大学术会议上闪亮登场，同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据，该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观有效率在30%-50%，控制率高达90%以上。详情可复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849（正式的名字暂定是：Adagrasib），小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌，客观有效率为45%、疾病控制率为96%；治疗KRASG12C突变的肠癌，客观有效率为17%、疾病控制率94%。     当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外，中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283，详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志，在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中，有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂：Tipifarnib   上文已经提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已经看到了曙光，另外两个自然也要跟上。   近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据：15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了该药物治疗（每次900mg，每天2次，连续吃7天，休息7天），中位随访28个月，结果显示：12名患者疗效可评价，其中5人客观有效，总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂：Ivosidenib，3期临床试验成功，上市在望   IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率，今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。   185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者，2:1随机分组，实验组接受靶向药治疗，对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月，结果显示：靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍，从1.4个月提高到2.7个月，两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月，两组不良反应发生率类似。   04 RAF-RAS抑制剂：CH5126766   由于RAF基因和RAS基因，在致癌的过程是彼此紧密协作的，因此不少药企在研发靶向药的时候，寻找能同时阻断RAF和RAS的新药（其实，上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能）。近期一款名叫CH5126766的药物，就这样闪亮登场了。   从2013年6月到2019年1月，一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组，包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者，中位随访2.3个月：26名疗效可评价的患者中，有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂：AZD4547   FGFR扩增以及融合突变，在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见，市场上已经有一个FGFR上市，当然是在国外，名字叫做erdafitinib，被批准用于FGFR突变的膀胱癌。   近期，又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据，比如AZD4547，近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了该药物治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂：M6620，单药显示抗癌有效性   40名晚期实体瘤入组了临床试验，17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗： ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者，接受单药治疗后肿瘤明显退缩，且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组，1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小，15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例： […]

值得关注的一组靶向药：针对FGFR，疗效出众，这些癌症患者可能获益

  FGFR在众多肿瘤中高表达，尤其是肺鳞癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、头颈部鳞癌等实体瘤中。这一系列的实体瘤尚缺有效的靶向药，因此研发靶向FGFR信号通路的靶向药，前景广阔。 BGJ398是诺华公司研发的最新一代的FGFR信号通路抑制剂，目前已经完成了I期、II期临床试验，数据不错。   I期临床试验：肺鳞癌、膀胱癌有效率高   I期临床试验，入组了132名FGFR信号通路激活（FGFR扩增或者激活突变）的晚期实体瘤患者。接受BGJ398从50mg到150mg每天剂量递增的探索试验，发现125mg 每天一次已经是人体所能耐受的最大剂量。常见的副作用为：高磷血症、便秘、食欲下降以及口腔溃疡。 疗效评价的时候，发现FGFR1扩增的肺鳞癌、FGFR3激活突变的膀胱癌，有效率最高，值得进一步探索。 此后，药厂就扩大规模入组了更多的FGFR3激活突变的膀胱癌、尿路上皮癌患者；接受BGJ398每天125mg，吃3周休息1周。入组了33名符合条件的患者，绝大多数含有骨转移或者肝转移，已经接受过至少2套方案治疗失败。25名患者疗效可评价，有效率为36%，其中1名患者肿瘤完全消失，疾病控制率为60%。 而扩大规模的肺癌队列，入组了21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者。17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；疾病控制率为58.9%。 从上述数据可以看出，FGFR1扩增的肺鳞癌、FGFR3激活突变的尿路上皮癌（主要是膀胱癌），是BGJ398比较敏感的人群。   II期临床试验：治疗胆管癌，控制率75.4%   昨天，JCO杂志公布了BGJ398治疗FGFR信号通路激活的胆管癌患者的二期临床试验数据。 入组了61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者，主要是FGFR2基因融合突变的患者（48人）。结果显示，所有肿瘤客观缓解，肿瘤缩小超过30%的病人均为携带FGFR2融合突变的病友。总的有效率为14.8%，如果单独计算FGFR2融合突变的病友，有效率为18.8%；总的控制率为75.4%，如果单独计算FGFR2融合突变的病友，控制率为83.3%。中位无疾病进展生存时间为5.8个月。 从上述数据可以看出，对于胆管癌患者，FGFR2融合突变或激活突变，或许是预测BGJ398疗效最好的指标。 目前，BGJ398更大规模的临床试验正在欧美展开，让我们共同期待该药物早日上市！   参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.67.2048 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e20664 [3]Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2017 Nov 28:JCO2017755009 [4]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.4517

