曲美替尼

对于大多数肠癌患者，主要治疗策略通常是化疗。然而，很多患者对基因检测的意义存在疑问。除了KRAS基因突变，肠癌患者可能还有BRAF基因的突变，而BRAF基因的V600E突变是否能从靶向药物治疗中受益呢？接下来我们将一起深入了解。 BRAF基因V600E突变 在实体肿瘤中通常会发现驱动基因突变，因为恶性肿瘤本质上是由基因突变引发的细胞恶性增殖。大约8%至12%的肠癌患者存在BRAF基因突变，其中V600E是最常见的突变位点。 如果肺癌里存在此突变，可以用达拉非尼和曲美替尼这些靶向药物治疗，但这种治疗目前并不能直接应用于肠癌。那么它们对于肠癌的效果如何呢？ 一项临床试验对142名肠癌患者进行了评估，所有的患者都存在BRAF基因的V600E突变。他们分别接受了三种不同的组合疗法，治疗效果如下： A组接受了达拉非尼、曲美替尼和EGFR靶向药物帕尼单抗的三联疗法，治疗反应率为21%，中位无进展生存时间为4.2个月； B组接受了达拉非尼和帕尼单抗的联合疗法，治疗反应率为10%，中位无进展生存时间为3.5个月； C组接受了曲美替尼和帕尼单抗的联合疗法，治疗反应率为0%，中位无进展生存时间为2.6个月。 在这项研究中，曲美替尼治疗组的疗效较差可能是因为它靶向的MEK是BRAF基因的下游。下面，我们将介绍一个病例。这位患者从三种药物组合中获益很大，但其使用的EGFR抗体药物是西妥昔单抗，而不是帕尼单抗。 三药联合，52岁的她获得新生 2017年2月，一名没有明显病史的52岁女性因为便秘、腹痛、恶心而就医，检查发现腹部肿胀，左侧有轻度压痛，并且存在贫血的状况。CT检查显示肝脏有一个3厘米的疑似病灶，下结肠有一个可疑的肿块。后面的诊断性结肠镜检查中，在结肠后部发现一个5厘米的非阻塞性肿瘤，活检证实为结肠腺癌。 同年2月，患者接受了初始半结肠切除手术和非典型肝切除术。手术后的分子检测显示，她的结肠腺癌是低分化的，微卫星稳定型，HER2阴性，而且有BRAF基因的V600E突变。检测还显示，淋巴管和周围神经受到了影响，肝脏后方确诊为转移病灶。手术后，她接受了为期6个月的辅助化疗。然而，手术后3个月的复查发现，肝部出现了转移。 治疗过程中临床反应的计算机断层扫描（CT扫描） 在2017年6月至9月期间，该患者接受了FOLFIRI和贝伐单抗的治疗方案。然而，仅仅三个月后，她的病情再次恶化，CEA指标也持续上升。二线治疗采用的是FOLFIRI和西妥昔单抗的联合治疗，但是随后的检查结果显示肝部转移病灶的体积增大，同时在肺部也出现了新的转移灶。由于这些情况，患者的体力状况恶化。尽管患者非常希望能继续治疗，但此时几乎没有可用的临床治疗方案。 然而，基于之前的一篇研究报告，患者开始尝试超适应症用药，同时接受达拉非尼、曲美替尼和西妥昔单抗的联合治疗。从2017年12月开始治疗后的两个月，CT检查结果显示肺部、肝部以及腹膜后淋巴结的病灶有部分缓解。又经过两个月的治疗，这三个部位的病灶已经无法再检测到，达到了完全缓解。 患者的治疗过程 因为出现了3级丘疹脓疱性皮疹的皮肤毒性，患者每天都需要使用类固醇乳膏和100毫克的米诺环素，并且暂时中断了西妥昔单抗的使用。此外，由于粘膜毒性，她反复出现尿路感染，因此需要进行抗生素治疗以预防尿脓毒性。尽管她经历了这一切，2018年8月的影像学检查并没有显示病情恶化。从2018年10月开始，她停止了西妥昔单抗的使用，只继续接受达拉非尼和曲美替尼的联合治疗，这样的治疗方式的耐受性明显更好。 到了2022年2月，应患者要求，达拉非尼和曲美替尼的治疗也被中断。此后，她每三个月进行一次CT扫描和血液检查。到2023年1月，她仍然处于完全缓解的状态。 整个治疗过程CEA的变化情况 讨论和分析 要特别指出的是，这位患者患有微卫星稳定型肠癌，并存在BRAF基因的V600E突变。在我们国家，也有相当一部分患者是这种情况，但令人遗憾的是，许多人可能并未对自身的基因突变进行明确的了解和诊断，这是比较可惜的。 上述患者从2017年的无药可治到2023年仍然处于完全缓解状态，相信这样的病例能为许多类似情况的病人提供参考，同时也期望更多的人能达到这样的治疗效果。 最后，我们再次介绍一下：达拉非尼是针对BRAF基因的靶向药，曲美替尼是靶向BRAF基因下游的MEK，西妥昔单抗则是针对BRAF基因上游的EGFR蛋白的抗体药。这三种药物在三个不同的位置共同作用，共同遏制了癌症的发展。 大家可以关注癌度，我们可以为您解读和分析相应的基因检测报告，并提供关于是否存在此类相关的临床试验项目的信息。 . 参考文献： Gudrun Piringer, et al., Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A […]

随着精准医学的发展，肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展，当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物，因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此，“医学界”特发起“少靶实战荟”项目，收集真实世界临床诊疗病例，并邀请肺癌领域专家进行点评，以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂一线治疗获得部分缓解（PR），但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，并再次获得PR，至今无进展生存期（PFS）已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供，并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息：女性，70岁。 主诉：2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史：既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查：1.左肺上叶占位，考虑肺癌；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移；3.右肺类结节灶，建议观察；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液；5.肝内低密度结节灶，大部分考虑囊肿；6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检：2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学：未查见癌细胞。组织学：经深切后，为少许肺组织。 本院多学科诊疗（MDT）：建议再次活检，送检基因检测和PD-L1检测，若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重，再次就诊 影像学检查： 因症状加重，2020年6月17日复查CT：1.左肺上叶占位，考虑肺癌，较前（2020.5.22）变化不著；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，较前变化不著；3.左肺上叶纵隔旁结节，较前无著变；右肺类结节灶，无著变；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液，较前增多；左肺下叶膨胀不全；5.膈脚后淋巴结肿大，变化不著。 2020年6月19日脑MRI：脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT：1.考虑左肺上叶周围型肺癌，双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，伴FDG高代谢；考虑双肺癌性淋巴管炎；2.左肺上叶磨玻璃密度结节，未见确切高代谢，考虑为早期肺癌；3.双侧胸腔积液；心包积液。       图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检： 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断：纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化：CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测：2020年6月29日肺癌基因检测（血检）发现BRAF V600E基因突变，频率0.4%。 诊断：1.左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期），双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，双肺癌性淋巴管炎，BRAF V600E突变（频率0.4%）；2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案：2020年6月29日至2020年10月30日，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价：PR。 图3.初诊（2020年5月22日）和6周期治疗后（2020年11月24日）CT检查结果 方案调整：2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声：2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现，左侧胸腔中量积液。 处理措施：行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查：胸水，查到癌细胞（考虑腺癌）。 处理措施：胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价：原发病灶增大，总体疗效评价疾病进展（PD）。 PFS1：6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案：2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性：未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。 疗效评价：PR。 PFS2：＞20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授：达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展，为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准靶向治疗时代，国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测，以精准指导临床用药选择。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%[1-4]，其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大，因此BRAF突变率虽低，但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且，以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中，BRAF […]

