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筛选早期NSCLC新辅助免疫治疗获益人群,这两个生物标志物行不行?

|2022年03月02日| 浏览:1272

早期NSCLC新辅助免疫治疗应用困境

免疫检查点抑制剂(ICIs),包括PD-1/PD-L1抑制剂,CTLA-4抑制剂等,已极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗策略。

尽管在当前的临床指南中,ICIs尚未被批准用于新辅助治疗,但大量的临床试验表明,早期可切除NSCLC新辅助免疫治疗后主要病理缓解率(MPR)较高,且毒副作用可控。

然而,并非所有患者都能从新辅助免疫治疗中获益,无效的新辅助治疗可能导致延迟手术,且增加不必要的免疫相关不良事件(irAEs)的风险。

因此,找到可靠的指标筛选新辅助免疫治疗的获益人群相当重要。

到目前为止,尚没有可靠的预测可切除NSCLC新辅助免疫治疗病理反应的标志物以帮助筛选可能获益的患者。

PD-L1、TMB能否预测

新辅助免疫治疗疗效?

我们用研究数据说话

目前肺癌NCCN、CSCO指南均推荐IHC检测PD-L1表达水平作为晚期NSCLC患者一线免疫治疗选择的重要因素。

然而,在早期可切除肺癌新辅助免疫治疗研究中,PD-L1表达与病理反应(MPR、pCR)的相关性仍存在争议:

  • Checkmate159研究显示PD-L1阳性与PD-L1阴性患者均对新辅助纳武利尤单抗治疗有反应;
  • 而NEOSTAR试验表明PD-L1表达的中位值对比非MPR患者,在MPR患者中明显更高(80%vs.1%,p=0.02)

肿瘤突变负荷(TMB)指特定基因组区域内每兆碱基对体细胞非同义突变的个数,其与肿瘤新生抗原产生相关,目前已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。但同样,已发表的部分临床研究针对TMB疗效预测价值结果不一致。

此外,与晚期NSCLC相比,早期可切除肿瘤中PD-L1表达和TMB相对较低,ICI治疗周期较晚期少,这些差别可能影响PD-L1表达和TMB在早期可切除肺癌新辅助治疗的预测价值。

2020年底,广州医科大学附属第一医院(国家呼吸医学中心)何建行教授牵头的首个肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识中,由于缺少充分证据,共识二提出“新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物”,关于标志物的价值,仍是悬而未决的问题。

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在过去两年中,肺癌新辅助免疫治疗的临床试验及标志物分析结果陆续公布,针对上述问题,何建行教授团队对已发表的文献及会议摘要进行及时的汇总分析。2022年1月,该团队在线发表了题为“PD-L1 expression and Tumor mutation burden as Pathological response biomarkers of Neoadjuvant immunotherapy for Early-stage Non-small cell lung cancer:A systematic review and meta-analysis”的分析研究。广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授为通讯作者,在读研究生邓宏生为第一作者,成果发表于肿瘤学期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》(IF:6.312)

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该研究最终纳入了10项研究共461名NSCLC患者。与PD-L1表达<1%相比,PD-L1表达≥1%与MPR(OR=2.62,95%CI 1.51~4.56;P=0.0006)和pCR(OR=2.94,95%CI 1.69~5.09;P=<0.0001)呈正相关。与PD-L1 expression50%相比,PD-L1表达≥50%与MPR(OR=3.57,95%CI 1.75~7.29)和pCR(OR=3.73,95%CI 2.04~6.83)呈正相关。

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以MPR为研究结局,高TMB相较低TMB,其OR为3.40(95%CI 1.33~8.70;P=0.0109),且研究间异质性较低(I2=18%,P=0.30);以pCR为研究结局,高TMB的OR为1.98(95%CI 1.08~3.63;P=0.0265),研究间异质性同样较低(I2=0%,P=0.41)

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在亚组分析中,该研究发现,无论不同免疫检查点类型(PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂),ICIs种类(纳武利尤单抗,阿替利珠单抗,或度伐利尤单抗),新辅助方案(单药,联合CTLA-4抑制剂,或联合化疗),IHC抗体类型,PD-L1表达cutoff值,还是不同肿瘤分期下,高PD-L1表达总是与更高的MPR,pCR率相关。

而针对TMB,不同新辅助方案、TMB检测方法(NGS、WES)下,高TMB也总是与高MPR、pCR率相关。值得一提的是,在晚期肺癌使用免疫联合化疗方案,TMB及PD-L1表达均显示不能预测疗效,而在该项针对早期的新辅助治疗研究中,TMB及PD-L1表达均可预测免疫联合化疗的疗效。

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这项荟萃分析表明,对于可切除NSCLC,治疗前PD-L1高表达/高TMB与新辅助免疫治疗后更好的病理反应相关。而无论单药免疫、双药免疫、免疫联合化疗,PD-L1高表达/高TMB都可预测更好的MPR/pCR率。该研究为临床应用PD-L1表达与TMB作为新辅助免疫治疗生物标志物提供进一步理论依据。

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