  上集，我们介绍了3项有趣的研究：新药ATR抑制剂M6620、新药Notch信号通路抑制剂LY3039478以及靶向药停药时间与疗效关系（“被遗忘”的抗癌新进展：控制率73%）。本期，我们将继续介绍3项有趣的研究。   FGFR抑制剂联合化疗治疗恶性间皮瘤：疾病控制率100%   FP-1039（又称GSK3052230）是一个全新的靶向药，靶点是FGF，而且是一个可溶性的小分子。入组了36名未经治疗的不可手术的局部晚期或晚期恶性间皮瘤患者，接受FP-1039 (10、15或者20mg/kg)联合标准剂量的顺铂+培美曲塞治疗。 结果显示，接受20mg/kg FP-1039治疗的病人，副作用较大，无法耐受。最终确定的最大可耐受剂量是15 mg/kg。主要的副作用是：恶心呕吐、食欲下降、乏力以及输液反应。 对于那些接受了不超过最大耐受剂量的27名病友，有效率为48%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为7.4个月。 截止到2017年5月，有6名患者疗效已经维持超过1年。   疾病进展后继续使用PD-1：具有这些特点的病友，可能仍有效   240名复发难治的头颈部肿瘤患者，接受了PD-1抗体O药治疗，146名患者出现了疾病进展。在这146名患者中，有62名患者在疾病进展后至少又继续接受了1次PD-1抗体治疗，84名患者立即停药。 62名疾病进展后继续使用PD-1抗体的病友中，有15名患者（24%）此后出现了不同程度的肿瘤缩小，其中3名患者肿瘤缩小超过了30%，达到了客观有效的标准——这3名患者，是妥妥的“假进展”。 研究者又对出现了肿瘤缩小的15名患者进行了详细的免疫分析和临床特点研究：8名患者为HPV阳性、4位患者PD-L1阳性、5位患者是第一次出现疾病进展。此外，基线时和其他对PD-1客观有效的病友一样，这些出现疾病进展后继续使用PD-1获益的病人，外周血中PD-1阳性的Treg比例更低，而PD-1阳性的CD8T细胞比例更高。 言外之意，那些基线特征本来就比较好的病友：有HPV感染、PD-L1阳性、外周血中效应T细胞更多、调节性T细胞更少的病友，更容易在疾病进展后继续使用PD-1抗体的过程中获益。   抗体耦联新药tisotumab vedotin用于复发难治的宫颈癌：有效率37%   目前缺乏有效的药物，用于治疗晚期的复发难治的宫颈癌，三四线的化疗有效率不足15%，中位生存期徘徊在6-8个月。 Tisotumab vedotin是一个新型的抗体耦联新药，入组了30名平均接受过2种方案治疗失败的晚期难治性宫颈癌患者。29名患者已经接受过顺铂治疗，28名患者已经接受过紫杉醇类化疗，19名患者已经接受过贝伐。 治疗的副作用，主要是消化道不适、贫血、感染、神经系统受损、出血等。没有出现4-5级副作用。 疗效方面：有19名患者疗效可评价，其中7人客观有效（37%），至少有5名患者疗效维持时间超过了半年。

‍   FGFR信号通路激活在肝癌、肺鳞癌、胆管癌等众多实体瘤中非常常见，一直以来缺乏有效的靶向药能阻断该信号通路，成功治疗该类晚期癌症患者。 BLU-554，是一个尚处于早期临床试验阶段的新型靶向药，作用靶点是FGFR4（配体是FGF 19），目标人群是那些FGF 19扩增或信号通路异常激活的病友。 在上周的国际肝癌大会上，公布了BLU-554，治疗FGF 19高表达的晚期肝癌患者的临床试验数据。FGF 19高表达的肝癌，大约占所有肝癌患者的30%。 截止到目前，批准用于晚期肝癌的靶向药，多吉美和瑞戈非尼，有效率都徘徊在15%以下。 本次入组了77名FGF 19高表达的其他治疗均失败的晚期肝癌患者，80%的患者已经接受过至少一种抗血管生成类的靶向药治疗（多吉美、瑞戈非尼、乐伐替尼等），23%的患者已经接受过PD-1抗体等免疫治疗，91%的患者已经接受过多种形式的全身治疗。 接受BLU-554治疗后，总体有效率是16%，其中包括一名患者肿瘤完全缓解，有49%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小，疾病控制率为68%。 ‍ 副作用方面：最常见的副作用是腹泻、恶心呕吐、肝酶升高、乏力等，绝大多数患者为1-2级的。最常见的较为严重的3-4级副作用主要是：贫血、腹泻以及肝酶（ALT或AST）升高。 目前，该公司正打算扩大规模、招募更多未经任何治疗的FGF 19 阳性的晚期肝癌入组，或将展现更高的有效率和更长的生存期。 参考文献： [1]K. Hoeflich, M. Hagel, C. Miduturu, et al. First Selective Small Molecule Inhibitor of FGFR4 for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas with an Activated FGFR4 Signaling Pathway. [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/ilca-2017/blu554-associated-with-improved-response-in-hcc