要点提示 THE LANCET：曲美替尼治疗复发性低级别浆液性卵巢癌显示出良好前景 NEJM：Cemiplimab可延长复发性宫颈癌患者的无进展生存期 NEJM：帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌的新辅助和辅助治疗可延长患者无事件生存期 新药：创新干细胞移植产品为血癌治疗点亮新希望 前沿：钇[90Y]树脂微球在中国获批，用于结直肠癌肝转移的介入式核放射治疗 01 THE LANCET：曲美替尼治疗复发性低级别浆液性卵巢癌显示出良好前景 卵巢或腹膜低级别浆液性癌的特征是MAPK通路畸变，并且相对于高级别浆液性癌，其对化疗的敏感性低。近日，一项比较MEK抑制剂曲美替尼与标准治疗对复发性低级别浆液性癌患者治疗效果的研究发表在THE LANCET上。   研究发表截图 该研究为国际性、随机、开放标签、多中心的II/III期临床研究。研究人员从美国和英国的84家医院招募了260名患者，符合条件的患者年龄在18岁或以上，患有复发性低度浆液性癌和可测量疾病，至少接受过一种铂类治疗方案，排除了浆液性交界性肿瘤或同时包含低级别和高级别浆液性癌的患者。将符合条件的患者按照1：1的比例随机分配接受口服曲美替尼2mg，每日一次（曲美替尼组）或五种标准治疗方案之一（标准治疗组）：每28天周期的第1天，第8天和第15天静脉注射紫杉醇80 mg / m2；每4周一次静脉注射聚乙二醇化脂质体阿霉素40-50 mg/m2；每28天周期的第1天，第8天和第15天静脉注射托泊替康4mg/m2；口服来曲唑2.5mg，每日一次；口服他莫昔芬20 mg，每日两次。随机化按地理区域（美国或英国）、既往方案的数量（1、2或≥3）、体能状态（0或1）和计划的标准治疗方案进行分层。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），每8周一次，持续15个月，然后此后每3个月一次治疗。 在 2014 年 2 月 27 日至 2018 年 4 月 10 日期间，260 名患者入组并随机分配到曲美替尼组（n=130）或标准治疗组（n=130）。初步分析显示，曲美替尼组无进展生存率为78％；标准治疗组为89％。曲美替尼组的中位PFS为13.0个月（95% CI：9.9-15.0），而标准治疗组为7.2个月（95% CI：5.6-9.9）（HR＝0.48；95% CI：0.36-0.64；p<0.0001）。曲美替尼组最常见的3级或4级不良事件是皮疹、贫血、高血压、腹泻、恶心和乏力，标准治疗组最常见的3级或4级不良事件是腹痛、恶心、贫血和呕吐。 该研究表明，曲美替尼是复发性低级别浆液性癌患者的一种新的标准治疗选择。 02 NEJM：Cemiplimab可延长复发性宫颈癌患者的无进展生存期 复发性宫颈癌患者的预后较差，Cemiplimab是一种PD-1阻断抗体，被批准用于治疗肺癌和皮肤癌，已被证明在该人群中具有初步的临床活性。近日，一项探究Cemiplimab用于治疗复发性宫颈癌患者的研究发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。   研究发表截图 在这项III期试验中，研究者招募了608名一线含铂化疗后疾病进展的患者，随机分配（1：1）接受Cemiplimab（每3周350 mg，Cemiplimab组）或研究者选择的单药化疗（化疗组）。主要终点是总生存（OS）率，还评估了PFS和安全性。 在试验人群中，Cemiplimab组的中位OS（12.0个月）长于化疗组（8.5个月）（HR＝0.69；95%CI：0.56-0.84；双侧p<0.001）。两个组织学亚组[鳞状细胞癌和腺癌（包括腺鳞癌）]的OS获益是一致的。Cemiplimab组的PFS也长于化疗组（HR＝0.75；95% CI：0.63-0.89；双侧p<0.001）。Cemiplimab组患者中有16.4%（95%CI：12.5-21.1）的患者有客观缓解，化疗组为6.3%（95%CI：3.8-9.6）。18%（95% CI：11-28）接受Cemiplimab治疗的患者PD-L1表达≥1%；PD-L1表达＜1%的患者中有11%（95%CI：4-25）有客观反应。总体而言，45.0%接受Cemiplimab治疗的患者和53.4%接受化疗的患者发生了3级及以上的不良事件。 该研究表明，在一线含铂化疗后的复发性宫颈癌患者中，接受Cemiplimab患者的生存期明显长于单药化疗。 03 NEJM：帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌的新辅助和辅助治疗可延长患者无事件生存期 既往研究发现，在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗导致早期三阴性乳腺癌患者在确定性手术中具有病理完全反应（定义为乳腺癌和阴性淋巴结无浸润性癌症）的比例显著提高。近日，一项报告使用帕博利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌的无事件生存期（EFS）的研究发表在NEJM上。 官网截图   研究者以2：1的比例随机分配既往未经治疗的II期或III期三阴性乳腺癌患者共1174名接受新辅助治疗，每3周接受4个周期的帕博利珠单抗（200 […]

