免疫治疗面面观之黑色素瘤-咚咚肿瘤科

黑色素瘤起源于皮肤的黑色素细胞。我们每个人的皮肤下面都有黑色素细胞。我们每一个正常人，管你是白还是黑，都有黑色素细胞。这些黑色素细胞聚集成团，并且突然有一天，有一个细胞失去控制，开始不断的增殖，就变成了黑色素瘤。

2018年我国新发皮肤黑色素瘤7379例，居肿瘤榜第25位，死亡3766例，位列第24位[1]。与全球数据类似，我国黑色素瘤的分布存在地域差异，城市显著高于农村，患者发病年龄多在50-55岁。

黑色素瘤好发哪些部位？

咱们都是黄种人，黄种人黑色素瘤的发病类型与欧美人群存在差异。黄种人的黑色素瘤50%在手脚，所以足底、手上的痣你还真得要小心。还有四分之一的黑色素瘤为黏膜型，来自于鼻腔、口腔、食道、阴道和直肠。所以，很多直肠黑色素瘤的病人开始是被误诊为直肠癌的。剩下的四分之一是来自于躯干和面部、头皮这些部位。黏膜型较皮肤型恶行程度更高，预后更差。因此，我国黑色素瘤患者的整体五年晚期生存率只有4.6%，不到西方国家的一半。

表1. 黑色素瘤在中国与欧美人群的发病部位差异

黑色素瘤的治疗

手术治疗

黑色素瘤早期以手术为主，表皮和真皮之间有大量的黑色素细胞，这些细胞一旦发生恶变，就会变成黑色素瘤。但是在恶变之前，它可能会发生一些良性的变化，比如说增殖，这种增殖是可控的，比如说痣。一般来说，皮内痣很少有恶变的，我还没见过皮内痣恶变的。皮内痣可以不切，可以不管；混合痣可以切可以不切；交界痣一般来说，如果有恶变的倾向，主张切除。

全身系统治疗

局部晚期无法切除或出现转移的患者则主要依赖全身系统治疗。

图1 黑色素瘤分期与治疗

图2 黑色素瘤系统治疗药物FDA获批进展

化疗–有效率低

以达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇和白蛋白紫杉醇为代表的化疗药物，中位OS无论在一线还是二线、单药或联合，都始终徘徊在1年以下，ORR不足15%[5]。

靶向治疗–中国获益人群有限

2011年BRAF抑制剂维莫非尼凭借BRIM-3研究惊艳亮相，将晚期黑色素瘤一线ORR值大幅提升至48%，维莫非尼因此成为首个获FDA批准用于晚期BRAF V600E突变亚群的靶向药物[6]。令人鼓舞的是，BRIM-3后续研究提示，中位OS亦突破化疗瓶颈被延长至13.6个月[7]。随着新的BRAF、MEK和KIT抑制剂数据相继登台，晚期黑色素瘤的中位OS已达到18个月，BRAF V600与KIT检测被写入指南，靶向治疗正式成为此类突变患者的一线选择[8]。

表2. 靶向药物汇总

基于单药治疗的优良表现，靶向药物再接再励，BRAF和MEK抑制剂双联方案将中位OS值翻了两番，达到2-3年。

表3. 靶向药物疗效汇总[7, 9-14]

然而有别于BRAF V600和KIT基因在白种人群的高突变率（分别为~50%和~30%）[14, 15]，其在中国患者中仅为20-25%和10%，而黏膜型的BRAF突变率更低至12%[8]，这意味着绝大部分黑色素瘤患者并不能从靶向治疗中获益；更重要的是，上述双联方案大幅延长生存期的现象未能在中国人群完美复制，其疗效的提升差强人意。肿瘤在不同人群、不同个体之间的差异性对于单纯依赖某个突变的靶向治疗而言是巨大的挑战；此外，绝大部分患者在靶向治疗后仍会出现耐药抵抗。以上种种局限性都为免疫治疗创造了契机，通过调动患者自身免疫系统攻击肿瘤的检查点抑制剂成为新的曙光。

免疫治疗–适用人群广+疗效卓越

CTLA-4抑制剂伊匹单抗是较早用于晚期黑色素瘤的免疫药物，综合一线和二线数据，其客观有效率为11-19%，中位生存期10-20个月，初步展示了免疫检查点抑制剂的优势[16, 17]；而以PD-1抑制剂为代表的新一代免疫药物，在刚进入晚期黑色素瘤患者视线时是扮演了救场的角色。