要点提示 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 01 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 目前已有研究证实，放疗可增强抗肿瘤免疫。1月13日，一项研究探究了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗加CTLA-4抑制剂（Tremelimumab）（D+T）联合治疗或进一步联合放疗的潜在获益，并发表于Lancet Oncol。结果显示，对于PD-（L）1治疗耐药的NSCLC患者，在D+T联合治疗基础上进一步联合放疗未增加客观缓解率（ORR）。   期刊官网截图 本开放标签、多中心、随机、II期试验在美国的18个研究中心进行。研究入组了年龄≥18岁、ECOG 评分0或1、既往PD-（L）1治疗期间疾病进展的转移性NSCLC患者，随机分配（1:1:1）接受度伐利尤单抗（1500mg静脉给药，每4周一次，最多13个周期）加Tremelimumab（75mg静脉给药，每4周一次，最多4个周期）联合治疗，或进一步接受低剂量放疗（0.5 Gy，每天给药两次，在前4个治疗周期的每个周期中重复2天）或低分割放疗（仅在第一个周期中，分3次给予24 Gy），在初始D+T给药后1周。主要终点为ORR。 2017年8月24日至2019年3月29日期间，共78例患者（每组26例）接受治疗。本试验因中期分析评估无效而中止。在中位随访12.4个月（IQR 7.8–15.1）时，D+T联合治疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2%-21.8%）和低剂量放疗组（2/26例，7.7%；90%CI 0.0%-16.3%；p=0.64）以及低分割放疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2-21.8；p=0.99）的总缓解率无差异。 最常见的3-4级不良事件为呼吸困难（D+T治疗组2例，8%；低剂量放疗组3例，12%；低分割放疗组3例，12%）和低钠血症（D+T治疗组1例，4% vs低剂量放疗组2例，8% vs低分割放疗组3例，12%）。治疗相关严重不良事件方面，D+T治疗组有1例（4%，斑丘疹）、低剂量放疗组有5例（19%，腹痛、腹泻、呼吸困难、低钾血症和呼吸衰竭），低分割放疗组有4例（15%，肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症）。在低剂量放疗组中，有1例可能与研究治疗相关的呼吸衰竭死亡。 02 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 基于ROAR研究的的中期分析结果，达拉非尼+曲美替尼联合治疗在多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌（ATC）。近日，ROAR研究的更新数据在Annals of Oncology发表。更新结果进一步证实了达拉非尼+曲美替尼在BRAF V600E突变ATC中的显著活性和可管理的毒性。   期刊官网截图 ROAR是一项开放标签、非随机、II期篮子研究，旨在评价达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的罕见癌症。其ATC队列包括36例不可切除或转移性ATC患者，接受达拉非尼（150 mg，每日两次）+曲美替尼（2mg，每日一次口服给药）直至疾病进展或出现不可耐受毒性或死亡。主要终点是研究者RECIST v1.1评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 在数据截止日期（2020年9月14日），中位随访时间为11.1个月（范围：0.9-76.6个月）。研究者评估的ORR为56%（95%CI 38.1%-72.1%），包括3例完全缓解；12个月DoR率为50%。中位PFS和OS分别为6.7个月和14.5个月。12个月PFS和OS率分别为43.2%和51.7%，24个月OS率为31.5%。额外随访未发现新的安全性信号。 03 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 基石药业于1月13日宣布，其PD-L1单抗舒格利单抗的GEMSTONE-201研究达到主要终点。治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的II期临床。GEMSTONE-201是一项单臂、多中心的II期临床研究，旨在评价舒格利单抗作为单药治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的有效性和安全性。 结果显示，舒格利单抗在R/R ENKTL患者中展现了可观的活性和良好的安全性。基石药业计划近期向国家药品监督管理局（NMPA）递交舒格利单抗R/R ENKTL适应证的新药上市申请。鉴于此，舒格利单抗有望成为全球首个获批该适应证的免疫治疗药物。 04 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 Gritstone bio于1月13日宣布，其开展的探究癌症疫苗GRANITE联合免疫检查点抑制剂一线维持治疗新确诊微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）的II/III期临床试验已经完成首例患者注册。GRANITE此前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格，用于治疗MSS型mCRC患者。 […]

要点提示 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位总生存期（OS）长达6年 新药：恩沃利单抗获批上市！ 新药：PD-L1/CTLA4双抗+化疗治疗晚期胰腺癌获批Ⅲ期临床 新药：伏美替尼拟纳入突破性疗法 01 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 目前，对于低或高级别胶质瘤患者仍迫切需要可改善其预后的治疗手段。一项发表于The Lancet Oncology的研究汇报，评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤的活性和安全性。   该汇报是ROAR篮子试验的一部分，纳入了18岁以上，ECOG评分0-2分的BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤患者，其中高级别胶质瘤患者45名（31名患者为胶质母细胞瘤患者），低级别胶质瘤患者13名。患者接受达拉非尼（150 mg bid）联合曲美替尼（2 mg qd）的治疗至患者不耐受、疾病进展或死亡。研究主要终点是研究者评估的意向治疗人群（ITT）客观缓解率[ORR，高级别胶质瘤队列：完全缓解（CR）+部分缓解（PR），低级别胶质瘤队列：CR+PR+轻微缓解（minor response，MR）]。   研究结果显示，在高级别胶质瘤队列中，经过中位时间12.7个月（IQR 5.4–32.3）的随访后，45名患者中有15名（33%；95%CI 20%-49%）通过研究者评估有客观缓解，其中3例患者达到CR，12例患者达到PR。在低级别胶质瘤队列中，中位时间32.2个月（IQR 25.1–47.8）的随访后，13名患者中有9名（69%；95%CI 39%–91%）通过研究者评估有客观缓解，包括1例CR患者、6例PR患者以及2例MR患者。共有31例患者出现３级以上不良反应，最常见的是疲劳[5（9%）]、中性粒细胞计数减少[5（9%）]、头痛[3（5%）]和中性粒细胞减少症[３（5%）]。   研究表明，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤治疗中，显示出了具有临床意义的活性，其安全性表现与其他瘤种患者一致。 02 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位OS长达6年 近期，CheckMate-067研究的最新长期随访数据于国际知名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology得以发表。CheckMate-067研究先前的研究数据已经证明纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗一线治疗无法切除III/IV期黑色素瘤的长期临床获益，此次数据更新报道了6.5年（最短随访时间）随访后的疗效和安全性数据。   研究纳入了945例无法切除III/IV期黑色素瘤患者，按1:1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=314）、纳武利尤单抗单药组（n=316）以及伊匹木单抗单药组（n=315）。   纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者在接受纳武利尤单抗（1 mg/kg q3w）联合伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）治疗4个周期后接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）维持治疗，纳武利尤单抗单药组患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）联合安慰剂治疗，伊匹木单抗单药组患者接受伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）联合安慰剂治疗4个周期。   研究的主要终点包括三组患者的无进展生存期（PFS）和OS，次要终点包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗于纳武利尤单抗单药治疗疗效、安全性评估以及黑色素瘤特异性生存期（MSS）。 […]

作为突变发生率最高的靶点，BRAF V600E突变发生比例约为55%。BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼，以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。而DREAMseq 、COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究的出现，也确定了在治疗BRAF领域中，双靶、双免的一线治疗地位！ 免疫序贯靶向，黑色素瘤患者 2年OS率可提高20%！ 近日,根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果，对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者，通过调节免疫volumab+ipilimumab (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序，就可以使患者提高 20%的总生存率（OS）！ DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验，患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合，主要终点是2年后的OS率。 （1）患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周，然后接受O药维持治疗长达 72 周，并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼； （2）持续使用达拉非尼加曲美替尼，然后序贯Y药和O药治疗，随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 16 日，133 名患者参加了先O+Y组，132 名患者参加了先达拉非尼+曲美替尼组。 研究人员发现，经过10个月的治疗后，起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显，并显示出更长的缓解持续时间，以及更高的持续缓解率：先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%；先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的DoR：NR vs 12.7个月。 在中位随访27.7个月期间：先免疫的2年OS：72%（95%CI，62~81%）；先达美+达拉非尼+曲美替尼的2年OS：52%（95%CI，42~62% (P =0 .0095）！相较于先达拉非尼+曲美替尼靶向治疗患者，先免疫治疗的2年OS率提高了20%！ 显然O+Y的组合可以产生更持久和持续的反应！相比之下，在达拉非尼+曲美替尼治疗进展后，在序贯O+Y组数据不如组别（1）疗效好！ 在安全性方面，免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略，且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡（2例在免疫一线阶段，1例在达美+达拉非尼+曲美替尼二线阶段）。起始免疫的≥3级AE率为60%，起始达美+达拉非尼+曲美替尼的≥3级AE率为52%。 早在今年ESMO大会中，从更新的SECOMBIT Ⅱ期研究数据结果来看，更倾向于“双免序贯双靶”，在ASCO月会上公布的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印证了这一观点！ SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式，中位随访时间为32.2个月，A组（先达拉+曲美）的2年和3年OS率分别为65%和54%，B组（先O+Y)分别为73%和62%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%，B组分别为65%和53%。 两两组合，D+T疗效 明显由于免疫组合 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂，分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – […]

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，一度无药可用，使KRAS成为不可成药的靶点。相较于，那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效，近日，有发现表明，由Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）牵头的联合用药，疗效也十分显著！或成为 KRAS治疗之路的又一突破口！ RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长，并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用，最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞群增多相关，可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展，Sotorasib进行了许多试验。但是，除NSCLC之外的其他癌症类型，Sotorasib的单药疗效并不理想，例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外，Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性，安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前，在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中，就更新了这项CodeBreaK 101研究（NCT04185883）数据，这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼（Trametinib）或阿法替尼（Afatinib）的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼， DCR可达86.7%！ 该研究共纳入了三组患者，共41名。 其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者组中，有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间，客观有效率(ORR)为20.0%，疾病控制率（DCR）可达到86.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2月。 在结直肠癌患者组中，Sotorasib 表现也十分出色！在中位随访时间7.1个月中，其客观有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可达到83.3%，据数据显示，有7名先前接受过抑制剂治疗的患者，其客观有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可达85.7%！其联合效力，不容小觑！ 在中位随访时间7.1个月中，中位无进展生存期（PFS）达到4.2月。 在实验过程中，有41例患者发生了3级以上不良反应，4级2.4%，没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼， DCR达75.8%！ 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，并将之分为两个队伍： （1）在队列一中，共有10例患者，其中4例使用过Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid； （2）在队列二中，共有23例患者，其中1例使用过Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。 实验结果：在队列一中，患者的客观有效率（ORR）为34.8%，疾病控制率（DCR）可达到78.3%；在队列二中，患者的客观有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可达到70%。 在中位随访5.4个月中，仍有11例患者留在组内，其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位无进展生存期（PFS）4.1月。 在实验过程中，队列一出现3级不良反应比例为30%，没有4级不良反应，TRAE为90%；队列二中，3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，TRAE为83%，其中1例患者因不良反应死亡，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；  2019 年 5 月 […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 LANCET ONCOLOGY：SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼或为局部复发胰腺癌患者新型治疗选择 LANCET ONCOLOGY：卡博替尼可显著延长放射性碘难治性DTC的PFS 新药：国内第11款PD-1单抗申报上市 新药：PD-1/CTLA-4 双抗获批 Ib/ II 期临床，用于晚期胃癌二线治疗 01 TNBCLANCET ONCOLOGY：SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼或为局部复发胰腺癌患者新型治疗选择 上海海军医科大学附属长海医院金钢教授、张火俊教授研究团队发起一项开放标签、随机、对照、Ⅱ期试验，旨在评估立体定向放射治疗（SBRT）联合帕博利珠单抗和曲美替尼在这些患者中的疗效。研究结果显示：这种联合治疗模式能够显著延长患者的总生存期（OS）。   官网截图   入组患者组织学确诊为胰腺导管腺癌，特征为突变型KRAS和PD-L1免疫组织化学染色阳性，随机分配（1:1）至接受SBRT（剂量范围为35-40 Gy，分5次）、静脉注射帕博利珠单抗200 mg每3周一次、口服曲美替尼2 mg每日一次或在21天周期的第1天和第8天接受SBRT（相同方案）和静脉注射吉西他滨（1000 mg/m2），持续8个周期，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性或撤回知情同意。   研究结果显示：SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组的中位OS为24.9个月(23.3–26.5)，SBRT联合吉西他滨的中位OS为22.4个月（95%CI 21.2-23.6），两组HR为0.60（95%CI 0.44-0.82；p = 0.0012）。SBRT + 帕博利珠单抗和曲美替尼组19例（22%）受试者和SBRT + 吉西他滨组12例（14%）受试者报告了严重不良事件。 02 LANCET ONCOLOGY：卡博替尼可显著延长放射性碘难治性DTC的PFS 既往接受过血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者具有侵袭性疾病，目前尚无可用的标准治疗。COSMIC-31试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验，评估了卡博替尼治疗放射性碘难治性DTC的疗效和安全性，研究结果显示：卡博替尼组无进展生存期（PFS）显著改善。     官网截图   入组患者必须既往接受过仑伐替尼或索拉非尼治疗，并在最多两种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或治疗后发生疾病进展。接受安慰剂的患者可在盲态独立放射学委员会（BIRC）确认疾病进展后交叉接受开放性卡博替尼治疗。   2019年2月27日至2020年8月18日期间，187例入组患者随机分配至卡博替尼组（n = 125）或安慰剂组（n = 62）。OITT（客观缓解率-意向治疗）人群中，卡博替尼组67例患者中的10例（15%；99%CI 5.8-29.3）与安慰剂组33例患者中的0例（0%；99%CI 0-14.8）达到客观缓解（p = 0.028），但未达到预先规定的显著性水平（α = 0.01）。 […]

文章来源：环宇达康国际医讯   NCCN全称美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。 2021年6月，NCCN官网将非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新至第五版，主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重大，指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南，给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案，希望给大家带来帮助。 NCCN指南：非小细胞肺癌需要检测的十大靶点 目前，非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。 注： 最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点，这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。 肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。 罕见突变：10%为外显子18和20的突变。 FDA批准的药物： 厄洛替尼（特罗凯） 阿法替尼（Gilotrif） 吉非替尼（易瑞沙） 奥希替尼（Tagrisso） 达克替尼（Vizimpro） amivantamab-vmjw（Rybrevant） NCCN指南推荐: EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼，其他推荐为厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐单抗。 EGFR 20 ins插入突变：将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 除了刚刚获批的RYBREVANT，针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型，近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。 KRAS 作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。原文链接：里程碑！全球首款KRAS靶向药AMG-510（Sotorasib）震撼上市！ FDA批准的药物：Sotorasib（Lumakras） […]