≥2线治疗

在经过伊匹单抗或靶向治疗后疾病进展的情况下，PD-1抑制剂表现不俗，仍能将ORR维持在16-31%，中位OS延长至1-2年，于是先后获批用于二线单药的治疗，以PD-1为主角的大幕就此正式拉开。

表4. 免疫治疗二线及以上研究[16, 18-21]

目前PD-1抑制剂在二线的成果以单药为主。

需要特别指出的是，以上数据还提示了PD-1单抗在中国与欧美患者之间的疗效差异，这可能与各自不同的病理亚型有关。

而比较针对中国人群的KEYNOTE-151和POLARIS-01两项研究结果，国产特瑞普利单抗单抗在入组基线条件极大落后于进口K药的情况下，仍然以近2倍长的中位生存期脱颖而出，成为首个获批治疗晚期黑色素瘤的国产PD-1药物。

表5. 两项中国人群研究的基线对比[21-23]

那么三线及以上的治疗是否逊色于二线呢？2019年ASCO一项纳入了236例患者的回顾性研究显示，相比于二线16.8个月的中位生存期，PD-1单抗将三线治疗的这一数据维持在了18.9个月[28]。前期接受过其他治疗的患者无论线数仍然可以将PD-1单抗视为选择。

一线治疗

鉴于PD-1单抗在二线治疗的优异成绩和更广泛的潜在获益人群，临床研究继续向一线推进。在一线单药方面，CKECKMATE-066、CKECKMATE 067、KEYNOTE-001和KEYNOTE-006研究均做了尝试并且表现亮眼，将ORR提高至42-52%，中位OS延长至38个月，疗效大大超过靶向单药的数据；而CHECKMATE-067研究中O药通过与伊匹单抗双免联合实现了疗效的进一步提升，因此获批在一线使用。

表6. 免疫治疗一线研究[17, 24-27]

由上可以看出，PD-1单抗在一线治疗的数据显著好于二线。

类似于肺癌等瘤种，黑色素瘤的PD-L1表达水平与疗效呈正相关；而不同之处在于，PD-L1低表达/阴性的晚期黑色素瘤人群亦有显著获益。

说了这么多振奋人心的结果，PD-1抑制剂是不是所向披靡呢？对于突变率低（BRAF 12%, KIT 10%）[2]、预后差的黏膜型患者，PD-1单药的治疗就屡屡受挫，相较于非黏膜型23.5个月的中位生存期，黏膜型的OS值近乎被腰斩[29]。

鼓舞人心的是，国产特瑞普利单抗在该领域的探索取得了突破性进展。发布于2019年代号为CT-13的Ⅰ期研究数据显示，PD-1单抗联合靶向药物阿昔替尼一线治疗晚期黏膜型黑色素瘤患者的ORR值达48.3%，中位PFS为7.5个月，疗效直逼非黏膜型的PD-1单药数据[30]。由此延伸的Ⅱ期临床试验正在开展中。

表7. 黏膜型数据对比

辅助治疗

高危黑色素瘤切除术后5年内有40%-60%患者出现复发[31]，而干扰素和靶向药物的获益人群有限；拖尾效应长、适用范围广的PD-1单抗在CheckMate-238和KEYNOTE-054这两项Ⅲ期临床试验中表现不俗，将1年无复发生存率提高至70%以上[32, 33]，因此获FDA批准、得以作为首选方案用于晚期皮肤型黑色素瘤的辅助治疗。

与皮肤黑色素瘤相比，黏膜型更易侵犯血管出现复发转移，因此术后辅助治疗尤为重要。现有数据仅支持以替莫唑胺和顺铂为首的化疗，包括特瑞普利单抗在内的辅助PD-1单抗研究目前仍在进行中[34-36]。

影响黑色素瘤免疫治疗应答有哪些因素？

除了上述的起病部位和PD-L1表达水平，黑色素瘤脑转移有无伴随神经系统症状，也是重要的参考指标。CHECKMATE-024研究对有症状和无症状的两类患者实施了PD-1联合伊匹单抗一线治疗，结果提示，有症状人群的ORR和CBR值均远远低于无症状的患者，分别为6.7% vs. 55%，22.2% vs. 58.4%[37]。

结语

PD-1抑制剂治疗晚期黑色素瘤的适用范围广、疗效肯定；
PD-1抑制剂与靶向药物的联合方案初露锋芒，有望进一步延长患者的生存时间；
鉴于一线数据显著优于后线，将临床研究向辅助推进具有良好的前景，更多数据值得期待；
国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗表现突出，二线治疗能与进口PD-1药物媲美，一线联合靶向药物阿昔替尼获新突破，成为首个突破黏膜型治疗壁垒的PD-1抑制剂。

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