肿瘤的靶向治疗在现在仍然占据非常主流的位置，很多时候我们进行基因测序就是想明确是否有靶向治疗的机会。但对于存在KRAS等基因突变的患者，使用下游的MEK抑制剂等阻断往往效果令人失望。 但希望总是有的—— 研究发现，细胞周期蛋白（CDK4/6）和MEK信号通路有一定关联，这两个信号通路通常共同发生变化，为此研究者想到了将同时阻断两个信号通路的药物一起来用。 今天的主角是针对CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。癌度带大家一起来目睹它们的神奇力量。 一、实证，多种实体肿瘤组合用药有奇效 胰腺癌、胆管癌患者经常会发现存在CDKN2A基因变异，但使用针对性的靶向药物帕博西尼时，几乎没有什么有意义的治疗应答率。胆管癌往往10周之内就出现进展，而胰腺癌则是16周就出现进展。 既然发现MEK信号通路与CDK4/6信号通路有相互关联。那么咱们就联合用药来看看。这一研究入组了9名恶性肿瘤患者。 患者的中位年龄为65岁，主要为6名胰腺癌，大肠腺癌、胃肠道间质瘤和横纹肌肉瘤各1名。所有这些患者中，激活CDK4/6信号通路的变异为CDKN2A或CDKN2B基因突变。而激活MEK信号通路的基因突变包含BRAF基因和KRAS基因，其中7个患者存在KRAS基因激活突变。 其中还有5个患者有TP53基因突变，鉴于这个基因的无药可以用，暂时不管它。 患者整体的用药剂量如下（比批准的用药剂量要低），治疗耐受性良好，未出现严重不良事件： 帕博西尼每天一次，每次75毫克。用药三周后，停药一周。 曲美替尼每天1毫克。 图1 CDK和MEK两种基因靶向药物治疗多种实体瘤的疗效情况 如上图所示，通过将帕博西尼和曲美替尼联合使用，这9个晚期实体瘤患者有2个病灶显著缩小，达到了部分缓解。这两个达到部分缓解的胰腺癌患者的无进展生存期达到了9.2个月和17.5个月。另外3个患者达到了大于6个月的病情稳定。因此这一用药组合的让5个患者受益，疾病控制率达56%。 胰腺癌被称之为众癌之王，KRAS突变概率较高，无药可用。在这一研究里的6个胰腺癌患者，有33%达到了临床部分缓解。最为重要的是一个胰腺癌可以达到17.5个月的病情无进展，这简直是奇迹。 在这些患者中，有三个患者还使用了其他药物。一个胰腺癌患者使用贝伐单抗以及曲美替尼联合帕博西尼的治疗。另外两名BRAF基因V600E的患者另外接受了达拉非尼的治疗。一名胃肠道间质瘤使用达拉非尼联合曲美替尼治疗无效之后（获益6个月），再次加上帕博西尼后无进展生存期延长了一年。 图2 曲美替尼联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效惊人 上图是一个86岁的女性胰腺癌患者，她最初接受了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗，病情进展之后使用曲美替尼联合帕博西尼的治疗。 这个患者之所以这样用药是因为基因检测发现有KRAS基因Q61H突变、CDKN2A/B基因缺失突变。这种用药组合显示了疗效，肿瘤病灶缩小29%，维持临床缓解状态达到了9个月。 这个案例让我们也开始能接受或建议胰腺癌患者可以进行基因检测，来明确可能的突变是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向药物组合。 二、启示，靶向药物有效，但我们可以要求更多一点 这一个包含数量不多的临床研究真是让人振奋，尤其是这种用药组合竟然解决了胰腺癌。也回答了大家疑惑的问题，胰腺癌患者基因检测有什么意义？ 图3 晚期实体肿瘤CDK和MEK两条信号通路打击示意图 如上图所示，由于肿瘤信号通路的复杂和关联，针对一条通路的一个基因进行打击往往无益处。在这一研究里，同时具有CDK4/6和MEK信号通路改变的晚期肿瘤，有很大部分患者可以收益于曲美替尼联合帕博西尼的治疗。尽管这个研究样本数少，但结果是证实了的。尤其是对晚期基因突变散乱的胰腺癌患者。 其次我们知道靶向药物治疗期间，穿插化疗来延缓耐药的作用。如果使用帕博西尼联合曲美替尼治疗部分胰腺癌等有效果，在治疗期间穿插化疗，是否可以让患者获益更好，这个问题也值得思考。 当然如果有明确的结论，对广大患者来说会非常有帮助。   参考文献： Shumei Kato，et al.,Concomitant MEK and Cyclin Gene Alterations: Implications for Response to Targeted Therapeutics, Clin Cancer Res. 2021 Jan 20  

早期癌症患者非常关心的一个问题是：手术之后如何防止肿瘤复发转移？ 一般来说，对于具有高复发风险的患者，医生会在术后使用辅助治疗手段进行巩固，防止肿瘤卷土重来，包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。   针对不同的患者，医生会选择不同的辅助治疗手段。这几年，争议比较大的一个问题是：对于有敏感基因突变（EGFR、BRAF等）的患者，术后辅助治疗到底是用化疗还是靶向治疗？ 两个月前，我们发过一篇文章（详见：该不该“赶尽杀绝”: 肿瘤切除手术后, 要不要继续服用靶向药？）讨论了术后使用靶向药防止肿瘤复发的利弊，指出评价靶向药价值的金标准是：是否提高治愈率，是否切实降低复发转移率。 由于大多数靶向药巩固治疗，只是推迟了复发转移的发生（该复发转移的病人，最终还是复发转移了），并没有降低复发转移风险，最终并没有大幅延长患者生存期。因此，大多数时候，我们是反对盲目使用靶向药用于术后实巩固治疗的。   不过，话又说回来，医学在发展，每个月都有新进展，什么事都不能一概而论。近期，随着两项重磅临床数据的发布，大家发现：手术后使用靶向药巩固治疗，也不是一定不能提高治愈率。   下面，我们就具体说一下这两个临床数据。   BRAF+MEK双靶向巩固治疗：治愈率提高16%   最近，全球最顶尖医学杂志《新英格兰医学》公布了双靶向药（达拉非尼+曲美替尼）用于手术切除的BRAF突变的恶性黑色素瘤巩固治疗的5年随访数据： 相比于安慰剂对照组（5年无疾病进展生存率为36%），双靶向巩固治疗大幅度提高了治愈率，5年无疾病进展生存达到了52%——这是恶性黑色瘤领域，第一次见到如此大幅度的治愈率提升。 从全球25个国家169家医院招募的870名手术完整切除的III期恶性黑色素瘤患者，1:1分组，一组接受双靶向药巩固治疗，一组接受安慰剂对照，巩固治疗的时长是1年。 这次公布的是长达5年的随访数据，5年在肿瘤学界是一道坎。手术切除后的实体肿瘤病人，如果过了5年还没有复发转移，那么多数医生会认为这部分病人已经是临床治愈了。 那么，双靶向联合巩固治疗1年，是否能提高治愈率，以及到底能提高多大比例，一直是大家期待的答案——52% vs 36%，治愈率提高了16个百分点！ 而且从生存曲线上看，生存曲线在4-5年之后就是一条水平线了，的确是绝大绝大多数5年还不复发转移的患者，基本就是治愈的患者了。双靶向治疗，让III期的恶性黑色素的治愈率提升了16个百分点。这个成绩比肩甚至超过了PD-1抗体单药巩固治疗。 奥希替尼用于EGFR突变肺癌患者巩固治疗：复发风险降低80%   今年欧洲肿瘤学大会（ESMO）最重磅的研究，就是奥希替尼用于早中期（IB-III期）EGFR突变非小细胞肺癌手术后巩固治疗的3期临床试验结果——奥希替尼巩固治疗3年，肿瘤复发转移风险降低超过80%。这是有史以来，肺癌辅助治疗领域见过的最大幅度的胜利。 两条生存曲线从一开始就截然分开，而且一直都没有交叉（似乎大概率不会再交叉）。2年无疾病进展的比例从52%提高到了89%，提高了37个百分点，肿瘤复发转移的风险下降了80%。对照组中位无疾病复发转移的时间为27.5个月，而奥希替尼巩固治疗组目测已经远未达到。 这样一个结果，在大会宣布的同时，第一时间发表在了《新英格兰医学杂志》，代表了全球学术界对它的认可与欣赏。 此外，脑转移一直是EGFR突变非小细胞肺癌患者绕不过去的话题。 一代吉非替尼、厄洛替尼用作术后巩固治疗的3期临床试验，虽然无疾病进展生存时间延长了，但是并未切实地提高治愈率、并未切实地延长总生存期，很多人觉得一个很明显的理由是并未切实地降低脑转移的发生率。 然而，作为可以很好地透过血脑屏障、对脑转移有较高控制力的第3代靶向药，奥希替尼巩固治疗改写了历史。截止目前，安慰剂对照组已经有10%的患者出现了脑转移，而奥希替尼巩固治疗组只有1%的患者出现了脑转移，10%降低到1%，这又是一大历史性的突破。 关于奥希替尼巩固治疗，目前唯一的悬念就是长期随访（3-5年）后，两组的中位总生存时间能否大幅度延长。不过，基于目前如此亮眼的数据以及《新英格兰医学》杂志的加持，很有可能国外会在不久的将来，正式批准奥希替尼用于II-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌手术后的巩固治疗。让我们拭目以待吧！ 参考文献： [1]. Five-YearAnalysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma.NEngl J Med 2020; 383:1139-1148 [2]. Osimertinibin Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer.DOI:10.1056/NEJMoa2027071 […]

莎翁在他的文章中有这样一句话：期望常现，总在心灰意冷之时。   把它套用到肿瘤患者头上，真的是再恰当不过了。   罹患癌症固然不幸，但近几年来的肿瘤治疗手段不断革新，各类突破性的靶向药物，以及PD-1免疫治疗药物想必不需要我们再做赘述。   但是在治疗中，总有几位“不幸”的患者。他们正陷入“无药可用”的困境，他们有的是大癌种里的罕见突变，有的对标准治疗不敏感，有的出现了耐药，更有的连一个标准疗法都没有。   当所有可以使用的疗法都用尽了，还是控制不了肿瘤的进展，真的走到山穷水尽的路上了？   未必。   2020年8月8号，美国《临床肿瘤学杂志》JCO杂志发表了一篇BRAF V600E突变肿瘤患者的靶向药物临床试验结果，学术界取了个有趣的名字，叫做“篮子试验”。   所谓的“篮子试验”，指的是找到患者所有存在的突变，把针对这个突变的靶向药物用于患者身上，而不去考虑这个药物针对的癌种。 举个例子，肺癌患者中约1%-2%的患者存在BRAF突变，这通常更多出现在恶性黑色素瘤患者身上，现有的绝大部分靶向药物都是用于恶性黑色素瘤患者使用的。 而“篮子试验”，正是测试这些用于恶性黑色素瘤的药物，能否同样对肺癌患者也有效。 这个试验共纳入了35例患者，有效分析了29例患者的治疗数据，其中，76%的患者至少接受过2线治疗，涉及1~7种疗法，即多数患者在临床上曾接受过多线治疗，且面临没有进一步治疗方案的窘境，临床上能使用的疗法他们都用了个遍，这种后线治疗是极具挑战性的。 面对这样的穷途末路，这群患者跨越了无数险滩之后，终于在BRAF/MEK抑制剂组合疗法中，寻得一片广阔的新天地。 试验结果显示：疾病控制率（DCR）高达75.9%，有效率（ORR）达38%，中位（PFS）为11.4个月，6个月PFS率为68.4%，中位OS为28.6个月，截止2019年8月，仍有6名患者继续接受治疗。 这项研究结果既让我们看到了这些BRAF突变阳性患者，后线治疗的希望，也让我们惊喜地发现，面对极罕见癌种，BRAF/MEK抑制剂一样也有很好的治疗效果。 该实验纳入的35例患者，涵盖16种不同癌种，其中大多癌种极罕见（脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤），连标准疗法都没有。即便如此，研究者依然在29例都是BRAF V600E突变的患者的治疗中，取得了鼓舞人心结果。 这29例患者均接受了一样的BRAF／MEK抑制剂“双靶向药”治疗，并进行了疗效和安全性评估。研究者观察到有7种不同类型肿瘤均对该疗法有反应，其中罕见癌种多形性黄体星形细胞瘤（PXA）患者达到PR，持续7.2个月，以及脑组织细胞肉瘤患者达到PR，并有20.9个月的无进展时间。 研究结果显示： 非常值得注意的是，4名基线扫描窗之外，有反应的患者被评估为UE。这4名患者中，有1例肺腺癌患者的病灶最大减少总和为81％，1例上皮样胶质瘤患者的病灶减少了59％。 这一刻，被“死亡判决”的患者真的看到了“生”在招手。 除此之外，从几个主要癌种来看： ○ 5例肺腺癌患者中，1例乳头状变体患者PR，PFS达到32.5个月，超过两年半的无进展时间；1例被列入UE，其病灶总和减少了81％，PFS为12.7个月；3例SD，PFS分别为15.6个月、6.6个月和3.6个月。这样的成绩，对于BRAF突变的肺腺癌患者而言，无疑是非常令人振奋的。 ○ 5例低度浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中，4例PR，1例SD。其中3例PR患者PFS均超过一年以上（数据截止前，PFS已分别达到24.4个月，25.1个月和13.8个月）。而第4例患者也有10.7个月的无进展时间。尽管LGSOC在卵巢癌中的占比不高，但它具有更高的耐药率，BRAF/MEK抑制剂能获得如此有效的治疗是非常难得的。 ○ 4例胆管癌患者中，3例患者PR（PFS为12.8、9.1和29.4个月）。 不得不说，研究中的BRAF/MEK抑制剂，在这项难度极高的挑战中，收获了极其惊人的成果。 过去，针对癌症患者的治疗，大都是根据癌种，针对肿瘤本身的组织分型、分期来给出针对性治疗方案的。 但这次面对罕见癌种和多线治疗后进展患者的尝试，让我们看到“篮子试验”对肿瘤治疗的意义，也让我们看到了BRAF/MEK抑制剂组合治疗BRAF突变患者的广阔前景。 其实BRAF这个突变基因，人们很早就开始认识它，但之前的临床研究一直没有很好的突破。市场面上已有BRAF靶向药，但单药使用的治疗效果只是可圈可点。 拿肺癌来说，通常基因检测的位点是EGRF、ALK、ROS1等，因为这几个突变位点对应靶向药的治疗效果显著，而其他突变位点的检测价值，就显得非常有限了。 对于肺癌患者而言，BRAF突变就曾经是这样一个价值有限的少数“非主流”派。但随着BRAF靶向药达拉非尼（dabrafenib）和MEK靶向药曲美替尼（trametinib）组合的临床试验成功，这个双靶向药组合被FDA批准用于BRAF突变肺癌患者的治疗。 临床结果显示：双靶向药组合对BRAF V600E突变的晚期肺癌患者有高达79%的控制率，有4%的患者肿瘤几乎完全消失！患者的PFS和OS都显著延长。 如果说一个癌种里BRAF突变患者是少数，那么，在所有癌种里（包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤等等），BRAF突变患者就是一个不少数的群体。因此，这种新型的治疗癌症的“解题思路”是非常值得一试的。 科学家们也很快地利用了这种“异病同治”原理来开展研究。 2015年7月12日，美国推出了一项全国性的精准医学研究：国家癌症研究所-分子分析决定治疗选择（NCI-MATCH）计划。该研究结合中心基因组学检测，通过分析患者肿瘤中的基因突变，来指导难治性肿瘤患者接受不同分子靶向治疗。 本文的研究，正是NCI-MATCH计划中的一部分，最终这29例BRAF突变患者，非常幸运的从达拉替尼和曲美替尼的双靶向疗法中获益。 事实上，达拉替尼和曲美替尼这一双靶向组合，目前已经在BRAF突变常见的黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌中，得到疗效验证（目前，FDA批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E和BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌和BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌等适应症），这一组合被FDA授予了BRAF突变甲状腺癌孤儿药称号，这也是临床上第一个BRAF和MEK抑制剂组合。 如今，我们再次从其他BRAF突变癌种中看到了这一组合的疗效。对于BRAF/MEK抑制剂能否像NTRK基因融合一样，成为不限癌种的抗癌药，我们对此充满期待。 另外，BRAF/MEK抑制剂的相关研究，大多数是欧美人群的数据，亚洲人群的结果还需要更多的研究结果的实践循证。同时，使用BRAF突变靶向药无效的患者又该作何选择，科学家和临床工作者，还在不懈的努力中。 参考文献： […]

达拉非尼联合曲美替尼一线治疗疗效好

三个月内在中国获批的第二个适应症

临床治愈是PD-1的专利？双靶向联合也可以实现

适用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

根据CPM显示，7日CDE受理了达拉非尼和曲美替尼的上市申请

分享最新公布的一项II期国际临床实验结果

作者：Jaime Berg 翻译：牛油果   当一个人被医生宣判癌症时，内心一定是崩溃的。 62岁的Roger May，来自美国科罗拉多滑雪胜地Winter Park，从被确诊后就在一直在寻求怎样才能最好的活下来。“当我得知自己得癌后，遇到了一位我信任的化疗医生，我告诉她，为了活下去不管付出什么代价我都愿意。” 六年前，May被确诊了一种叫做基底细胞癌的罕见皮肤癌。当时他的肺部也发现了肿瘤，医生说他只剩下6个月的时间了。在之后的治疗中，肺部肿瘤似乎清理干净了，可是胰腺上又冒出了新的肿瘤。 May说：“这些一连串的消息对当时的我来说就像地震、海啸，就像巨浪一样把我打倒吞噬。”即使是这样，他还是努力振作起来以积极的心态来应对。 “化疗，放疗这些标准方法我都试过了，强度很大，副作用非常厉害，不过我还是会尽可能下床出去透透气，打个高尔夫什么的。”他说，“就是这些动力，让我活了下来，一步步前进而不是被击垮。” 这一切似乎进入了一个死循环。所幸的是，这时候May听说了一个免疫药物——帕博利珠單抗（pembrolizumab，Keytruda®）正在做临床试验，招募像他这样的患者，他决心去试一试。负责这个临床试验的Falchook医生说：“免疫治疗其实就是调动我们自身的免疫去和癌症斗争”。Falchook医生还说，免疫治疗相比其他抗癌治疗而言毒性较低，而且病人的生活品质会比较高，更像常人一样能做他们想做的事。 Falchook医生说，May在整个治疗过程中基本上没有什么副作用。而且他对未来充满希望，这也正是他能坚持活下来与癌战斗的源泉。 “这场浩劫对我来说意义重大，我现在觉得生命充满意义，不再浪费时间在没有意义的事上。”May说，”以前的我乐于活在当下，所以得到的东西从不持久。我觉得这段经历就像是上天送来的礼物一样，让我现在能细细体会生命的滋味。” May的故事太鼓舞人心了，我们特此找到了May的另一段专访，他在这里更详细地讲述了他的整个抗癌过程。 大家好，我叫Roger May，我目前在 Presbyterian st.Luke’s 医学中心的Sarah Cannon 研究院。 这件事大概要从六年前说起。我当时被确诊为基底细胞癌，当时癌细胞已经转移到腋下了，所以进行了手术切除。医生们对我进行了第一次扫描，发现我已经肺部转移了。我当时非常震惊，之前觉得我就是人到中年有点小毛病，没想到出了那么严重的问题。 确诊两周内我开始了化疗。最初的方案是卡铂-紫杉醇，清除了我肺部大部分的肿瘤。但是一年之后耐药了，于是换了化疗药，开始使用健择注射液（吉西他滨）。另一个换药的原因是肿瘤已经侵袭到我的胰腺了。我当时想的是，不是吧，这可不妙。我感觉到事情变得更严重，我离死亡更近了一步。我第一次确诊时医生说还有六个月，所以当肿瘤转移到胰腺时我想的是我已经做得很好了，但是我不要这样的结局。 随后的一年吉西他滨让所有的肿瘤都停止生长了，这很好，但是我肺还有胰腺上都还有肿瘤。我当然是希望肿瘤能全部消失啦。还有因为化疗的副作用我的头发都掉光了，这也就是为什么我这五年来再也没有剪过头发。 那之后我再一次耐药，所以我们又开始了新的阶段。这次我开始用了一个当时刚研发出来用于治疗基底细胞癌的靶向药，叫做Vismodegib。很幸运我皮肤癌全都消退了，这得归功于它的疗效。不过胰腺上的肿瘤没有变小，这让我很不安。Vismodegib对胰腺上的癌细胞有效的可能性只有区区4%-6%。所以我想试试别的办法。 这时候有人跟我推荐了Sarah Cannon研究院，所以我就来了这里。Dr.Falchook为我推荐了帕博利珠单抗和曲美替尼联用的临床试验。 两个月之后我们发现了情况得到了显著的改善，四个月肿瘤开始消退。六个月之后我基本上完全缓解了：胰腺上的肿瘤完全消失了，肺部也只剩下几个疤。现在又过去了一年，也就是说我已经完全缓解一年了。我现在感觉挺不错的，对未来充满希望，现在很期待明天跟我父亲一起去滑雪。 （这段是向医护人员致谢，不做翻译。） 我在Sarah Cannon的第一次扫描结果改变了我的人生，我当时完全懵了，压根没预想到肿瘤已经转移到肺。那之后就是艰苦卓绝的战争，很庆幸最后我到达了顶峰并痊愈了。 我的治疗之路是漫长的，曾经的穷途末路事实上成了我接下来生命的初篇。我现在的成功是很多痛苦和艰难换来的，我不希望你们任何人去经历我所经历的。 我之所以在这里跟你们说这些，是想告诉你们抗癌也是可以很有尊严的，不要让治疗拖垮了你们最好的生命。治疗曾经把我的精神拖到谷底。有几晚我真的觉得我活不到第二天了。但我撑下来了，我下了床，去滑雪，打高尔夫，即使我的体力只够滑一轮或者打半场球。但那也很不错，我至少在恢复中。我现在觉得我成功的秘诀是保持积极的心态，坚持适量运动，相信主治医师和治疗方案。就像我之前说的，明天我会跟我父亲去滑雪。他已经89岁了，他让我觉得也许我可以再滑30年呢。 参考资料： [1]https://www.9news.com/article/news/outreach/buddy-check-9/given-6-months-to-live-man-turns-to-clinical-trial-and-is-now-cancer-free/73-550459324 [2] https://www.youtube.com/watch?v=8VWXRfHI6yI

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，组成黄金搭档，已经斩获了不少成绩。截至目前，该组合方案，已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗，同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周，该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可，被授予优先评审资格，用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说，双靶向药不仅可以用于晚期病人，还可以用于手术后的病人，用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予，是基于一个著名的三期临床试验数据，该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验，一共入组了870名BRAF突变（主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变，其他“乱七八糟”的突变不算，这一点非常非常重要：不是所有的基因突变都和癌症相关，不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药，同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远，甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异）的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者，1:1分组，438人接受双靶向药治疗，432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面，都是均衡的，没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变；92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月，而在联合治疗组远未达到，相比于安慰剂组，联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率，安慰剂组是77%，而双药联合组是86%；3年的无疾病复发生存率，安慰剂组是39%，而双药联合组是58%。双药联合治疗方案，将20%的原本要在3年内复发转移的患者，转变成了3年内不复发转移；而且这种降低，主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发，而双药联合组只有12%。 上述优势，在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中，均可以看到。因此，双药联合方案在预防复发转移中的作用，可以说是普适的。目前，唯一的悬念，就是到底双药联合提前到手术后来用，而不是等复发转移变成晚期癌症再用，到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看，趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防，可以一定程度提高总生存期，但是这种提高尚未达到预设的统计学差异，还需要进一步随访。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539

名称：Tafinlar=dabrafenib=达拉非尼 厂商：葛兰素史克（GSK） 机理：BRAF V600E突变 BRAF是人类最重要的原癌基因之一，BRAF绝大部分发生V600E突变，从而导致了下游MEK-ERK信号通路的持续激活。V600E发生突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。达拉非尼能够选择性地抑制BRAF V600E激酶，进而阻断了肿瘤细胞的下游通路。 用法：口服，150mg，2次/天 适应症： 1.不可切除或已经转移的BRAF V600E基因突变型黑色素瘤（不适用于BRAF野生型黑色素瘤）。 2.与曲美替尼联用适用于有BRAF V600E或V600K突变的，不可切除的或转移性黑色素瘤患者的治疗。 临床：BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者接受达拉菲尼治疗，客观有效率 (ORR)33%，中位无进展生存期(PFS) 5.5月。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

名称：Mekinist=trametinib=曲美替尼 厂商：葛兰素史克（GSK） 机理：MEK1/2抑制剂 曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。 在肺癌中，KRAS突变的患者对TKI药物疗效较差，但针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手，MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。 适应症：KRAS突变的非小细胞肺癌 临床：曲美替尼与多西他赛联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者，客观有效率 (ORR)28%; 曲美替尼单药治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者， 客观有效率 (ORR)12%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

  科学地评价一个抗癌药是否牛逼，主要是三个指标。   1：有效率 一个抗癌药，自然是有效率越高越好。 可以说，针对特定分子靶点设计的靶向药，尤其是酪氨酸激酶抑制剂，是有史以来有效率最高的一类抗癌药。比如，靶向EGFR突变的第三代抑制剂，AZD9291治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，有效率突破80%，控制率接近100%；堪称逆天的成绩。 在靶向药出现之前，各种化疗药排列组合，一般有效率也只能勉强达到30%-40%。能有某个化疗药物的组合，有效率能突破50%，就已经谢天谢地了。   2：副作用 是药三分毒，某种抗癌药非常有效，但是副作用极大，也是不行的。癌细胞没有杀死，病人先挂了，得不偿失。 目前看来，绝大多数靶向药和免疫治疗药物的副作用，相对更小。比如，在一项对比O药和多西他赛治疗晚期肺癌的临床试验中，O药发生3-4级副作用的概率大约是10%，而化疗药多西他赛发生3-4级副作用的概率大约是50%，相差5倍。   3：持久性 有效率很高，但是几个月就耐药，几个月就失效。这样的药物，也难言成功。 比如，小细胞肺癌，对化疗非常敏感，有效率直逼70%以上。但是，晚期小细胞肺癌依然生存期极短，因为癌细胞几个月后就会再度卷土重来，而且越来越猛烈。 当前水平的化疗和绝大多数的靶向药，都难以持久。靶向药中有一个奇葩，就是格列卫——绝大多数对格列卫有效的CML患者疗效可以一直维持，甚至超过五年、十年（一线接受格列卫治疗的CML患者，10年生存率都达到了80%）。 对于绝大多数实体瘤而言，目前唯一的希望是免疫治疗。PD-1抗体可以让10%-15%的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌和晚期肾癌患者，疗效一直维持，超过5年、甚至10年。   持久性这个指标的讨论度一直很高，是不是真的只有免疫治疗才有机会让晚期癌症患者实现长期生存、临床治愈？ 近期，JCO杂志发布一项双靶向联合使用治疗晚期恶性黑色素瘤的5年随访结果，给我们带来了另外的希望。 这是一项入组了162名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤的随机对照试验，分成3组： D组：仅接受达拉菲尼150mg 每天2次； D+T 150/1组：接受达拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次； D+T 150/2组：接受达拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次； D组如果耐药后，允许交叉到D+T组，随访5年。 这项研究的有效率和副作用的数据，基本和先前报道过的没啥差别。关键的关键，是这次更新的数据，有两条曲线特别牛逼： 接受双靶向药治疗的病人，在4年和5年的时候，均有9%（D+T150/1组）或13%（D+T150/2组）的病友无疾病复发、进展。曲线表现为一条拖尾的长长的水平线（图中已经红线标出）。 总生存曲线也是类似，4年和5年的时候，均有33%的病人还活着——言外之意，有一小部分病友疗效保持了4年的，后续就不再掉队了，到第五年的时候，全员到齐。 达拉菲尼+曲美替尼治疗，让10%左右的病人，疗效保持了5年一直没有复发和进展，让生存曲线出现了长长的平台期，这是非常令人振奋的消息。 ‍如果继续随访下去，到10年的时候，依然有10%左右的病友“与癌共舞”，那基本可以宣布该方案让这一小部分幸运儿实现了“临床治愈”。   参考文献： [1]Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. […]

  日前，NCCN公布了最新版的肺癌治疗指南，其中诸多重大改变。 比如，首次指出：局部晚期不可切除的三期非小细胞肺癌，根治性放化疗后，建议接受PD-L1抗体巩固治疗1年。 ‍ 比如，首次提出‍：对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，AZD9291可以作为首选治疗之一。 比如，首次提出：AZD9291耐药以后到底应该怎么办，治疗策略如何（见下图，详情咚咚肿瘤科后续会写详文讲解）。 比如，首次提‍出：不管是肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、神经内分泌癌，只要是非小细胞肺癌，都推荐检测BRAF突变；如果有敏感突变，推荐首选治疗是——达拉非尼+曲美替尼。 达拉非尼是一个新一代的BRAF抑制剂，而曲美替尼是一个MEK抑制剂。 MEK信号通路是BRAF信号通路的下游通路之一，说白了MEK是BRAF一个非常能干的手下，当然它们干的是坏事——推动爱细胞生长和繁殖。因此，这个双靶向药组合，就是同时把作恶的魁首和他最重要的心腹，一锅端！ 截止目前，达拉非尼+曲美替尼，已‍经被批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤，这一次又被批准用于肺癌。此外，有小规模数据提示对BRAF突变的胆管癌、肠癌、子宫内膜癌、颅咽管癌等肿瘤有效。 用于肺癌，核心的数据，来自一项二期临床试验。36名携带BRAF基因V600E点突变的晚期非小细胞肺癌，未接受过其他药物治疗。试验方案为：接受达拉非尼150mg（每天2次）+曲美替尼2mg（每天一次）治疗。 结果显示：有效率64%，其中6%患者的完全缓解，而疾病控制率为100%——接受药物治疗后，没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大（幅度不超过5%），其他所有病人肿瘤都有缩小，64%的患者缩小幅度超过30%。 客观有效的人群，疗效平均维持的时间是15.2个月；全部人群，中位无疾病进展生存时间为14.6个月，中位总生存时间为24.6个月。 药物的副作用，总体可控。最常见的不良反应：转氨酶升高、高血压、恶心呕吐、发热、性功能减退。 参考文献： [1]Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF^V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316 [2]Combined dabrafenib and trametinib treatment in a case of chemotherapy-refractory extrahepatic BRAF V600E mutant cholangiocarcinoma: dramatic clinical and […]